Antipsihotici

Autor: Carol Tamminga, MD
Urednik sekcije: prof. prim. dr. sc. Tomislav Franić, dr. med.
Prijevod: Ćulum Marin, dr. med.

Antipsihotici se dijele na tipične i antipsihotike druge generacije (ADG) prema njihovom specifičnom neurotransmitorskom afinitetu i aktivnosti. ADG mogu pružiti određene prednosti, kako u smislu nešto veće učinkovitosti (premda je za ADG kao skupinu ta učinkovitost upitna) i smanjene vjerojatnosti diskinezija i srodnih nepoželjnih učinaka.

Nedavni rezultati sugeriraju da bi novi antipsihotici s novim djelovanjem—nominalno, amini u tragovima i muskarinski agonisti—mogli postati dostupni. Trenutno ADG čine 95% svih antipsihotika propisanih u SAD-u. Međutim, rizik od metaboličnog sindroma (višak abdominalne masti, otpornosti na inzulin, dislipidemija i hipertenzija) je veći od ADG nego kod tipičnih antipsihotika. Nekoliko antipsihotika iz obje skupine mogu uzrokovati "Long QT" sindrom te time povećati rizik od smrtonosnih aritmija; u tu skupinu spadaju lijekovi kao tioridazin, haloperidol, risperidon, olanzapin, i ziprasidon.

Tipični antipsihotici

Tipični antipsihotici (vidi tablicuTipični Antipsihotici) primarno djeluju blokirajući dopamin-2 receptore (dopamin-2 blokatori).

Tipični antipsihotici se mogu podijeliti na one visoko, umjereno ili slabo potentne. Visokopotentni antipsihotici imaju veći afinitet ka dopaminskim receptorima a manji prema α–adrenergičnim i muskarinskim receptorima. Niskopotentni antipsihotici, koji se rijetko rabe, imaju manji afinitet ka dopaminskim receptorima i relativno veći prema α–adrenergičnim, muskarinskim i histaminskim receptorima.

Različiti lijekovi su dostupni kao tablete, otopine o kratko i dugodjelujući IM preparati. Specifičan lijek se prvenstveno bira prema:

  • Profilu štetnih učinaka

  • Potrebnom načinu primjene

  • Bolesnikov prethodni odgovor na lijek

Tipični antipsihotici mogu uzrokovati značajne štetne učinke, osobito na kognitivne funkcije i ekstrapiramidne poremećaje (npr. distonija, tremor, tardivna diskinezija).

Oko 30% bolesnika sa shizofrenijom ne postiže terapijski odgovar na tipične antipsihotike. Terapijski odgovor se tada može dobiti antipsihotikom druge generacije, klozapinom.

Tipični antipsihotici:

Lijek

Dnevna doza (raspon) *

Uobičajena doza za odrasle

komentari

* Trenutna preporuka doziranja tipičnih antipsihotika je započeti sa niskom dozama te postepono titrirati do sve veće doze, po mogućnosti jednom prije spavanja. Nema dokaza da je brza primjena većih doza učinkovitija.

†Ovi lijekovi su dostupni u obliku IM preparata za akutno liječenje.

‡Ovi lijekovi su dostupni kao oralni koncentrat.

EPS = ekstrapiramidalni simptomi; QTc = QT interval korigiran prema broj otkucaja srca.

Klorpromazin†,‡

30-800 mg

400 mg oralno prije spavanja

Prototip niskopotentnog tipičnog antipsihotika, prvi antipsihotik

Također dostupan kao rektalni supozitorij

Tioridazin‡

150-800 mg

400 mg oralno prije spavanja

Jedini lijek s apsolutno maksimalnom dozom (800mg/dan) jer pri većim dozama uzrokuje pigmentni retinitis i ima značajan antikolinergični učinak.

