COVID-19

      Autor: Brenda L. Tesini, MD
      Urednici sekcije: prof. dr. sc. Adriana Vince, dr. med. i Branimir Gjurašin, dr. med.
      Prijevod: Nikola Šoštar, dr. med.

      COVID-19 je akutna, ponekad teška respiratorna bolest uzrokovana novootkrivnim koronavirusom SARS-CoV-2. Prevencija je cijepljenje, mjere opreza za sprječavanje infekcije (npr. maske za lice, pranje ruku, socijalno distanciranje, izolacija zaraženih osoba). Dijagnoza se postavlja antigenskim ili PCR (lančana reakcija polimerazom) testiranjem sekreta gornjih ili donjih dišnih puteva. Liječi se suportivnim mjerama, antivirusnim lijekovima, monoklonskim antitijelima ili kortikosteroidima.

      SARS-CoV-2

      COVID-19 je prvi put prijavljen krajem 2019. u Wuhanu u Kini odakle se proširio diljem svijeta. Uzrokuje ga SARS-CoV-2, koronavirus otkriven 2019. Infekcija SARS-CoV-2 uzrokuje različiti spektar težine bolesti, od asimptomatske do akutnog respiratornog zatajenja i smrti. Čimbenici rizika za tešku bolest uključuju stariju životnu dob, imunokompromitiranost, komorbiditete (npr. šećernu bolest, kroničnu bubrežnu bolest) i trudnoću. Cjepiva su se pokazala donekle učinkovitima u sprječavanju prijenosa zaraze i vrlo učinkovitima u sprječavanju teških oblika bolesti i smrti.

      Za aktualne informacije o broju oboljelih i umrlih potražite na Centers for Disease Control and Prevention (CDC): COVID Data Tracker i WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard.

      Prijenos

      Prijenos COVID-19 infekcije

      SARS-CoV-2 se prenosi bliskim kontaktom između osoba, najčešće kapljičnim putem koje nastanu kada zaražena osoba kašlje, kiše, pjeva, vježba ili priča. Širenje se događa putem velikih respiratornih kapljica koje mogu putovati kratke udaljenosti i završiti izravno na površinama sluznice ili se putem malih respiratornih aerosola mogu zadržati u zraku nekoliko sati i prijeći veće udaljenosti (>1.6 metar) prije nego što se udahnu. Do širenja virusa može doći i kontaktom s kontaminiranim površinama (fomitima) iz dišnih sekreta, ako osoba dotakne kontaminiranu površinu, a zatim dodirne sluznicu na licu (oči, nos, usta).

      Virus SARS-CoV-2 se lako širi među ljudima. Rizik prijenosa izravno je povezan s količinom virusa kojoj je osoba izložena. Općenito, što je bliža i duža interakcija sa zaraženom osobom, to je veći rizik od širenja virusa. I asimptomatski i simptomatski bolesnici mogu prenijeti virus, što otežava kontrolu širenja. Simptomatska osoba najzaraznija je nekoliko dana prije i nakon pojave simptoma, a u to je vrijeme količina virusa u respiratornim sekretima najveća.

      Čimbenici kao što su udaljenost od zaražene osobe, broj zaraženih ljudi u prostoriji, trajanje vremena provedenog sa zaraženim osobama, veličina zračnog prostora, aktivnosit koja stvara aerosol (npr. pjevanje, vikanje ili vježbanje), ventilacija na mjestu, te smjer i brzina protoka zraka mogu pridonijeti riziku širenja zaraze.

      Genetske varijante virusa SARS-CoV-2 pojavljuju se kako virus evoluira. Varijante s potencijalom povećane prenosivosti, težeg oblika bolesti ili smanjenog odgovora na dostupne lijekove i/ili cjepiva vode se kao varijante koje izazivaju zabrinutost te se označuju oznakom grčkog alfabeta koju je odredila SZO ili njihovim brojem Pango loze. Genetska mutacija koja daje prednost sposobnosti virusa, ponajprije povećanu prenosivost, može brzo zamijeniti prethodno cirkulirajuće varijante virusa. Progresija dominantnih varijanti u SAD-u i velikom dijelu svijeta uključuje Alpha, Beta, Delta i Omicron varijante. Varijanta Omicron prevladava diljem svijeta od ožujka 2022., s novijim i prenosivijim podvarijantama Omicron (npr. BA.4 i BA.5) koje su zamijenile izvorni Omicron (B.1.1.529). Vidi također CDC: COVID Data Tracker.

      Situacije s visokim rizikom prijenosa uključuju skupne stambene objekte (npr. ustanove za njegu starijih osoba ili druge ustanove za dugotrajnu njegu, škole, zatvori, brodovi) kao i prenapučena, slabo prozračena okruženja, poput zatvorenih vjerskih obreda, teretana, barova, noćnih klubova, zatvorenih restorana i objekata za pakiranje mesa. Takve situacije imaju veliku gustoću naseljenosti u kojoj je održavanje udaljenosti i mjera opreza pri ventilaciji otežano. Štićenici ustanova za skrb o starijim osobama također su pod visokim rizikom od teških bolesti zbog visoke životne dobi i podležećih medicinskih poremećaja. Veliki događaji u zatvorenom prostoru ili privatna okupljanja kao što su sastanci ili vjenčanja također su povezani s visokim stopama prijenosa. Ovi takozvani događaji ili situacije ubrzanog širenja vjerojatno su posljedica kombinacije bioloških, okolišnih i bihevioralnih čimbenika.

      Društvene determinante zdravlja (uvjeti u mjestima gdje su ljudi rođeni, žive, uče, rade i igraju se) utječu na širok raspon zdravstvenih rizika i ishoda, kao što su izloženost infekciji SARS-CoV-2, teškoj COVID-19 infekciji i smrt, kao i dostupnost testiranju, cijepljenju i liječenju (vidi CDC: Risk for COVID-19 Infection, Hospitalization, and Death By Race/Ethnicity). U SAD-u, vezano uz COVID-19 slučajeve, stope hospitalizacija i smrtnosti veće su u nekim rasnim i etničkim manjinskim skupinama, uključujući ljude koji su pripadnici crne rase, hispanci ili latinoamerikanci, američki Indijanci ili starosjedioci Aljaske.

      Primjenjuju se mjere karantene i izolacije u pokušaju da se ograniči lokalno, regionalno i globalno širenje ove epidemije. (Vidi također CDC: Quarantine and Isolation.)

      Simptomi i znakovi

      Simptomi i znakovi COVID-19

      Težina i raspon simptoma varira kod osoba s COVID-19. Neki imaju malo ili nemaju uopće simptome, a neki se teško razbole i umru. Simptomi mogu uključivati

      • Povišena tjelesna temperatura

      • Kašalj

      • Grlobolja

      • Začepljenost ili curenje nosa

      • Kratkoća daha ili otežano disanje

      • Zimice ili tresavice uz zimice

      • Novonastali gubitak mirisa ili okusa

      • Slabost

      • Bol u mišićima

      • Glavobolja

      • Mučnina ili povraćanje

      • Proljev

      Razdoblje inkubacije (tj. vrijeme od izlaganja do pojave simptoma) kreće se od 2 do 14 dana, s medijanom koji se procjenjuje na 2 do 4 dana za Omicron varijantu (1). Mnogi zaraženi bolesnici nemaju simptome ili imaju blagu bolest; vjerojatnost za to varira ovisno o varijanti SARS-CoV-2 i riziku osobe za teške oblike bolesti, uključujući status imunizacije protiv COVID-a.

      Tešku bolest karakteriziraju dispneja, hipoksija te opsežna zahvaćenost pluća na snimanju. Može napredovati do zatajenja disanja potrebe za mehaničkom ventilacijom, šoka, višestrukog zatajenja organa i smrti.

