Većina nasljednih bolesti (prirođenih poremećaja) metabolizma su rijetke i stoga je za postavljanje dijagnoze potrebno o njima razmišljati u diferencijalnoj dijagnozi drugih, češćih stanja. Pravovremena dijagnoza omogućit će rano liječenje te pomoći da se izbjegnu akutne i kronične komplikacije, poteškoće u razvoju pa čak i smrt.
Obrada
Simptomi i znakovi su nespecifični i često su izazvani nekim drugim stanjem, a ne samom nasljednom metaboličkom bolešću (npr. infekcijom); stoga je pacijente sa češćim uzrocima također potrebno obraditi.
Anamneza i fizikalni pregled
Bolesti koje se očituju u novorođenačkom razdoblju obično su teže; znakovi mnogih bolesti tipično uključuju
-
letargiju
-
probleme s hranjenjem
-
povraćanje
-
epileptičke napadaje
Bolesti s kasnijom pojavom simptoma obično utječu na rast i razvoj, ali pacijenti također mogu imati epizode povraćanja, konvulzije i slabosti.
Zaostajanje u rastu upućuje na smanjen anabolizam ili povećan katabolizam i može nastati zbog smanjene dostupnosti supstrata za stvaranje energije (npr. u glikogenozama [GSD]) ili uslijed nedostatnog kalorijskog ili proteinskog unosa (npr. u organskim acidemijama ili poremećajima ciklusa ureje).
Zaostajanje u razvoju može biti posljedica kroničnog nedostatka energije u mozgu (npr. poremećaji oksidativne fosforilacije), smanjena opskrba supstratima za ne-enegetske potrebe mozga (npr. manjak uridin-5′-difosfat-galaktoze [UDP-galaktoze] u neliječenoj galaktozemiji), ili manjak pojedinih aminokiselina u mozgu (npr. manjak tirozina u fenilketonuriji).
Neuromišićni simptomi, kao što su epileptički napadaji, mišićna slabost, hipotonija, mioklonus, bolovi u mišićima, moždani udar ili koma, mogu uputiti na akutni manjak energije u mozgu (npr. hipoglikemijske konvulzije u glikogenozi tipa 1, moždani udar u mitohondrijskim poremećajima oksidativne fosforilacije) ili mišićima (npr. mišićna slabost u mišićnim glikogenozama). Neuromišićni simptomi mogu odražavati nakupljanje toksičnih spojeva u mozgu (npr. hiperamonijemijska koma u poremećajima ciklusa ureje) ili oštećenje tkiva (primjerice, rabdomioliza i mioglobinurija u pacijenata s poremećajem razgradnje masnih kiselina dugih lanaca ili mišićnim glikogenozama).
Prirođene malformacije mozga mogu nastati zbog smanjene dostupnosti energije (primjerice, smanjeno stvaranje ATP-a uslijed nedostatne aktivnosti piruvat dehidrogenaze) ili manjka važnih prekursora (primjerice, manjak kolesterola uslijed nedostatka 7-dehidrokolestrol reduktaze u sindromu Smith-Lemli-Opitz) tijekom fetalnog razvoja.
Autonomni simptomi mogu biti posljedica hipoglikemije uslijed povećane potrošnje ili smanjenog stvaranja glukoze (npr. povraćanje, prekomjerno znojenje, bljedilo i tahikardija u poremećajima razgradnje glikogena ili nasljednoj intoleranciji fruktoze) ili metaboličke acidoze (npr. povraćanje i Kussmaulovo disanje u organskim acidemijama). Neka stanja uzrokuju oboje (npr. u propionskoj acidemiji,nakupljanje of acil-CoA uzrokuje metaboličku acidozu i blokira glukoneogenezu te tako uzrokuje hipoglikemiju).
Nefiziološka žutica nakon novorođenačkog razdoblja obično odražava primarnu bolest jetre, ali može biti uzrokovana i nasljednim metaboličkim bolestima (npr. neliječenom galaktozemijom, nasljednom intolerancijom fruktoze, tirozinemijom tipa I).
Neobičan miris tjelesnih tekućina odražava nakupljanje specifičnih metabolita (npr. “miris znojnih nogu” kod izovalerične acidemije, slatkasti miris u bolesti s mokraćom poput javorovog sirupa, mišji ili pljesnivi miris kod fenilketonurije, miris kuhanog kupusa kod tirozinemije).
Kod nekih bolesti, mokraća na zraku mijenja boju (npr. u tamno–smeđu u alkaptonuriji, ljubičasto–smeđu u porfiriji).
Organomegalija može odražavati poremećaj razgradnje supstrata i posljedično nakupljanje u stanicama (npr. hepatomegalija u jetrenim glikogenozama i brojnim lizosomskim bolestima nakupljanja, kardiomegalija u glikogenozi tipa II).
Promjene na očima uključuju očnu mrenu uslijed nedostatka galaktokinaze ili klasične galaktozemije i oftalmoplegiju i degeneraciju mrežnice u poremećajima oksidativne fosforilacije.
