Karcinoidni sindrom

    Autor: B. Mark Evers, MD
    Urednik sekcije: doc. dr. sc. Dario Rahelić, dr. med.
    Prijevod: prof. dr. sc. Milan Vrkljan, dr. med. i dr. sc. Kristina Blaslov, dr. med.

    Karcinoidni sindrom se razvije u pojedinih bolesnika sa karcinoidnim tumorom, a karakterizira ga crvenilo kože, grčevi u trbuhu i proljev. Nakon više godina razvija se valvulopatija desnog srca. Sindrom je posljedica otpuštanja vazoaktivnih tvari (serotonin, bradikinin, histamin, prostaglandini, polipeptidni hormoni) koje izlučuje tumor, najčešće metastastski karcinoid crijeva. Kliničku dijagnozu potvrđuje povećano izlučivanje 5–hidroksiindoloctene kiseline u mokraći. Za utvrđivanje sijela tumora često je potreban radionuklidni scintigram ili laparotomija. Liječi se somatostatinskim analogom oktreotidom, ali kirurško uklanjanje tumora se vrši kada god je moguće; kemoterapija se daje kod malignih tumora.

    (Vidi Pregled karcinoidnih tumora.)

    Etiologija

    Endokrinološki aktivni tumori difuznog perifernog endokrinog ili parakrinog sustava stvaraju brojne amine i polipeptide s posljedičnim odgovarajućim simptomima, uključujući i karcinoidni sindrom. Karcinoidni sindrom je najčešće posljedica endokrino aktivnih malignih tumora koji se razvijaju iz neuroendokrinih stanica (najčešće ileuma - vidi tumori tankog crijeva) i izlučuju serotonin. Uzrokuju ga i drugi karcinoidni tumori probavnog trakta (osobito apendiksa i rektuma), gušterače, bronha, a rijeđe i gonada. U rijetkim slučajevima tumori visoko malignog potencijala ( npr. sitnostanični karcinom pluća, karcinom otočića gušterače, medularni karcinom štitnjače).

    Intestinalni karcinoidi obično ne uzrokuju karcinoidni sindrom dok se ne razviju presadnice u jetrima jer se otpušteni medijatori enzimatskom aktivnošću inaktiviraju u portalnom krvotoku (npr. monoaminooksidaza u jetrima razrađuje serotonin). Jetrene presadnice otpuštaju medijatore izravno u sistemski krvotok putem jetrenih vena. Medijatori podrijetla plućnog i ovarijskog karcinoida zaobilaze portalni krvotok te uzrokuju simptome. Rijetki intestinalni karcinoidi sa izoliranim širenjem unutar trbušne šupljine dreniraju se izravno u sistemsku cirkulaciju ili limfni sustav te na taj način zaobilaze portalni sustav.

    Patofiziologija

    Serotonindjeluje na glatku muskulaturu što rezultira proljevom, abdominalnim kolikama i malabsorpcijom. Histamin i bradikinin urokuju vazodilataciju te na taj način uzrokuju crvenilo.

    Uloga prostaglandina i različitih polipeptidnih hormona koje mogu izlučivati parakrine stanice zahtjeva dalnja istraživanja; povišene koncentracije humanog korionskog gonadotropina i polipeptida gušterače nerijetko su prisutne kod karcinoida.

    Kod dijela oboljelih razvija se desnostrana endokardijalna fibroza, a posljedično stenoza . pulmonalnog ušća i trikuspidalna regurgitacija. Oštećenja lijevog srca koja su opisana kod karcinoida bronha su rijetka iz razloga što se serotonin razgradi prolaskom kroz pluća.

    Simptomi i znakovi

    Najčešći (a nerijetko i jedan od prvih) znakova karcinoidnog sindroma

    • Nelagodno crvenilo predominantno napodručju glave i vrata

    Pojavu crvenila najčešće precipitira više čimbenika kaošto su emocionalni stres, gutanje hrane, toplih napitaka ili alkohola.

    Dolazi do upadnih promjena boje kože, od bljedila i eritema do ljubičastih tonova.

    Grčevi u trbuhu s rekurentnim proljev javljaju i često pacijentu vodeća tegoba. Sindrom malapsorpcije može se pojaviti.

    Pacijenti s valvularnim lezijama mogu imati šum na srcu. Nekoliko pacijenata ima astmatično piskanje, a neki imaju smanjen libido i erektilnu disfunkciju. Pelagra razvija rijetko.

    Dijagnoza

    • Urinarna 5-hidroksiindoloctena kiselina (5-HIAA)

    Na karcinoide koji izlučuju Serotonin posumnja se temeljem simptoma i znakova. Dijagnoza se potvrđuje prisutnošću povećane koncentracije 5–hidroksiindoloctene kiseline (5– HIAA), metabolita serotonina. Da bi izbjegli lažno pozitivne rezultate,klinički test uputno je izvoditi samo ako je pacijent najmanje tri dana apstinirao od dana apstinirao od hrane bogateserotoninom- I neki lijekovi poput gvaifenezina, metokarbamola i fenotijazina interferiraju s ovom pretragom pa ih treba privremeno izostastaviti. Trećeg se dana skuplja 24–h urin za analizu. Normalno izlučivanje 5-HIAA je < 10 mg / dan (< 52 μmol / dan); u bolesnika s karcinoidnog sindroma, izlučivanje obično > 50 mg / dan (> 260 μmol / dan).