      Čimbenici rizika za teški oblik bolesti

      Rizik od teškog oblika bolesti i smrtnog ishoda se kod COVID-19 infekcije povećava kod osoba starijih od 65 godina, kod osoba koje puše ili su prethodno pušile te kod osoba s drugim ozbiljnim medicinskim poremećajima, kao što su

      • karcinom

      • Kronične srčane, plućne, bubrežne ili jetrene bolesti

      • Dijabetes

      • Moždani hdar i cerebrovaskularne bolesti

      • Imunokompromitirajuća stanja

      • HIV infekcija

      • Tuberkuloza

      • Anemija srpastih stanica

      • talasemija

      • Demencija

      • Pretilost

      • Trudnoća (do 42 dana nakon trudnoće)

      • Pojedine vrste invalidnosti

      • poremećaji zlouporabe droga

      • Fizička neaktivnost

      • pojedini poremećaji mentalnog zdravlja poput depresije i anksioznosti

      (Also see CDC: COVID-19 Information for Specific Groups of People.)

      Cijepljenje značajno smanjuje rizik od teških oblika bolesti za sve dobne skupine—niže stope procijepljenosti u mlađim dobnim skupinama promijenile su dobnu demografiju hospitaliziranih pacijenata (vidi CDC: COVID Data Tracker).

      Komplikacije

      Uz respiratornu bolest koja može napredovati do sindroma akutnog respiratornog distresa (ARDS) i smrti, druge ozbiljne komplikacije uključuju slijedeće:

      Postinfektivni upalni sindrom nazvan multisistemski upalni sindrom u djece (MIS-C) uočen je kao rijetka komplikacija infekcije SARS-CoV-2. Ima značajke slične Kawasakijevoj bolesti ili sindromu toksičnog šoka. Djeca s MIS-C najčešće imaju vrućicu, tahikardiju, znakove sustavne upale i multisistemsku zahvaćenost (npr. kardiovaskularni, gastrointestinalni, bubrežni) 2 do 6 mjeseci nakon općenito blage ili čak asimptomatske infekcije SARS-CoV-2. Slučajeve koji ispunjavaju sljedeće kriterije treba prijaviti lokalnim, državnim ili teritorijalnim zdravstvenim službama kao sumnju na MIS-C: osobe < 21 godine s vrućicom > 24 sata, laboratorijski dokazima upale, znakovima ozbiljne zahvaćenosti više sustava (≥ 2 organa) koji zahtijevaju hospitalizacija te laboratorijska ili epidemiološka povezanost s nedavnom infekcijom SARS-CoV-2 (2). Čini se da cijepljenje ima visoku zaštitu od razvoja MIS-C (2). Također su prijavljeni slični multisistemski upalni sindromi u mladih i sredovječnih odraslih osoba (MIS-A) (3).

      trajanje simptoma

      U većine bolesnika ozdravljenje nastupa kroz tjedan dana. Međutim, kod nekih bolesnika bolest započne blažim simptomima, ali se klinički pogoršaju nakon tjedan dana te bolest progredira u teški oblik bolesti, uključujući ARDS. Čini se da je produljena bolest češća kod bolesnika s teškim oblikom bolesti, ali čak i bolesnici s blagom kliničkom slikom mogu imati perzistirajuće simptome, uključujući dispneju, kašalj i malaksalost koji traju tjednima ili čak mjesecima. Virusni PCR testovi kod bolesnika mogu ostati pozitivni i do 3 mjeseca bez obzira na simptome. Međutim, čak ni bolesnici s dugotrajnim simptomima se ne smatraju zaraznima, budući da se virus rijetko može kultivirati iz gornjih dišnih puteva bolesnika nakon 10 dana bolesti.

      COVID-19 također može biti povezan s dugotrajnim posljedicama nakon akutne bolesti (4), te simptomi mogu trajati mjesecima. Navedeno se naziva mnogim imenima, uključujući ''long'' COVID, dugotrajni COVID i postakutni COVID-19 sindrom ili stanje, te zahvaća 25-50% svih bolesnika prema nekim istraživanjima u SAD-u. Umor, slabost, bolovi, mijalgije, dispneja i kognitivna disfunkcija su često prijavljeni. Čimbenici rizika za dugotrajne posljedice mogu uključivati težu prezentaciju bolesti, stariju dob, ženski spol i već postojeću bolest pluća. Nedavno je osnovana međunarodna definicija slučaja kako bi pomogla u dijagnozi i daljnjem istraživanju ovog stanja (5).

      Reference o simptomima i znakovima

      • 1. Jansen L, Tegomoh B, Lange K, et al: Investigation of a SARS-CoV-2 B.1.1.529 (Omicron) variant cluster - Nebraska, November-December 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 70(5152):1782-2784, 2021. doi: 10.15585/mmwr.mm705152e3

      • 2. Miller AD, Yousaf AR, Bornstein E, et al: Multisystem inflammatory syndrome in children (MIS-C) during SARS-CoV-2 Delta and Omicron variant circulation - United States, July 2021-January 2022. Clin Infect Dis Jun 10;ciac471, 2022. doi: 10.1093/cid/ciac471

      • 3. Morris SB, Schwartz NG, Patel P, et al: Case series of multisystem inflammatory syndrome in adults associated with SARS-CoV-2 infection — United Kingdom and United States, March–August 2020. MMWR 69:1450–1456, 2020. doi: 10.15585/mmwr.mm6940e1

      • 4. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, et al: Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med 27(4):601-615, 2021. doi: 10.1038/s41591-021-01283-z. Epub 2021 Mar 22. PMID: 33753937.

      • 5. Soriano JB, Murthy S, Marshall JC, et al: A clinical case definition of post-COVID-19 condition by a Delphi consensus. Lancet Infect Dis 22(4):e102-e107, 2022. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00703-9. Epub 2021 Dec 21. PMID: 34951953; PMCID: PMC8691845.

      Dijagnoza

      Dijagnoza COVID-19

      • Lančana reakcija reverzne transkriptaze-polimeraze u stvarnom vremenu (RT-PCR) ili drugi test umnožavanja nukleinske kiseline (NAAT) iz sekreta gornjeg i donjeg respiratornog sustava.

      • Antigensko testiranje sekreta gornjih dišnih puteva.

      Navedene osobe bi se trebale testirati na COVID-19:

      • Osobe sa znakovima ili simptomima COVID-19 bolesti — preporuča se izolacija do dobivanja negativnih rezultata testa.

      • Osobe koje su bile u bliskom kontaktu s osobom zaraženom COVID-19, ali nemaju simptome - testira se najmanje 5 dana nakon posljednjeg kontakta; preporuča se nošenje maske do dobivanja negativnih rezultata testa.

      • Osobe koje su zamoljene za testiranje zbog škole, radnog mjesta, zdravstvene ustanove, državnih zahtjeva ili drugih potreba kao što su događaji u zatvorenom prostoru.

      Osobe koje su sudjelovale u aktivnostima koje ih izlažu većem riziku od zaraze COVID-19, kao što je prisustvovanje velikim društvenim okupljanjima ili boravak na skupovima u zatvorenim prostorima bez pravilnog i dosljednog nošenja maski, također bi se trebale testirati.

      Dijagnostičko testiranje na COVID-19 dostupno je putem laboratorija i javnih mjesta za testiranje, a može se obaviti i kod kuće. Postoje dvije glavne vrste dijagnostičkih testova za COVID-19: lančana reakcija reverzne transkriptaze-polimeraze u stvarnom vremenu (RT-PCR) (ili drugi test umnožavanja nukleinske kiseline [NAAT]) i antigensko testiranje. Na izbor dijagnostičkog testa i njegovo tumačenje trebala bi utjecati vjerojatnost da osoba ima COVID-19 na temelju prevalencije SARS-CoV-2 u populaciji i prisutnosti simptoma, znakova ili bliskog kontakta s COVID-19 oboljelom osobom.

