Smatra se da je riječ o metastatskom karcinomu nepoznatog primarnog sijela kad se dokažu jedna ili više presadnica, a rutinskom obradom se ne uspije utvrditi njegovo ishodište. Metastatski karcinomi nepoznatog primarnog podrijetla čine 0,5–7% svih maligniteta i predstavljaju terapijsku nedoumicu jer se liječenje raka u pravilu usmjerava na primarnu promjenu.
Najčešće primarne novotvorine su u tom slučaju u testisima, plućima, kolonu i rektumu, te pankreasu. Ispitivanje tih područja treba biti temeljito.
Vrste ispitivanja koji se koriste kako bi se odredio primarni tumor uključuje
Laboratorijske pretrage uključuju KKS, analizu urina, pretragu stolice na okultno krvarenje i biokemijske pretrage seruma (tu ide i PSA kod muškaraca).
Slikovne pretrage treba ograničiti na RTG prsnog koša, CT abdomena i mamografiju. Endoskopsko ispitivanje gornjeg i donjeg gastrointestinalnog sustava treba učiniti ako je prisutna krv u stolici.
Sve veći broj imunocitokemijskih bojenja može se koristiti za testiranje dostupnog tkiva tumora kako bi se utvrdio primarni tumor i potencijalno prepoznao tumor pluća, debelog crijeva ili dojke. Osim toga, imunoperoksidazno bojenje za imunoglobuline, kromosomske studije i imunofenotipizacija mogu pomoći u dijagnosticiranju različitih podtipova malignih limfoma, što može biti teško prepoznati i razlikovati od drugih tumora (čak i karcinoma), kada se očituju izvan limfnih čvorova. Imunoperoksidazno obojenje stanica tumora za α-fetoprotein ili βhumani korionski gonadotropin može otkriti lako liječiv tumor zametnih stanica.
Analiza tkiva na estrogenske i progesteronske receptore pomaže u identifikaciji karcinoma dojke, a imunoperoksidazno bojenje na prostata-specifični antigen pomaže identifikaciji karcinoma prostate.
Čak i kad se ne može postaviti točna histološka dijagnoza, zbir nalaza usmjerava na ishodište. Nediferencirani karcinomi uz središnju crtu medijastinuma ili retroperitoneuma u mladih ili sredovječnih muškaraca govore za neoplazmu zametnih stanica, čak i bez promjena sjemenika. Takvim bolesnicima treba ponuditi jedan terapijski protokol temeljen na cisplatinu jer se na taj način postižu dugotrajne remisije u skoro 50% slučajeva. Za većinu drugih metastatskih maligniteta nepoznatog ishodišta, klinički odgovor na takvu ili sličnu polikemoterapiju je skroman i kratkotrajan (npr. prosječno preživljenje <1 god.).