Početne pretrage:
Pri sumnji na nasljedni poremećaj metabolizma, obrada počinje revizijom rezultata novorođenačkog probira i osnovnim metaboličkim pretragama, koje obično uključuju:
-
glukozu
-
izračun anionskog procjepa
-
kompletnu krvna slika i razmaz periferne krvi
-
testove jetrene fukcije
-
amonijak
-
koncentracije aminokiselina u serumu
-
analizu urina
-
organske kiseline u urinu
Mjerenjem glukoze otkrit ćemo hipoglikemiju ili hiperglikemiju; mjerenje glukoze je važno planirati prema obrocima (npr. hipoglikemija natašte u poremećajima razgradnje glikogena).
Mjerenjem elektrolita uz metaboličku acidozu možemo odrediti anionski zjap; metabolička acidoza se može potvrditi mjerenjem plinova u arterijskom uzorku krvi. Metabolička acidoza bez povećanog anionskog zjapa karakteristična je za poremećaje koji uzrokuju tubularnu disfunkciju (npr. galaktozemija, tirozinemija tipa I). Metabolička acidoza s povećanim anionskim zjapom javlja se u prirođenim poremećajima metabolizma u kojima se nakupljaju titrabilne aminokiseline, kao metilmalonska acidemija i propionska acidemija; također može biti uzrokovana laktičnom acidozom (npr. u manjku piruvat dekasboksilaze ili mitohondrijskim poremećajima oksidativne fosforilacije). Kad je anionski zjap povećan, treba odrediti koncentracije laktata i piruvata. Povećan omjer laktat:priuvat ukazuje na poremećaje oksidativne fosforilacije dok je kod poremećaja metabolizma piruvata omjer laktat:piruvat normalan.
Kompletna krvna slika i razmaz periferne krvi mogu otkriti hemolizu uzrokovanu manjkom energije u eritrocitima ili poremećaje leukocita (npr. u nekim poremećajima pentoza fosfatnog puta i glikogenozi tipa Ib) i citopeniju uzrokovanu nakupljanjem toksičnih metabolita (npr. neutropeniju u propionskoj acidemiji zbog nakupljanja propionil CoA).
Testovi funkcije jetre otkrivaju oštećenje ili disfunkciju hepatocita ili oboje (npr. u neliječenoj galaktozemiji, nasljednoj intoleranciji fruktoze ili tirozinemiji tipa I).
Testovi funkcije jetre
Koncentracije amonijaka povišene su u poremećajima ciklusa ureje, organskim acidemijama i poremećajima oksidacije masnih kiselina.
Analizom mokraće otkriva se ketonurija (prisutna je u nekim jetrenim glikogenozama i mnogim organskim acidemijama); odsutnost ketona u hipoglikemiji, s ili bez acidoze, može upućivati na poremećaje oksidacije masnih kiselina.
anionski zjap
Specifični i potvrdni testovi
Dodatni specifični testovi mogu biti opravdani ako ≥ 1 od prethodno opisanih orijentacijskih testova upućuje na naslijeđeni poremećaj metabolizma. Metaboliti ugljikohidrata, mukopolisaharidi, aminokiseline i organske kiseline mogu se mjeriti kromatografijom sa spektrometrijom masa. Uz kvantitativnu analizu aminokiselina u plazmi treba učiniti i analizu profila acikarnitina u plazmi. Uz analizu organskih kiselina u urinu treba analizirati i profil acilglicina.
Nakon što rezultati probira i orijentacijskih testova upute na neki poremećaj ili skupinu poremećaja, treba učiniti potvrdne testove koji obično uključuju sekvenciranje gena kako bi se detektirala jedna od stotina poznatih mutacija. Ostali potvrdni testovi koji se sve rjeđe koriste uključuju biopsiju (npr. biopsiju jetre kojom se mogu razlikovati glikogenoze od ostalih poremećaja povezanih s hepatomegalijom, biopsiju mišića kojom se mogu vidjeti raščupana crvena vlakna povezana s mitohondrijskim miopatijama) i enimske analize (npr. koristeći stanice krvi ili kože u dijagnostici lizosomskih bolesti nakupljanja).
Provokacijski testovi izvode se oprezno, s ciljem otkrivanja simptoma, znakova ili mjerljivih biokemijskih poremećaja koji se ne mogu otkriti u uobičajenim okolnostima. Potreba za izvođenjem ovih testova smanjila se s razvojem vrlo osjetljivih metoda za otkrivanje metabolita, no još se uvijek povremeno izvode. Primjeri uključuju testove gladovanja (npr. da se izazove hipoglikemija u jetrenim glikogenozama); provokacijske testove (npr. opterećenje fruktozom da se potaknu simptomi u nasljednoj intoleranciji fruktoze, glukagonski test u jetrenim glikogenozama [odsustvo porasta glukoze sugerira bolest]); i fiziološko opterećenje (npr. fizički napor da bi se potaknulo stvaranje mliječne kiseline i drugih poremećaja u mišićnim glikogenozama). Provokacijski testovi su često povezani s određenim opasnostima, tako da se moraju izvoditi u dobro kontroliranim uvjetima i s jasnim planom kako prekinuti moguće simptome i znakove.
Više informacija
Sljedeći izvori na engleskom jeziku mogu biti korisni. Imajte na umu da Priručnik nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.