      RT-PCR ima najveću analitičku osjetljivost i specifičnost te je zlatni standard dijagnostičkog testa za COVID-19. Druge NAAT platforme općenito su malo manje osjetljive od RT-PCR s jednakom specifičnošću (vidi CDC: Nucleic Acid Amplification Tests). Međutim, pozitivni virusni PCR testovi ne ukazuju uvijek na aktivnu infekciju. Oni mogu detektirati nežive fragmente virusne nukleinske kiseline i mogu ostati pozitivni i do 3 mjeseca nakon postavljene dijagnoze bez obzira na simptome.

      Antigensko testiranje u zdravstvenoj ustanovi i kod kuće može dati brze rezultate (vidi CDC: Guidance for Antigen Testing for SARS-CoV-2 for Healthcare Providers Testing Individuals in the Community). Ovo može biti važna mjera za prepoznavanje asimptomatskih slučajeva i prekid prijenosa SARS-CoV-2. Testovi za brzo antigensko testiranje u zdravstvenoj ustanovi ili kod kuće manje su osjetljiviji od NAAT-a, osobito na početku infekcije kada virusno opterećenje može biti niže. Osjetljivost ovih testova u usporedbi s PCR testovima ovisi o proizvođaču i vremenskom tijeku infekcije, s prijavljenim rasponom od 40 do 90% (1-4). Stoga će možda biti potrebno potvrditi rezultate nekih antigenskih testova (npr. negativan test kod osobe sa simptomima) s RT-PCR ili drugim NAAT-om. Mnogi setovi antigenskih testova također preporučuju serijsko ponavljanje testa tijekom nekoliko dana kako bi se povećala vjerojatnost otkrivanja infekcije. Neki testovi možda neće otkriti varijantu Omicron ili druge novootkrivene varijante (vidi FDA: SARS-CoV-2 Viral Mutations: Impact on COVID-19 Tests). Manje je vjerojatno da će antigenski testovi ostati pozitivni nakon povlačenja simptoma infekcije budući da otkrivaju samo prisutne veće količine virusa. Međutim, drugi čimbenici osim količine virusa mogu utjecati na zaraznost; stoga rezultati antigenskog testa ne moraju nužno korelirati sa zaraznošću.

      Prihvatljivi uzorci za dijagnostičko testiranje na COVID-19 uključuju nazofarinks, orofarinks, srednji nosni hodnik, prednji dio nosa i slinu. Pogledajte upute za prikupljanje uzoraka od laboratorija koji obrađuje uzorke ili upute na pakiranju testa budući da ne mogu svi laboratoriji biti u mogućnosti testirati sve vrste uzoraka. Uzorke može prikupiti zdravstveni djelatnik ili se mogu samostalno uzeti, s iznimkom nazofaringealnih uzoraka koje bi trebao prikupljati samo odgovarajuće educirani i ovlašteni zdravstveni djelatnik.

      Za nazofaringealne i orofaringealne uzorke koristite samo briseve od sintetičkih vlakana s plastičnim ili žičanim držačima. Nemojte koristiti štapiće s kalcijevim alginatom ili briseve s drvenim drškama jer mogu sadržavati tvari koje inaktiviraju neke viruse i inhibiraju PCR testiranje. Briseve treba smjesta staviti u sterilnu transportnu epruvetu koja sadrži 2 do 3 mL virusnog transportnog medija, Amies transportnog medija ili sterilne fiziološke otopine, osim ako se ne koristi test namijenjen izravnoj analizi uzorka, kao što je test na mjestu liječenja. Održavajte odgovarajuću kontrolu i prevenciju infekcije prilikom prikupljanja uzoraka.

      Zbog biološke sigurnosti, lokalne ustanove i laboratoriji ne bi trebali pokušavati izolirati virus u kulturi stanica.

      Pozitivni rezultati testa učinjeni u laboratoriju ili zdravstvenoj ustanovi prijavljuju se lokalnim i državnim zdravstvenim odjelima. Neki lokalni zdravstveni odjeli također imaju mehanizme za prijavu pozitivnih rezultata testova učinjenih kod kuće.

      Serološko testiranje ili testiranje protutijela ne bi se trebalo koristiti za dijagnosticiranje akutne bolesti COVID-19 jer se protutijela najčešće mogu otkriti tek 1 do 3 tjedana nakon pojave simptoma. Dostupni su testovi na protutijela koji ciljaju SARS-CoV-2 nukleokapsidni antigen, šiljasti antigen i mjesto vezanja za receptor šiljastog antigena. Testovi koji otkrivaju protutijela na protein nukleokapside preporučuju se za procjenu dokaza prethodne infekcije kod cijepljenih osoba budući da taj antigen nije uključen u cjepivo. Dostupni su kvantitativni i semikvantitativni testovi na protutijela, ali trenutno ne postoji prihvaćena korelacija sa stvorenom imunosti, te se testiranje ne preporučuje za određivanje imunološkog odgovora na cijepljenje ili infekciju (vidi CDC: Interim Guidelines for COVID-19 Antibody Testing).

      Procjena simptomatskih bolesnika

      Rutinski laboratorijski nalazi za one s težom bolešću uključuju limfopeniju, kao i manje specifične nalaze povišenih razina aminotransaminaza (ALT, AST), povišenih razina laktat dehidrogenaze (LDH), D-dimera, feritina i povišenih upalnih markera kao što je C-reaktivni protein.

      Bolesnike sa zaduhom ili drugim zabrinjavajućim simptomima treba uputiti na liječničku procjenu, uključujući mjerenje zasićenosti kisikom, te pratiti zbog znakova kliničkog pogoršanja.

      Nalazi snimanja prsnog koša mogu biti normalni s blagom bolešću te se može pogoršati s progresijom težine bolesti. Tipični nalazi u skladu su s virusnom pneumonijom i uključuju promjene tipa "zrnatog stakla" i konsolidaciju na rendgenskoj snimci prsnog koša ili CT-u prsnog koša. RTG prsnog koša se više ne preporučuje kao rutinska metoda za skrining COVID-19.

      Literatura

      • 1. Drain PK: Rapid diagnostic testing for SARS-CoV-2. N Engl J Med 386(3):264-272, 2022. doi: 10.1056/NEJMcp2117115

      • 2. Ford L, Lee C, Pray IW, et al: Epidemiologic characteristics associated with severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (SARS-CoV-2) antigen-based test results, real-time reverse transcription polymerase chain reaction (rRT-PCR) cycle threshold values, subgenomic RNA, and viral culture results from university testing. Clin Infect Dis 73(6):e1348-e1355, 2021. doi: 10.1093/cid/ciab303

      • 3. Wu S, Archuleta S, Lim SM, et al: Serial antigen rapid testing in staff of a large acute hospital. Lancet Infect Dis 22(1):14-15, 2022. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00723-4

      • 4. Dinnes J, Sharma P, Berhane S: Rapid, point-of-care antigen tests for diagnosis of SARS-CoV-2 infection. Cochrane Database Sys Rev July 22, 2022. doi: 10.1002/14651858.CD013705.pub3/full

      Liječenje

      Liječenje COVID-19

      • Potporno liječenje

      • Ponekad, za blagu do umjereno tešku bolest s visokim rizikom od teškog oblika bolesti: nirmatrelvir u kombinaciji s ritonavirom; remdesivir (kratkotrajno liječenje); neutralizirajuća monoklonska protutijela; molnupiravir

      • Za teške oblike bolesti: remdesivir; deksametazon; imunomodulatori

      Liječenje COVID-19 ovisi o težini bolesti i vjerojatnosti da će pacijent razviti teški oblik bolesti. Smjernice za liječenje se razvijaju kako se doznaju novi podaci (vidi National Institutes of Health (NIH) COVID-19 Treatment Guidelines, Infectious Diseases Society of America (IDSA) Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19, i World Health Organization (WHO): Therapeutics and COVID-19: living guideline).