    Dosta su se rabili i provokacijski testovi sa Ca glukonatom, katekolaminima, pentagastrinom ili etanolom kojima se izaziva crve-nilo. Korisni su pri dvojbenoj dijagnozi, ali i tada se trebaju izvoditi oprezno.

    Lokalizacija tumora

    Lokalizacija tumora uključuje angiografiju, CT, ili MRI, ista tehnika koje se koriste za lokalizaciju nefunkcioniranju karcinoid. Lokalizacija može zahtijevati opsežne evaluaciju, ponekad uključujući laparotomiju. Metastaze se mogu dokazati scintigrafski pomoću 111In– pentetreotida, radiomarkiranog liganda so-matostatinskih receptora ili pomoću 123I– metajodobenzilguanidina.

    Isključenje drugih uzroka crvenila

    Treba dakako isključiti druga stanja praćena sa crvenilom. U bolesnika u kojih nisu povišene koncentracije 5-HIAA treba uzeti u obzir sistemsko aktiviranje mastocita (npr. sistemska mastocitoza sa povišenom koncentracijom histaminskih metbolita u urinu i serumskoj aktivnosti triptaze ) i idiopatsku anafilaksiju.

    Dodatni uzroci intermitentnih napadaja crvenila su menopauzam konzumacija alkohola te lpojedinih lijekova (npr.niacin), ali i pojedini tumori (npr. vipomi, karcinomi stanica bubrega, medularni karcinom).

    Prognoza

    Prognoza ovisi o primarnom sijelu, stupnju proliferacije te stadiju proširenosti. Iako imaju sklonost metastaziranju, ovi tumori rastu sporo te je očekivano preživljenje 10-15 godina.

    Liječenje

    Kirurška resekcija

    Resekcija primarnog karcinoida pluća često je kurativna.

    Iako kirurški pristup u bolesnika sa metastazama jetara najvjerojatnije nije kurativan, može olakšati simptome, a u nekim slučajevima i povećati preživljenje. Osim toga, za liječenje metastaza jetara postoje i lokoregionalni terapijski postupci kao što su transarterijska kemoembolizacija (TACE), ____ embolizacije, radioembolizacije iztij-90 mikrokuglicama te radiofrekvencijska ablacija. Radioterapija najčešće nije uspješna, a dijelom zbog otpornosti zdravog tkiva jetara na zračenje. Iako nije standadiziran ni jedan kemoterapijski protokol, terapija streptozicinom u kombinaciji sa 5-fluoruracilom ili doksorubicinom pokazala se učinkovitom.

    ublažavanje simptoma

    Neke simptome, uključujući valove crvenila, suzbija oktreotid (koji inhibira oslobađanje brojnih hormona) bez sniženja koncentracuje 5-HIAA u urinu ili gastrina. Oktreotid je dugodjelujući analog somatostatina čija je učinkovitost potvrđena u mnogobrojnim istraživanjima. Oktreotid je lijek izbora za suzbijanje proljeva i crvenila. Literatura bilježi da su se tamoksifen i leukocitni interferon (IFNα) pokazali učinkovitima u suzbijanju simptoma.

    Napadaju crvnila također se mogu ublažiti fenotijazinima (npr. proklorperazin 5–10 mg ili klorpromazin 25–50 mg PO/6 h). Također se mogu korititi i blokatori histaminskih receptora tipa 2 (H2 blokatori). Fentolamin (alfa-blokator) u dozi od 5 do 15 mg iv učinkovito sprečava eksperimentalno izazvane napadaje vrućine. Kortikosteroidi (npr. prednizon, 5 mg po/6 h) također mogu niti učinkoviti kod izraženih navala crvenila izazvanih bronhalnim karcinoidima.

    Proljevi se mogu učinkovito kontrolirati primjenom jednog od sljedećih lijekova: kodein u dozi od 15 mg svakih 4-6 sati, kodein u dozi od 0.6 mL svakih 6 sati, loperamid 4 mg peroralno u početnoj dozi od 4 mg te dozi održavanja od 2 mg nakon svake defekacije do maksimalnih 16 mg/dnevno, difenoksilat u dozi od 5 mg dnevno ili antagonistima serotonina serotonina kao ciproheptadin u dozi 4-8 mg svakih 6 sati.

    Za prevenciju pelagre potrbno je uzimati niacin uz prehranu bogatu bjelančevinama kako bi se spriječilo stvaranje serotonina iz triptofana u tumoru. Inhibitori enzima, npr. metildopa, sprečavaju konverziju 5-hidroksitriptofana u serotonin. Terapijska doza je 250-500 mg po satu/6 satzi.

    Ključne poruke
    Politika privatnosti