Amenoreja (izostanak menstruacije) može biti primarna ili sekundarna.

Primarna amenoreja je izostanak menstruacije koji se pojavljuje na jedan od sljedećih načina:

• Dob od 16 god ili 2 god nakon početka puberteta

• Dob od oko 14 godina kod djevojčica koje nisu prošle kroz pubertet (npr. zamah rasta, razvoj sekundarnih spolnih karakteristika)

Ako pacijentice nisu imale menstrualne cikluse do dobi od 13 godina i nemaju znakove puberteta (npr. bilo koju vrstu razvoja dojki), trebale bi biti obrađene zbog primarne amenoreje.

Sekundarna amenoreja je prestanak menstruacije nakon što je jednom počela. Obično, pacijentice treba obraditi zbog sekundarne amenoreje ako je menstruacija odsutna ≥ 3 mj ili ≥ 3 tipična ciklusa, jer od menarhe do perimenopauze, menstrualni ciklus u trajanju > 90 dana je neobičan.

Patofiziologija

Normalno hipotalamus pulsatilno izlučuje gonadotropin-oslobađajući hormon (GnRH). GnRH stimulira hipofizu na proizvodnju gonadotropina (folikulo-stimulirajućeg hormona [FSH] i luteinizirajućeg hormona [LH]vidi sliku ), koji se oslobađaju u krvotok. Gonadotropini stimuliraju jajnike na proizvodnju estrogena (uglavnom estradiola), androgena (uglavnom testosterona) i progesterona. Ti hormoni imaju sljedeće učinke:

• FSH stimulira tkivo oko oocite u razvoju da pretvara testosteron u estradiol.

• Estrogen stimulira sluznicu maternice, što uzrokuje proliferaciju.

• LH, kada naglo poraste za vrijeme menstrualnog ciklusa, potiče sazrijevanje dominantne oocite, otpuštanje oocite i stvaranje žutog tijela, koje proizvodi progesteron.

• Progesteron mijenja endometrij u sekretorni i priprema ga za implantaciju zametka (decidualizacija endometrija).

Ako se trudnoća ne dogodi, proizvodnja estrogena i progesterona se smanjuje, a endometrij se raspada i ljušti se tijekom menstruacije. U tipičnim ciklusima menstruacija se događa 14 dana nakon ovulacije.

Kada dio ovog sustava ne radi pravilno, javlja se ovulacijska disfunkcija; poremećen je ciklus proizvodnje estrogena potaknut gonadotropinima te cikličke promjene endometrija, što rezultira anovulacijskom amenorejom i menstrualno krvarenje može izostati. Većina amenoreja, osobito sekundarne amenoreje, su anovulacijske.

Međutim, amenoreja se može pojaviti kada je ovulacija normalna, kao što se događa kod genitalnih anatomskih abnormalnosti (npr. kongenitalne anomalije koje uzrokuju opstrukciju istjecanja, intrauterine priraslice [Ashermanov sindrom]) koje sprječavaju normalno menstrualno krvarenje, unatoč normalnoj hormonskoj stimulaciji.

Etiologija

Amenoreja se obično klasificira kao

• Anovulacijska (vidi tablicu)

• Ovulacijska (vidi tablicu)

Svaka vrsta ima mnogo uzroka, ali sve u svemu, najčešći uzroci amenoreje su

• Trudnoća (najčešći uzrok u žena reproduktivne dobi)

• Konstitucijski zakašnjeli pubertet

• Funkcionalna hipotalamička anovulacija (npr. zbog pretjeranog vježbanja, poremećaja u prehrani, ili stresa)

• Korištenje ili zlouporaba lijekova (npr. oralni kontraceptivi, depoprogesteron, antidepresivi, antipsihotici)

• Dojenje

• Sindrom policističnih jajnika

Kontraceptivi mogu uzrokovati stanjivanje endometrija, što ponekad dovodi do amenoreje; menstruacije obično počinju opet oko 3 mj nakon prestanka uzimanja oralnih kontraceptiva.

Antidepresivi i antipsihotici mogu podići prolaktin, koji potiče grudi na proizvodnju mlijeka i može uzrokovati amenoreju.

Neki poremećaji mogu uzrokovati ovulacijske ili anovulacijske amenoreje. Kongenitalne anatomske abnormalnosti uzrokuju samo primarne amenoreje. Svi poremećaji koji uzrokuju sekundarnu amenoreju mogu uzrokovati i primarnu amenoreju.