      NIH kategorizacije težine bolesti su sljedeće:

      • Blaga bolest: bolesnici koji imaju bilo kakve znakove i simptome COVID-19 (npr. vrućica, kašalj, grlobolja, malaksalost, glavobolja, bolovi u mišićima), ali bez otežanog disanja, dispneje, hipoksemije ili promjena na RTG snimci srca i pluća

      • Umjereno teška bolest: bolesnici koji imaju dokazanu progresiju na donji dišni sustav kliničkom procjenom ili RTG snimanjem, te je zasićenost perifernih tkiva kisikom (SpO2) ≥ 94% na sobnom zraku u razini mora

      • Teški oblik bolesti: bolesnici koji imaju frekvenciju disanja > 30 udisaja u minuti, SpO2 < 94% na sobnom zraku na razini mora (ili, za bolesnike s kroničnom hipoksemijom, te > 3% smanjenje u odnosu na osnovne vrijednosti), omjer arterijskog parcijalnog tlaka kisika i udjela udahnutog kisika (PaO2/FiO2) < 300 mmHg, ili plućni infiltrati > 50%

      • Kritični oblik bolesti: bolesnici koji imaju respiratorno zatajenje, septički šok i/ili disfunkciju više organa

      Učinkovitost određenih antivirusnih lijekova i monoklonskih protutijela protiv lokalno cirkulirajućih varijanti Sars-CoV-2 uzimaju se u obzir pri donošenju odluka o liječenju (vidjeti Open Data Portal: database of in vitro therapeutic activity against SARS-CoV-2 variants). Mogućnosti liječenja navedene su redom prema preferencijama na temelju trenutno dostupnih podataka i cirkulirajućih varijanti SARS-CoV-2. Izbor liječenja trebao bi se temeljiti na dostupnosti lijeka, mogućnostima za primjenu lijeka i čimbenicima specifičnim za pacijenta koji uključuju trajanje simptoma, potencijalne interakcije s lijekovima te oštećenje jetre i bubrežne funkcije. Nema podataka o kombiniranom liječenju s trenutno dostupnim terapijama; stoga treba primijeniti samo 1 lijek.

      Ograničenja opskrbe i restrikcije administracije lijekova može dovesti do prioriziranja bolesnika koji će imati najveći benefit od liječenja (npr. sprječavanje hospitalizacije i smrtnog ishoda). To bi uključivalo bolesnike koji su zaraženi, a ne izloženi, i necijepljene, nepotpuno cijepljene ili cijepljene kod kojih se nije očekivalo da će postići odgovarajući imunološki odgovor zbog imunokompromitirajućih stanja.

      Rano liječenje bolesnika s blagim do umjereno teškim COVID-19 kod kojih postoji visok rizik od progresije u teški oblik bolesti

      Ovi lijekovi imaju za cilj spriječiti progresiju u teški oblik bolesti kod bolesnika s visokim rizikom. Primijenjuju se ambulantno kod bolesnika unutar nekoliko dana od početka blage do umjerene bolesti COVID-19 (ili su hospitalizirani zbog stanja koje nije povezano s COVID-19); opcije liječenja (osim remdesivira) nisu proučavane kod bolesnika hospitaliziranih zbog COVID-19.

      Nirmatrelvir, oralni antivirusni lijek, koji se daje u kombinaciji s ritonavirom, dobio je odobrenje za hitnu uporabu (EUA) od američke Uprave za hranu i lijekove (FDA) za liječenje blage do umjereno teške COVID-19 infekcije kod odraslih i adolescenata (≥ 12 godina i težine ≥ 40 kilograma) koji imaju pozitivne rezultate izravnog SARS-CoV-a -2 testiranja i koji su pod visokim rizikom od progresije u teški oblik COVID-19 infekcije. Kombinaciju nirmatrelvir/ritonavir treba započeti što je prije moguće nakon postavljanja dijagnoze COVID-19 infekcije, a unutar 5 dana od pojave simptoma. Doziranje je dvije tablete od 150 mg nirmatrelvira i jednu tabletu od 100 mg ritonavira koje se uzimaju zajedno oralno dva puta dnevno tijekom 5 dana. Ovaj lijek nije dopušten za korištenje dulje od 5 uzastopnih dana. (Vidi također FDA EUA Factsheet.)

      Nirmatrelvir je inhibitor proteaze koji cijepa protein SARS-CoV-2 te stoga inhibira replikaciju virusa. Ritonavir je jak inhibitor citokroma P450 (CYP) 3A4 i djeluje kao pojačivač; usporava metabolizam nirmatrelvira, uzrokujući njegovo dulje zadržavanje u tijelu u višim koncentracijama.

      Kombinacija nirmatrelvir/ritonavir proučavana je u randomiziranom kontroliranom ispitivanju na 2246 nehospitaliziranih simptomatskih odraslih osoba u dobi od ≥ 18 godina s unaprijed određenim čimbenicima rizika za napredovanje u teški oblik bolesti ili u dobi od ≥ 60 godina bez obzira na unaprijed specificirana kronična medicinska stanja. Svi bolesnici koji nisu primili cjepivo protiv COVID-19, nisu prethodno bili zaraženi COVID-19 i imali su laboratorijski potvrđenu dijagnozu infekcije SARS-CoV-2. Nirmatrelvir/ritonavir kombinacija primijenjena ≤ 5 dana nakon pojave simptoma smanjila je udio ljudi koji bi se hospitalizirali zbog COVID-19 infekcije ili smrtnog ishoda bilo od kojeg uzroka do 28. dana akutne infekcije u usporedbi s placebom za 88% (0,8 naspram 6,3%) (1).

      Korištenje nirmatrelvir/ritonavir kombinacije kod osoba s nekontroliranom ili nedijagnosticiranom infekcijom HIV-1 može dovesti do rezistencije na lijekove protiv HIV-1. Nirmatrelvir/ritonavir kombinacija može uzrokovati oštećenje jetre, stoga je potreban oprez u bolesnika s već postojećom bolešću jetre, abnormalnostima jetrenih enzima ili hepatitisom. Lijek se ne preporuča za bolesnike s teškim jetrenim oštećenjem.

      U bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, s procijenjenim klirensom kreatinina (koji se naziva i procijenjena brzina glomerularne filtracije ili eGFR) od 30 do 60 ml/min, doza se smanjuje na 150 mg nirmatrelvira (jedna tableta od 150 mg) sa 100 mg ritonavira (jedna tableta od 100 mg), pri čemu se obje tablete uzimaju zajedno dva puta dnevno tijekom 5 dana. Nirmatrelvir/ritonavir kombinacija se ne preporuča kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (eGFR < 30 mL/minute).

      U nekih je bolesnika zabilježen povratak simptoma nakon primjene nirmatrelvir/ritonavir, a PCR i antigenski testovi za SARS-CoV-2 mogu ponovno postati pozitivni, čak i kod bolesnika koji ostaju asimptomatski. Dodatno liječenje se trenutno ne preporučuje, ali bolesnike treba savjetovati da se ponovno izoliraju ako se ponovno jave simptomi ili je testiranje pozitivno. (See also CDC: COVID-19 Rebound After Paxlovid Treatment.)

      Nirmatrelvir/ritonavir kombinacija ima niz ozbiljnih mogućih interakcija s drugim lijekovima; prije početka liječenja moraju provjeriti interakcije s drugim lijekovima koje bolesnik uzima. Za popis ovih interakcija lijekova pogledajte FDA EUA Fact Sheet.

      Remdesivir, intravenski antivirusni lijek, koristi se za liječenje blage do umjereno teške bolesti COVID-19 kod odraslih i adolescenata (≥ 12 godina i tjelesne težine ≥ 40 kilograma) koji imaju pozitivne rezultate izravnog testiranja na virus SARS-CoV-2 i koji su pod visokim rizikom od napredovanje u teški oblik bolesti COVID-19. Treba ga započeti što je prije moguće, unutar 7 dana od pojave simptoma. Doza trodnevne terapije remdesivirom je 200 mg IV prvog dana te 100 mg IV drugog i trećeg dana. Liječenje se može produžiti na 5 dana za bolesnike kod kojih bolest napreduje do teškog oblika bolesti.

      Remdesivir je proučavan za ovu indikaciju u randomiziranom kontroliranom ispitivanju na 562 nehospitalizirana bolesnika u dobi od ≥ 12 godina sa simptomatskim COVID-19 s visokim rizikom od progresije u teški oblik bolesti te koji nisu primili cjepivo protiv COVID-19. Remdesivir primijenjen tijekom 3 dana i započet unutar 7 dana od pojave simptoma smanjio je stopu hospitalizacija ili smrtnosti do 28. dana bolesti u usporedbi s placebom za 87% (0,7 naspram 5,3%) (2).

      Bebtelovimab je terapija neutralizirajućim anti-SARS-CoV-2 monoklonskim protutijelima (mAb) koja je dobilo FDA EUA za liječenje blage do umjereno teške bolesti COVID-19 kod odraslih i adolescenata (≥ 12 godina i težine ≥ 40 kilograma), a koji imaju pozitivne rezultate izravnog testiranja na virus SARS-CoV-2 te koji su pod visokim rizikom od progresije u teški oblik COVID-19. Samo bebtelovimab od monoklonskih antitijela odobrenih od strane FDA učinkovito neutralizira nove cirkulirajuće podvarijante Omikrona. Bebtelovimab treba koristiti kao alternativnu terapiju SAMO kada nirmatrelvir/ritonavir kombinacija i remdesivir nisu dostupni, nije ih moguće koristiti ili su klinički neprikladni. Liječenje treba započeti što je prije moguće, a unutar 7 dana od pojave simptoma.

      molnupiravir, oralni antivirusni lijek je nukleozidni analog koji djeluje uvodeći pogreške u virusni genom SARS-CoV-2, što inhibira replikaciju virusa. Primio je FDA EUA za liječenje blage do umjereno teškog oblika bolesti COVID-19 u nehospitaliziranih odraslih osoba u dobi od ≥ 18 godina, a koje imaju pozitivne rezultate izravnog testiranja na virus SARS-CoV-2 te koje su pod visokim rizikom od progresije u tešku bolest, uključujući hospitalizaciju ili smrtni ishod i za koje alternativne opcije liječenja COVID-19 koje je odobrila FDA nisu dostupne ili klinički prikladne. Molnupiravir treba uvesti u terapiju što je prije moguće nakon dijagnoze COVID-19, a unutar 5 dana od pojave simptoma. Molnupiravir se primjenjuje kao četiri kapsule od 200 mg koje se uzimaju oralno svakih 12 sati tijekom 5 dana. Nije dopušteno koristiti dulje od 5 uzastopnih dana. (Vidi također FDA EUA Factsheet for Molnupiravir.)

      Molnupiravir može utjecati na pojavu novih varijanti SARS-CoV-2 na temelju teorijske zabrinutosti; međutim, vjeruje se da je rizik nizak na temelju dostupnih podataka o genotoksičnosti i ograničenog 5-dnevnog tijeka liječenja. Molnupiravir nije dopušten za primjenu u bolesnika mlađih od 18 godina jer može utjecati na rast kostiju i hrskavice. Molnupiravir se ne preporuča koristiti tijekom trudnoće jer su studije reprodukcije na životinjama pokazale da molnupiravir može uzrokovati oštećenje fetusa kada se primjenjuje u trudnica. Ženama reproduktivne dobi savjetuje se da koriste pouzdane metode kontracepcije ispravno i dosljedno tijekom liječenja s molnupiravirom te 4 dana nakon posljednje doze. Muškarcima reproduktivne dobi koji su spolno aktivni sa ženama reproduktivne dobi savjetuje se da koriste pouzdanu metodu kontracepcije ispravno i dosljedno tijekom liječenja s molnupiravirom te najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze.

      Molnupiravir je ispitivan u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju na 1433 nehospitalizirana bolesnika u dobi od ≥ 18 godina s blagim do umjerenim COVID-19 s visokim rizikom od progresije u teški COVID-19 i/ili hospitalizaciju te koji nisu primili cjepivo protiv COVID-19. Molnupiravir davan tijekom 5 dana i započet unutar 5 dana od pojave simptoma smanjio je stopu hospitalizacija ili smrtnih ishoda do 29. dana u usporedbi s placebom (6,8 naspram 9,7%) (3).

      Bamlanivimab u kombinaciji s etesevimabom, casirivimab u kombinaciji s imdevimabom i sotrovimabom su neutralizirajuće terapije monoklonskim antitijelima (mAb) protiv SARS-CoV-2. FDA je (22. travnja 2022.) preporučila njihovu upotrebu u liječenju COVID-19 kada je Omicron postao dominantna varijanta virusa u Sjedinjenim Državama, dok su nove cirkulirajuće podvarijante Omicrona otporne na njihovu neutralizirajuću aktivnost (vidi NIH: Anti-SARS-CoV-2 Monoclonal Antibodies).

      Liječenje bolesnika s teškim oblikom COVID-19

      Preporučene opcije liječenja za teške oblike infekcije uključuju antivirusni lijek remdesivir, kortikosteroid deksametazon te dodatne imunomodulatorne lijekove kao što su baricitinib, tocilizumab i sarilumab. Oni se mogu koristiti u kombinaciji, a odluke o liječenju trebaju uzeti u obzir bolesnikovu fazu bolesti, koju često karakterizira stupanj hipoksije i slabija respiratorna funkcija.

      Vjerojatnije je da će antivirusni lijekovi dati korist ranije u tijeku kada je bolest rezultat aktivne replikacije virusa, dok su protuupalne i imunomodulatorne terapije prikladnije kasnije u tijeku bolesti kada upalni odgovor domaćina i imunološka disregulacija pogone stanje bolesti. (Također pogledajte NIH: Therapeutic Management of Hospitalized Adults With COVID-19.)

      Za olesnike kojima je potrebna suplementacija kisikom, ali ne i dodatna respiratorna potpora, opcije liječenja uključuju

      Antivirusni lijek remdesivir koristi se za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 28 dana i tjelesne težine ≥ 3 kg kojima je potrebna hospitalizacija zbog COVID-19 infekcije. Preporučeno doziranje za odrasle i pedijatrijske bolesnike tjelesne težine ≥ 40 kg je jednokratna udarna doza od 200 mg 1. dana putem intravenske infuzije nakon koje slijede doze održavanja od 100 mg jednom dnevno od 2. dana putem intravenske infuzije. Preporučena doza za pedijatrijske bolesnike u dobi od ≥ 28 dana i tjelesne težine od 3 kg do manje od 40 kg je jednokratna udarna doza od 5 mg/kg 1. dana putem intravenske infuzije nakon koje slijede doze održavanja od 2,5 mg/kg jednom dnevno od 2. dana putem intravenske infuzije. Preporučeno trajanje liječenja je 5 dana, ali je odobreno za korištenje do 10 dana u bolesnika kojima je potrebna invazivna mehanička ventilacija i/ili ekstrakorporalna membranska oksigenacija (ECMO). Benefiti antivirusnog liječenja u ovoj skupini ipak nisu uvjerljive.

      U velikom randomiziranom kliničkom ispitivanju (ACTT-1), remdesivir je bio povezan s ranijim kliničkim poboljšanjem za bolesnike kojima je bio potreban dodatni kisik, ali ne i mehanička ventilacija ili druge više razine potpore (4). Ovo poboljšano vrijeme do oporavka također je primijećeno u ambulantnom randomiziranom kontroliranom ispitivanju (PINETREE) (2). Međutim, korist nije uočena u 2 otvorena ispitivanja (Solidarnost [5] i DiscoVeRy [6]).