Anovulacijska amenoreja

Najčešći uzroci (vidi tablicu) uključuju poremećaj osi hipotalamus-hipofiza-jajnik(vidi sliku). Dakle, uzroci uključuju

• Hipotalamičku disfunkciju (osobito funkcionalna hipotalamička anovulacija)

• Disfunkciju hipofize

• Primarnu insuficijencija jajnika (prijevremeno zatajenje jajnika)

• Endokrine poremećaje koji uzrokuju višak androgena (osobito sindrom policističnih jajnika)

Anovulacijska amenoreja je obično sekundarna, ali može biti primarna, ako ovulacija nikada ni ne počne- npr. zbog genetskog poremećaja. Ako ovulacije nikada ne počnu pubertet i razvoj sekundarnih spolnih obilježja su poremećeni. Genski poremećaji koji uključuju Y kromosom povećavaju rizik od raka zametnih stanica jajnika.

Ovulacijska amenoreja

Najčešći uzroci (vidi tablicu) uključuju

• Kromosomske anomalije

• Kongenitalne anatomske anomalije spolnog sustava koje ometaju otjecanje menstrualne krvi

Opstruktivne anomalije su obično praćene normalnom hormonalnom funkcijom. Takva zapreka može dovesti do nastajanja

• Hematokolposa (nakupljanje menstrualne krvi u rodnici), što može uzrokovati da se rodnica izbočuje

• Hematometre (nakupljanja krvi u maternici), što može dovesti do rastezanja maternice, formiranja mase, ili izbočivanja cerviksa

Budući da je funkcija jajnika normalna, vanjski spolni organi i ostala sekundarna spolna obilježja normalno se razvijaju. Neki prirođeni poremećaji (npr. oni uz koje ide aplazija rodnice ili septum rodnice) također uzrokuju anomalije mokraćnog i koštanog sustava.

Neke stečene anomalije, kao što su ožiljci endometrija nakon instrumentacije kod krvarenja nakon poroda ili infekcije (Ashermanov sindrom), uzrokuju sekundarnu ovulacijsku amenoreju.

Procjena

Djevojke je potrebno obraditi ako

• Nemaju znakove puberteta (npr. rast grudi, zamah rasta) u dobi od 13 godina.

• Nemaju stidne dlake u dobi od 14 godina.

• Menarha se nije pojavila do dobi od 16 godina ili 2 god nakon početka puberteta (razvoj sekundarnih spolnih karakteristika).

Žene u reproduktivnoj dobi trebaju napraviti test na trudnoću nakon što je izostala jedna menstruacija. One se obrađuju zbog amenoreje ako

• Nisu trudne, a menstruacija je izostala ≥ 3 mj ili ≥ 3 tipična ciklusa.

• Imaju < 9 menstruacija godišnje.

• Imaju nagle promjene u menstrualnom obrascu.

Anamneza

Anamneza sadašnje bolesti uključuje sljedeće:

• Da li se menstruacija ikada dogodila (razlučiti primarnu od sekundarne amenoreje), a ako je, koliko stara je bila pacijentica u vrijeme menarhe

• Da li su ciklusi ikada bili redoviti

• Kada je bila zadnja normalna menstruacija

• Koliko je menstruacija duga i obilna

• Da li menstruaciju prati značajna nelagoda (koja može ukazivati na strukturne abnormalnosti)

• Da li pacijentice imaju cikličku osjetljivost dojki i promjene raspoloženja

• Kada su dosegle određene prekretnice rasta i razvoja, uključujući dob telarhe (razvoj grudi u pubertetu)

Pregled pojedinih organskih sustava treba pokriti simptome koji mogu sugerirati moguće uzroke, uključujući sljedeće:

• Galaktoreja, glavobolje, ispadi vidnog polja: poremećaji hipofize

• Umor, debljanje, netolerancija hladnoće: hipotireoza

• Lupanje srca, nervoza, tremor, netolerancija topline: hipertireoza

• Palpitacije: anoreksija s poremećajima elektrolita (npr. hipokalemija, hipomagnezemija)

• Akne, hirzutizam, produbljivanje glasa: suvišak androgena

• Za pacijentice sa sekundarnom amenorejom; valovi vrućine, suhoća rodnice, poremećaji spavanja, prijelomi kosti, smanjen libido: nedostatak estrogena

Pacijentice s primarnom amenorejom se pita o simptomima puberteta (npr. razvoj dojki, nagli rast, prisutnost aksilarne i stidne dlakavosti) kako bi se utvrdilo da li je došlo do ovulacije.