      Sve u svemu, studije o remdesivir podržavaju njegovu upotrebu u ranoj fazi infekcije (prije 7. do 10. dana) kada postoji veća vjerojatnost da će aktivna replikacija virusa pridonijeti progresiji bolesti. Remdesivir se također može uzeti u obzir u bolesnika koji su hospitalizirani, ali ne trebaju dodatni kisik, iako za ovu populaciju nedostaju podaci. Remdesivir se ne preporučuje za bolesnike s eGFR < 30 ml/min. Prije i tijekom liječenja remdesivirom potrebno je pratiti funkciju bubrega. (Vidi također NIH treatment guidelines on remdesivir.)

      Kortikosteroid deksametazon (u dozi od 6 mg jednom dnevno do 10 dana ili do otpusta iz bolnice, što god nastupi prije) općenito se preporučuje u bolesnika s COVID-19 kojima je potreban dodatni kisik, ali njegova se primjena ne preporučuje u bolesnika koji ne trebaju dodatni kisik. Deksametazon se pokazao korisnim u preživljavanju za one kojima je potreban dodatni kisik ili mehanička ventilacija u RECOVERY ispitivanju (7). Njegova će korist vjerojatno biti najveća kod bolesnika čija je bolest posljedica upalnog odgovora na infekciju. Ako deksametazon nije dostupan, mogu se koristiti drugi kortikosteroidi (npr. prednizon, metilprednizolon, hidrokortizon).

      Kombinacija remdesivira i deksametazona obično se koristi kod hospitaliziranih bolesnika kojima je potrebna suplementacija kisikom unutar prvih 10 dana bolesti kada i replikacija virusa i upalni proces domaćina mogu pridonijeti kliničkoj prezentaciji.

      Za bolesnike kojima je potrebna neinvazivna ventilacija (uključujući sustave za dostavu kisika visokog protoka), opcije liječenja uključuju

      • Deksametazon se preporuča za sljedeće bolesnike:

      • Remdesivir se može dodati s posebnim oprezom za bolesnike unutar 7 do 10 dana od pojave simptoma.

      • Treba razmotriti dodatne imunomodulatorne lijekove, osobito za bolesnike s brzoprogresivnim pogoršanjem ili znakovima sustavne upale.

      Dodatni imunomodulatori uključuju JAK inhibitor baricitinib (ili tofacitinib ako nije dostupan) ili inhibitor IL-6 tocilizumab (ili sarilumab ako nije dostupan). Ove se preporuke temelje na analizama podskupina brojnih randomiziranih (COV-BARRIER, ACTT-2) i otvorenih (REMAP-CAP, RECOVERY) kliničkih ispitivanja koja su pokazala korist u preživljavanju s dodatkom jednog od ovih lijekova kod bolesnika kojima je potrebna ova razina respiratorne potpore . Ovi lijekovi su jaki imunosupresivi, a potencijalnu korist treba odvagnuti u odnosu na dodatni imunosupresivni rizik u bolesnika kod kojih postoji sumnja na popratnu ozbiljnu bakterijsku ili gljivičnu infekciju ili kod bolesnika s visokim rizikom od oportunističkih infekcija zbog podležećeg imunosupresivnog stanja. Vidi NIH treatment guidelines on immunomodulators za dodatne pojedinosti o odgovarajućem odabiru terapije za bolesnike.

      Za bolesnike kojima je potrebna mehanička ventilacija ili ECMO, deksametazon se preporučuje za sve bolesnike. Dodavanje tociluzumaba treba razmotriti za bolesnike unutar 24 sata od prijema u jedinicu intenzivnog liječenja (JIL).

      Razmotrene su mnoge terapije koje se trenutno ne preporučuju za liječenje ili prevenciju COVID-19:

      • Rekonvalescentna plazma trenutno se ne preporučuje za liječenje bolesnika hospitaliziranih s COVID-19. Podaci iz brojnih randomiziranih kliničkih ispitivanja (8) i veliki registar povezan s programom proširenog pristupa nisu uspjeli pokazati značajnu korist u ovoj populaciji i sugerirati potencijalnu povezanost s povećanom potrebom za mehaničkom ventilacijom. Može se razmotriti kod nehospitaliziranih bolesnika s blagom do umjereno teškom bolešću i visokim rizikom od progresije u teški oblik bolesti ako nisu dostupne druge mogućnosti liječenja.

      • Također se ne preporučuje terapija nespecifičnim imunoglobulinom (IVIG) i mezenhimalnim matičnim stanicama.

      • Korištene su dodatne imunomodulatorne terapije, uključujući interferone, inhibitore kinaze i inhibitore interleukina, ali nema dovoljno podataka da bi se preporučila njihova rutinska uporaba izvan kliničkih ispitivanja.

      • Ostali lijekovi koji su korišteni uključuju azitromicin i antiretrovirusne lijekove, ali nema dovoljno podataka koji podupiru upotrebu tih lijekova izvan kliničkih ispitivanja.

      • Višestruka klinička ispitivanja HIV retrovirusnog lijeka lopinavira/ritonavira te lijekova protiv malarije klorokina i hidroksiklorokina pokazala su da ti lijekovi nemaju koristi. Kombinirani nedostatak koristi i toksičnosti povezane s klorokinom i hidroksiklorokinom doveli su do preporuka da se ne koriste za liječenje COVID-19 (vidi NIH COVID-19 Treatment Guidelines: Chloroquine or Hydroxychloroquine and/or Azithromycin).

      • Također ne postoje randomizirana klinička ispitivanja koja dokumentiraju korisnost antiparazitskog lijeka ivermektina za prevenciju ili liječenje COVID-19 (9). Nedavna velika randomizirana, placebom kontrolirana studija nije pokazala nikakav učinak ivermektina (10). FDA i druge organizacije izdale su upozorenja o toksičnosti zbog neodgovarajuće uporabe ivermektinskim pripravcima namijenjenima za uporabu na velikim životinjama (vidi FDA: Why You Should Not Use Ivermectin to Treat or Prevent COVID-19).

      • Selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina (SSRI) fluvoksamin proučavan je u dva randomizirana klinička ispitivanja simptomatskih ambulantnih bolesnika s COVID-19 s nejasnom koristi i potencijalnim trendom štetnosti; stoga se ne preporučuje uporaba izvan kliničkog ispitivanja.

      Panel NIH-a zaključio je da nema dovoljno dokaza za preporuku za ili protiv upotrebe ECMO-a kod odraslih s COVID-19 i refraktornom hipoksemijom (vidi NIH COVID-19 Treatment Guidelines: Extracorporeal Membrane Oxygenation [May 31, 2022]).

      Komplikacije poput hipertenzije ili uremije zahtijevaju adekvatno liječenje. Hospitalizirani bolesnici s COVID-19 mogu biti pod povećanim rizikom od tromboembolijskih događaja. Smjernice za zbrinjavanje osoba s povećanim rizikom se neprestano razvijaju kako se pojavljuju novi podaci (vidi NIH: The COVID-19 Treatment Guidelines Panel's Statement on Anticoagulation in Hospitalized Patients With COVID-19). Trenutno, terapijska antikoagulacija se treba razmotriti kod bolesnika koji nisu trudni, hospitaliziranih bolesnika kojima je potrebna suplementacija kisikom, ali ne i liječenje u jedinici intenzivnog liječenja, ako imaju povišene D-dimere te nemaju ozbiljnog rizika od krvarenja. Rizik od krvarenja nadmašuje potencijalnu korist u kritično bolesnih bolesnika. Farmakološku antikoagulacijsku profilaksu treba razmotriti za sve ostale bolesnike.

      Lijekove poput inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) ili blokatora receptora angiotenzina II (ARB) treba nastaviti ako su potrebni za popratna medicinska stanja, ali ne i započeti kao liječenje za COVID-19. Nema dokaza da je uporaba nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAID) povezana s lošijim ishodima, a tijekom liječenja COVID-19 mogu se koristiti ili paracetamol ili NSAIDi.

      Respiratorno zbrinjavanje neintubiranih i intubiranih bolesnika s COVID-19 treba uzeti u obzir sklonost hipoksiji. Nefarmakološke dodatne mjere kao što su često repozicioniranje i kretanje mogu biti od pomoći. Terapijske odluke trebale bi se donositi na način da se najbolje pomaže bolesniku, ali uzimajući u obzir rizik od izlaganja zdravstvenih djelatnika te najbolje korištenje resursa. Intubacija je vrijeme posebnog rizika izlaganja zdravstvenih djelatnika infektivnim aerosolima i treba je provoditi s velikom pažnjom.

      Literatura

      • 1. Hammond J, Leister-Tebbe H, Gardner A, et al: Oral nirmatrelvir for high-risk, nonhospitalized adults with Covid-19. N Engl J Med 386(15):1397-1408, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2118542

      • 2. Gottlieb RL, Vaca CE, Paredes R et al: Early remdesivir to prevent progression to severe covid-19 in outpatients. N Engl J Med 386(4):305-315, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2116846. Epub 2021 Dec 22. PMID: 34937145; PMCID: PMC8757570.

      • 3. Jayk Bernal A, Gomes da Silva MM, Musungaie DB, et al: Molnupiravir for oral treatment of Covid-19 in nonhospitalized Patients. N Engl J Med 386(6):509-520, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2116044

      • 4. Beigel JH, Tomashek KM, Dodd LE, et al: Remdesivir za liječenje Covid-19 - završno izvješće. N Engl J Med 383(19):1813-1826, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa2007764. Epub 2020 Oct 8. PMID: 32445440; PMCID: PMC7262788.

      • 5. WHO Solidarity Trial Consortium: Remdesivir i tri druga lijeka za hospitalizirane bolesnike s COVID-19: završni rezultati randomiziranog ispitivanja WHO Solidarity i ažurirane meta-analize. Lancet 399(10339):1941-1953, 2022. doi: 10.1016/S0140-6736(22)00519-0

      • 6. Ader F, Bouscambert-Duchamp M, Hites M, et al: Remdesivir plus standard of care versus standard of care alone for the treatment of patients admitted to hospital with COVID-19 (DisCoVeRy): a phase 3, randomised, controlled, open-label trial. Lancet Infect Dis 22(2):209-221, 2022. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00485-0

      • 7. RECOVERY Collaborative Group, Horby P, Lim WS, Emberson JR, et al: deksametazon kod hospitaliziranih bolesnika s Covid-19. N Engl J Med 384(8):693-704, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2021436. Epub 2020 Jul 17. PMID: 32678530; PMCID: PMC7383595.

      • 8. Janiaud P, Axfors C, Schmitt AM, et al: Association of convalescent plasma treatment with clinical outcomes in patients with COVID-19: A systematic review and meta-analysis. JAMA 325(12);1185-1195, 2021, doi: 10.1001/jama.2021.2747

      • 9. Popp M, Stegemann M, Metzendorf MI, et al: Ivermektin za prevenciju i liječenje COVID-19. Cochrane Database Syst Rev. 7(7):CD015017, 2021. doi: 10.1002/14651858.CD015017.pub2

      • 10, Reis G,Silva EASM, Silva DCM, et al: Effect of early treatment with ivermectin among patients with COVID-19. N Engl J Med 386:1721-1731, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2115869

      Post-COVID-19 infekcija

      Virusni PCR testovi kod bolesnika mogu ostati pozitivni najmanje 3 mjeseca bez obzira na simptome. Međutim, čak ni bolesnici s dugotrajnim simptomima općenito se ne smatraju zaraznima, budući da se virus rijetko ako i uopće može kultivirati iz gornjih dišnih putova bolesnika nakon 10 dana bolesti.

      Iako infekcija koronavirusima može dati određeni stupanj imuniteta na ponovnu infekciju, trajanje i učinkovitost imuniteta nakon COVID-19 i dalje je teško kvantificirati i ovisi o više faktora vezanih za domaćina i virusne čimbenike. Neutralizirajuća protutijela otkrivena su kod većine bolesnika nakon infekcije SARS-COV-2, ali su njihove razine varijabilnije nego kod osoba nakon cijepljenja. Oni vjerojatno pružaju zaštitu od klinički očite ponovne infekcije kod većine imunokompetentnih osoba najmanje 3 do 6 mjeseci, ali ovaj vremenski okvir može biti kraći ako se pojavi nova antigenski različita varijanta. Simptomi povezani s ponovnom infekcijom obično su slični ili blaži od početnih infekcija. Bolesnicima koji su preboljeli COVID-19 i dalje se preporučuje da provedu sva moguća cijepljenja kako bi se smanjio rizik od ponovne infekcije. To mogu učiniti kada se klinički oporave od infekcije i završe razdoblje izolacije.

      COVID-19 također može biti povezan s dugoročnim posljedicama nakon akutne bolesti (1), a simptomi mogu trajati mjesecima. Ovo se naziva mnogim nazivima, uključujući dugotrajni COVID, dugotrajni COVID i postakutni sindrom ili stanje COVID-19, a procjenjuje se da utječe na 25 do 50% svih pacijenata u nekim istraživanjima u SAD-u. Umor, slabost, bol, mijalgije, dispneja i kognitivna disfunkcija su najčešće prijavljivani. Čimbenici rizika za dugotrajne posljedice mogu uključivati težu kliničku manifestaciju bolesti, stariju životnu dob, ženski spol te već postojeću bolest pluća. Nedavno je utvrđena međunarodna definicija slučaja kako bi se pomoglo u dijagnozi i daljnjem istraživanju ovog stanja (2).

      Reference nakon infekcije COVID-19

      • 1. Nalbandian A, Sehgal K, Gupta A, et al: Post-acute COVID-19 syndrome. Nat Med 27(4):601-615, 2021. doi: 10.1038/s41591-021-01283-z. Epub 2021 Mar 22. PMID: 33753937.

      • 2. Soriano JB, Murthy S, Marshall JC, et al: A clinical case definition of post-COVID-19 condition by a Delphi consensus. Lancet Infect Dis 22(4):e102-e107, 2022. doi: 10.1016/S1473-3099(21)00703-9. Epub 2021 Dec 21. PMID: 34951953; PMCID: PMC8691845.

      Prevencija

      Prevencija COVID-19

      Cijepljenje protiv COVID-19

      Za detaljnu raspravu o cjepivima odobrenim u SAD-u, vidi Covid-19 cjepivo.

      Cijepljenje je najučinkovitiji način sprječavanja teških oblika bolesti i smrtnih ishoda od COVID-19, uključujući Delta i Omicron varijante. U SAD-u su u jesen 2021. necijepljeni ljudi imali 78 puta veću vjerojatnost da će umrijeti od COVID-19 nego cijepljeni ljudi (s docjepljivanjem) (1).

      Cjepiva dostupna u SAD-u daju se kao primarna serija od 1, 2 ili 3 injekcije. Pokazalo se da se zaštita od infekcije nakon primarne serije cijepljenja s vremenom smanjuje. Kako bi se maksimizirala zaštita od infekcija, teških oblika bolesti i smrtnih ishoda, booster doze preporučuju se započeti 2 do 5 mjeseci nakon završetka primarne serije, ovisno o dobnoj skupini, čimbenicima rizika za teški COVID-19 i vrsti cjepiva primijenjene u primarnoj seriji (vidi CDC: COVID-19 Vaccine Boosters).