U anamnezi dosadašnjih bolesti treba zabilježiti faktore rizika za sljedeće:

• Funkcionalna hipotalamička anovulacija, kao što su stres; kronična bolest; novi lijekovi; i nedavne promjene na težini, u prehrani, ili intenzitetu vježbanja

• U pacijentica sa sekundarnom amenorejom, Ashermanov sindrom (npr. kiretaža, ablacija endometrija, endometritis, porodničke ozljede, operacije maternice)

Anamneza o uzimanju lijekova treba uključiti specifična pitanja o upotrebi lijekova, kao što su sljedeća:

• Lijekovi koji utječu na dopamin (npr. antihipertenzivi, antipsihotici, opijati, triciklički antidepresivi)

• Kemoterapija raka (npr. busulfan, klorambucil, ciklofosfamid)

• Spolni hormoni koji mogu uzrokovati virilizaciju (npr. androgeni, estrogeni, visoke doze gestagena, anabolički steroidi koji se mogu kupiti bez recepta)

• Kontraceptivi, posebno nedavno

• Sistemski kortikosteroidi

• Proizvodi i dodaci prehrani koji se mogu kupiti bez recepta, od kojih neki sadrže hormone goveda ili mogu biti u interakciji s drugim lijekovima

Obiteljska anamneza treba uključiti visinu članova obitelji i sve slučajeve zakašnjelog puberteta ili genetskih poremećaja kod članova obitelji, uključujući sindrom fragilnog X.

Fizikalni pregled

Kliničar treba uzeti u obzir vitalne znakove te sastav i građu tijela, uključujući visinu i težinu, te bi trebao izračunati indeks tjelesne mase (BMI). Traže se sekundarna spolna obilježja; razvoj grudi i pubične dlakavosti, te se stupnjuju prema Tannerovoj metodi. Ako su prisutne aksilarna i pubična dlakavost, adrenarha je nastupila.

Dok pacijentica sjedi, liječnik bi trebao provjeriti sekreciju dojki primjenjujući pritisak na svim dijelovima dojke, počevši od baze, prema bradavici. Može se uočiti galaktoreja (izlučivanje majčinog mlijeka koje nije vremenski povezano s porodom); a može se razlikovati od drugih oblika iscjetka iz bradavice pronalaženjem nakupina masti u tekućini pomoću svjetlosnog mikroskopa.

Pregled zdjelice se radi kako bi se otkrila anatomska genitalna anomalija; ispupčen himen može biti posljedica hematokolposa, što sugerira genitalnu opstrukciju istjecanja. Pregled zdjelice također pomaže utvrditi je li bio prisutan manjak estrogena. U žena nakon puberteta, tanka, blijeda vaginalna sluznica, bez nabora i pH > 6,0 ukazuju na nedostatak estrogena. Prisutnost cervikalne sluzi i njena viskoznost (ljepljiva, rastezljiva) obično ukazuje na adekvatnu razinu estrogena.

Opći pregled usmjeren je na pokazatelje virilizacije, uključujući dlakavost, gubitak kose temporalno, akne, produbljivanje glasa, povećanu mišićnu masu, klitoromegaliju (povećanje klitorisa) i defeminizaciju (smanjenje prethodno normalnih sekundarnih spolnih karakteristika, kao što su smanjenje veličine grudi i vaginalna atrofija). Hipertrihoza (prekomjerni rast dlaka na ekstremitetima, glavi i leđima), koja je uobičajena u nekim obiteljima, razlikuje se od pravog hirzutizma, kojeg karakterizira višak dlaka na gornjoj usnici i na bradi te između grudi. Treba uočiti i promjene boje kože (npr. žuta zbog žutice ili karotenemije, crne mrlje zbog acantosis nigricans).

Upozoravajući znakovi

Sljedeći nalazi su od posebne važnosti:

• Zakašnjeli pubertet

• Virilizacija

• Ispadi vidnog polja

• Smanjen osjet njuha

Interpretacija nalaza

Trudnoću ne treba isključiti na temelju anamneze; potrebno je napraviti test na trudnoću, tipično visoko osjetljivi test iz urina, ili ponekad iz krvi. Rezultati su obično točni nekoliko dana prije izostanka menstruacije ili već nekoliko dana nakon začeća. Neki testovi koji se mogu kupiti u ljekarnama nisu vrlo točni.

Kod primarne amenoreje, prisutnost normalnih sekundarnih spolnih karakteristika obično odražava normalnu hormonsku funkciju; amenoreja je obično ovulatorna i obično nastaje zbog prirođene anatomske opstrukcije genitalnog trakta. Primarna amenoreja praćena nenormalnim sekundarnim spolnim karakteristikama obično je anovulatorna (npr. zbog genetskog poremećaja).

Kod sekundarne amenoreje, klinički nalazi ponekad ukazuju na mehanizam nastanka (vidi tablicu):

• Galaktoreja sugerira hiperprolaktinemiju (npr. disfunkcija hipofize, korištenje određenih lijekova); ako su ispadi vidnog polja i glavobolje također prisutni, treba uzeti u obzir tumor hipofize.

• Simptomi i znakovi nedostatka estrogena (npr. valovi vrućine, noćno znojenje, suhoća ili atrofija rodnice) ukazuju na primarnu insuficijenciju jajnika (prerano zatajenje jajnika) ili funkcionalnu hipotalamičku anovulaciju (npr. zbog pretjeranog vježbanja, niske tjelesne mase, ili niskog udjela tjelesne masnoće)

• Virilizacija ukazuje na višak androgena (npr. sindrom policističnih jajnika, tumori koji izlučuju androgene, Cushingov sindrom, korištenje određenih lijekova). Ako pacijentice imaju visok BMI, acantosis nigricans, ili oboje, vjerojatan je sindrom policističnih jajnika.

Obrada

Anamneza i fizikalni pregled pomažu usmjeriti dijagnostiku.

Ako djevojke imaju sekundarne spolne karakteristike, trebalo bi učiniti test na trudnoću da se isključi trudnoća i gestacijska trofoblastična bolest kao uzrok amenoreje. Kod žena u reproduktivnoj dobi treba napraviti test na trudnoću nakon što je izostala jedna menstruacija.

Pristup primarnoj amenoreji (vidi sliku) razlikuje se od pristupa sekundarnoj amenoreji (vidi sliku), iako ni jedan specifični pristup ni algoritam nije univerzalno prihvaćen.

Ako pacijentica ima primarnu amenoreju i normalne sekundarne spolne karakteristike, obradu treba započeti ultrazvučnim pregledom kako bi se provjerilo postojanje prirođenih anatomskih opstrukcija genitalnog trakta.

Ako simptomi ili znakovi upućuju na određeni poremećaj, mogu se napraviti specifični testovi, bez obzira što preporučuje algoritam. Na primjer, bolesnice sa strijama na trbuhu, okruglim licem poput punog mjeseca, "vratom bivola", centripetalnom pretilošću i tankim ekstremitetima treba testirati na Cushingov sindrom. Pacijentice s glavoboljama, ispadima vidnog polja ili dokazima disfunkcije hipofize zahtijevaju MRI mozga.

Ako klinička procjena ukazuje na kronične bolesti, treba napraviti testove jetrene i bubrežne funkcije te odrediti sedimentaciju eritrocita.

Često obrada uključuje mjerenje razine hormona; ukupni serumski testosteron ili razina dehidroepiandrosteron sulfata (DHEAS) mjere se samo ako su prisutni znakovi virilizacije. Određeni hormoni trebaju se ponovno vaditi kako bi se potvrdio rezultat. Na primjer, ako je povišen prolaktin u serumu, treba se još jednom odrediti; ako je serumski FSH visok, treba ga odrediti još najmanje dva puta, u razmaku od mjesec dana. Amenoreja je s visokim razinama FSH (hipergonadotropni hipogonadizam) sugerira disfunkciju jajnika; amenoreja s niskim razinama FSH (hipogonadotrpni hipogonadizam) sugerira disfunkciju hipotalamusa ili hipofize.

Ako pacijentice imaju sekundarnu amenoreju bez virilizacije i imaju normalne razine prolaktina i FSH te normalnu funkciju štitnjače, primjenom estrogena i gestagena može se pokušati stimulirati krvarenje (progesteronski test).