      U SAD-u, za osobe u dobi od 12 i više godina koje ispunjavaju uvjete, booster doza je dvovalentna formulacija. Dvovalentni boosteri sadrže dvije komponente glasničke RNA (mRNA) virusa SARS-CoV-2, jednu od izvornog soja SARS-CoV-2 i drugu zajedničku između loza BA.4 i BA.5 varijante Omicron . Jedna bivalentna doza docjepljivanja daje se najmanje 2 mjeseca nakon završetka primarne serije cijepljenja ili prethodnih nedvovalentnih doza docjepljivanja. CDC je izjavio da monovalentna mRNA cjepiva protiv COVID-19 više nisu odobrena kao doza docjepljivanja za osobe u dobi od 12 godina i starije, čak i ako osoba prethodno nije primila monovalentnu dozu docjepljivanja. Jednovalentni docjepljivači dopušteni su za primjenu u djece dobi od 5 do 11 godina.

      Osobe koje su primile dozu boostera nakon ispunjenjenja uvjeta se smatraju "up-to-date" u pogledu svojih serija cjepiva. Učinkovitost booster doza ilustrirana je u studiji od 182 122 osobe u Izraelu koje su imale ≥ 60 godina i koje su primile drugu booster dozu (4. ukupna doza) te su uspoređivane s osobama koje su primile samo prvu booster dozu (3. ukupna doza ) od BNT162b2 pokazala je izvrsnu učinkovitost cjepiva u sprječavanju simptomatske bolesti, hospitalizacije te smrtnog ishoda. U danima od 7 do 30 nakon četvrte doze cjepiva, došlo je do smanjenja od 55% kod simptomatske COVID-19 infekcije, smanjenja broja hospitalizacija povezanih s COVID-19 od 68% i smanjenja smrtnih ishoda povezanih s COVID-19 od 74% (2).

      Širom svijeta trenutno se koristi više cjepiva protiv COVID-19. Za više informacija o globalnim odobrenjima cjepiva i kliničkim ispitivanjima, pogledajte VIPER (Vaccines, Infectious disease Prevention, and Epidemiology Research) grupa za razvoj COVID-19 cjepiva ate tima za praćenje odobrenja COVID-19 Vaccine Tracker, the UNICEF COVID-19 Vaccine Market Dashboard, i Svjetske zdravstvene organizacije COVID-19 vaccine tracker and landscape.

      mRNA cjepiva ne sadrže virusni antigen, već isporučuju mali, sintetski komad mRNA koji kodira željeni ciljni antigen (protein šiljka). Nakon što je preuzmu stanice imunološkog sustava, mRNA cjepiva se razgrađuje nakon što stanici naloži da proizvede virusni antigen. Antigen se tada oslobađa i pokreće željeni imunološki odgovor kako bi se spriječila teška infekcija nakon naknadnog izlaganja stvarnom virusu.

      Adenovirusna vektorska cjepiva sadrže dio DNK, ili genetskog materijala, koji se koristi za stvaranje prepoznatljivog "šiljastog" proteina SARS-CoV-2 virusa, koji zatim pokreće željeni imunološki odgovor.

      Cjepiva s adjuvansom proteinske podjedinice sadrže rekombinantni šiljasti protein SaRS-COV-2 zajedno s adjuvansom koji pokreće željeni imunološki odgovor. Ovo je klasičan pristup cjepivu koji se u SAD-u koristi više od 30 godina.

      U SAD-u se koriste dva mRNA cjepiva (BNT162b2 i mRNA-1273), jedno adenovirusno vektorsko cjepivo (Ad26.COV2.S) i jedno proteinsko podjedinično cjepivo s adjuvansom (NVX-CoV2373) (vidi CDC: COVID-19 Vaccination Clinical & Professional Resources).

      U gotovo svim situacijama prednost se daje mRNA cjepivima i cjepivima s adjuvansom proteinske podjedinice u odnosu na vektorsko adenovirusno cjepivo adenovirusa zbog rizika od ozbiljnih nuspojava. Postoji vjerojatna uzročna veza između vektorskog adenovirusnog cjepiva i rijetkog i ozbiljnog štetnog događaja—stvaranja krvnih ugrušaka s niskim brojem trombocita (tromboza izazvana cjepivom sa sindromom trombocitopenije ili VITTS) (vidi CDC: Johnson & Johnson’s Janssen COVID-19 Vaccine Overview and Safety).

      Sprječavanje izloženosti

      Osim cijepljenja,izlaganje virusu se može izbjeći čestim pranjem ruku, nošenjem maski za lice, držanjem udaljenosti 2 metra od drugih ljudi, izbjegavanjem slabo prozračenih prostora i gužvi te poduzimanjem drugih koraka recommended by the Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Ljudi bi se također trebali testirati na COVID-19 ako su bili izloženi zaraženoj osobi ili imaju simptome. Simptomatske ili zaražene osobe trebaju slijediti preporuke za izolaciju.

      Područja trajnog prijenosa variraju. CDC mijenja svoje preporuke u vezi s mjerama prevencije na temelju COVID-19 Community Levels. Razine mogu biti niske, srednje ili visoke i određuju se promatranjem bolničkih kreveta koji se koriste, bolničkih prijema i ukupnog broja novih slučajeva COVID-19 u nekom području. Za područja unutar SAD-a, kliničari se trebaju savjetovati s državnim i lokalnim uredima za zdravstvo. CDC savjetuje da putovanje povećava mogućnost dobivanja i širenja COVID-19 te preporučuje izbjegavanje svih putovanja brodovima zbog globalne pandemije; za trenutne informacije vidi CDC: Coronavirus Disease Information for Travel.

      Kako bi se pomoglo u sprječavanju širenja SARS-CoV-2 od suspektnig slučajeva, zdravstveni radnici trebaju koristiti standardne mjere opreza, mjere opreza za kontakt i mjere opreza od zračne transmisije uz zaštitu očiju. Mjerama opreza od zračne transmisije posebno je važno pridržavati se kod bolesnika koji podliježu postupcima koji generiraju aerosole.

      Predekspozicijska profilaksa

      Za odabrane imunokompromitirane bolesnike, monoklonska protutijela protiv SARS-CoV-2, tixagevimab u kombinaciji s cilgavimabom, dobila su odobrenje FDA EUA za profilaksu prije izlaganja protiv COVID-19. Upotreba je ograničena na umjereno do teško imunokompromitirane osobe u dobi od 12 i više godina ili osobe kod kojih je cijepljenje protiv COVID-19 kontraindicirano zbog teške alergijske reakcije na cjepivo(a) protiv COVID-19. Nije zamjena za cijepljenje i ne smije se davati necijepljenim osobama za koje se očekuje da će moći razviti imunološki odgovor na cijepljenje.

      Prevencija - literatura

      • 1.  Johnson AG, Amin AB, Ali AR, et al: COVID-19 incidence and death rates among unvaccinated and fully vaccinated adults with and without booster doses during periods of delta and omicron variant emergence — 25 U.S. Jurisdictions, April 4–December 25, 2021. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 71:132–138. 2022. doi: 10.15585/mmwr.mm7104e2

      • 2. Magen O, Waxman JG, Makov-Assif M, et al: Fourth dose of BNT162b2 mRNA Covid-19 vaccine in a nationwide setting. N Engl J Med 386(17):1603-1614, 2022. doi: 10.1056/NEJMoa2201688. Epub 2022 Apr 13. PMID: 35417631; PMCID: PMC9020581.

      Više informacija

      Sljedeći izvori na engleskom jeziku mogu biti korisni. Imajte na umu da PRIRUČNIK nije odgovoran za sadržaj ovih izvora.

      • CDC: COVID Data Tracker

      • CDC: COVID-19 Vaccination Clinical & Professional Resources

      • CDC: Healthcare Workers: Information on COVID-19

      • CDC: Quarantine and Isolation

      • CDC: Know Your COVID-19 Community Level

      • WHO: Coronavirus disease (COVID-19) technical guidance

      • WHO: Novel Coronavirus (COVID-2019) situation reports

      • National Institutes of Health (NIH) COVID-19 Treatment Guidelines

      • Infectious Diseases Society of America (IDSA) Guidelines on the Treatment and Management of Patients with COVID-19

      Politika privatnosti