Progesteronski test započinje davanjem medroksiprogesterona 5 do 10 mg PO jednom/dan, ili nekog drugog gestagena, kroz 7 do 10 dana.

• Ako dođe do krvarenja, amenoreja vjerojatno nije uzrokovana lezijom endometrija (npr. Ashermanov sindrom) ili opstrukcijom otjecanja, a uzrok je vjerojatno hipotalamičko-hipofizna disfunkcija, insuficijencija jajnika, ili višak estrogena.

• Ako se krvarenje ne dogodi, daje se estrogen (npr. konjugirani konjski estrogen 1.25 mg, estradiol 2 mg) jednom/dan kroz 21 dan, nakon čega slijedi medroksiprogesteron 10 mg PO jednom/dan, ili neki drugi gestagen, kroz 7 do 10 dana. Ako se krvarenje ne pojavi nakon primjene estrogena, pacijentica možda ima leziju endometrija ili opstrukciju otjecanja. Međutim, krvarenje se može i ne mora dogoditi kod pacijentica koje nemaju te poremećaje (npr. jer je maternica neosjetljiva na estrogene); tako da se test s estrogenom i gestagenom može ponoviti kako bi se to potvrdilo.

Međutim, kako ovi testovi traju tjednima i rezultati mogu biti netočni, dijagnoza neke ozbiljne bolesti može biti značajno odgođena; dakle, MRI mozga treba biti napravljen prije ili tijekom testiranja.

Blago povišene razine testosterona ili DHEAS upućuju na sindrom policističnih jajnika, ali mogu biti povišene i kod žena s disfunkcijom hipotalamusa ili hipofize, a ponekad mogu biti normalne kod dlakavih žena sa sindromom policističnih jajnika. Uzrok povišene razine ponekad se može odrediti mjerenjem LH u serumu. Kod sindroma policističnih jajnika, razina cirkulirajućeg LH je često povišena, povećavajući LH/FSH omjer.

Liječenje

Liječenje je usmjereno na poremećaj u podlozi; takvim liječenjem, menstruacija se ponekad vrati. Na primjer, većina anomalija genitalnog trakta koje ometaju istjecanje, popravi se kirurški.

Ako je prisutan Y kromosom, preporuča se bilateralna ooforektomija, jer je povećan rizik od razvoja raka jajnika zametnih stanica.

Problemi povezani s amenorejom također mogu zahtijevati liječenje, uključujući

• Indukciju ovulacije, ako se želi trudnoća

• Liječenje simptoma i dugoročnih učinaka nedostatka estrogena (npr. osteoporoza, kardiovaskularne bolesti, atrofija rodnice)

• Liječenje simptoma i kontroliranje dugoročnih učinaka viška estrogena (npr. produžena krvarenja, stalna ili znatna osjetljivost dojki, rizik od hiperplazije endometrija i raka)

• Minimiziranje hirzutizma i dugoročnih učinaka suviška androgena (npr. kardiovaskularne bolesti, hipertenzija)

Ključne točke

• Primarna amenoreja kod pacijentica bez normalnih sekundarnih spolnih obilježja obično je anovulacijska (npr. zbog genetskog poremećaja).

• Uvijek isključiti trudnoću testom, a ne anamnezom.

• Primarna amenoreja se obrađuje drugačije od sekundarne amenoreje.

• Ako pacijentica ima primarnu amenoreju i normalne sekundarne spolne karakteristike, započeti obradu ultrazvučnim pregledom, kako bi se provjerilo da li postoje prirođene anatomske opstrukcije genitalnog trakta.

• Ako pacijentica ima znakove virilizacije, provjeriti da li postoji uzrok viška androgena (npr. sindroma policističnih jajnika, tumor koji luči androgene, Cushingov sindrom, korištenje određenih lijekova).

• Ako pacijentica ima simptome i znakove nedostatka estrogena (npr. valove vrućine, noćno znojenje, suhoću ili atrofiju rodnice), provjeriti da li postoji primarna insuficijencija jajnika ili stanja koja uzrokuju funkcionalnu hipotalamičku anovulaciju.

• Ako pacijentica ima galaktoreju, provjeriti postojanje uzroka hiperprolaktinemije (npr. disfunkcija hipofize, korištenje određenih lijekova).