Warning about QTc prolongation added to label

Trifluoperazin†,‡

2-40 mg

10 mg oralno prije spavanja

—

Flufenazin†,‡

0.5-40 mg

7,5 mg oralno prije spavanja

Dostupan i kao IM depo oblik flufenazin dekanoat i flufenazin enantat (ekvivalentne doze nisu dostupne)

Perfenazin†,‡

12-64 mg

16 mg oralno prije spavanja

—

Loksapin

20-250 mg

60 mg oralno prije spavanja

Ima afinitet za D2 i 5-HT2A (serotoninske) receptore

Molindon

15-225 mg

60 mg oralno prije spavanja

Moguća povezanost sa gubitkom tjelesne mase

Tiotiksen†,‡

8-60 mg

10 mg oralno prije spavanja

Ima visoku učestalost akatizije

Haloperidol†,‡

1-15 mg

8 mg oralno prije spavanja

Prototipi visokopotentnog antipsihotika

Haloperidol dekanoat dostupan kao i IM depo

Uobičajena akatizija i drugi EPS.

Pimozid

1-10 mg

3 mg oralno prije spavanja

Odobren samo za Touretteov sindrom
Korekcija QT intervala (EKG)

Antipsihotici druge generacije:

Oko 95% svih propisanih antipsihotika u SAD-u su ADG.

ADG selektivnije blokiraju dopaminske receptore nego tipični antipishotici, smanjujući učestalost ekstrapiramidalnih nuspojava. Pojačani afinitet prema serotonergičnim receptorima može doprinijeti antipsihitičnom učinku na pozitivne simptome i smanjenu učestalost nuspojava.

ADG ujedno i:

  • Ublažavaju pozitivne simptome

  • May lessen negative symptoms to a greater extent than do conventional antipsychotics (although such differences have been questioned)

  • Smanjuju kognitivni deficit

  • Imaju manju vjerojatnost ekstrapiramidalnih nuspojava (uključujući manji rizik nastanka tardivne diskinezije)

  • Nikakav ili blagi utjecaj na prolaktin (osim risperidona, koji na prolaktin djeluje kao i tipični antipsihotici)

  • Can generate a metabolic syndrome, with insulin resistance, weight gain, and hypertension.

ADG naočigled smanjuju negativne simptome jer slabije izazivaju parkinsonizam od tipičnih antipsihotika.

Klozapin, prvi ADG, je jedini ADG dokazano učinkovit i kod do 50% bolesnika rezistentnih na tipične antipsihotike. Klozapin smanjuje negativne simptome, smanjuje sucidalni rizik, ima malen rizik motoričkih nuspojava, ima minimalni rizik izazivanja tardivne diskinezije, ali izaziva druge nuspojave uključujući sedaciju, hipotenziju, tahikardiju, debljanje, dijabetes tipa 2 i pojačanu salivaciju. Ovisno o dozi, može izazvati konvulzije. The most serious adverse effect is agranulocytosis, which can occur in about 1% of patients. Stoga, u SAD-u je potrebna redovna kontrola diferencialne krvne slike (prvih 6 mjeseci svaki tjedan, drugih 6 mjeseci svako dva tjedna, a nakon godinu dana jednom mjesečno), a klozapin generalno služi kao rezervni antipsihotik kod pacijenata koji neadekvatno reagiraju na drugu terapiju.

Noviji ADG (vidi tablicuAntipsihotici Druge Generacije) pružaju određenu benefit klozapina bez rizika za agranulocitozom i u pravilu ih se preferira u uporabi naspram tipičnih antipsihotika u liječenju akutnih epizoda i pri prevenciji novih epizoda. Međutim, u velikim, dugoročnim, kontroliranim kliničkm ispitivanjima, ublažavanje simptoma olanzapinom, risperidonom, kvetiapinom ili ziprasidonom nije učinkovitije od perfenazina, tipičnog antipsihotika s antikolinergičkim učinkom. U prospektivnoj studiji, bolesnici koji su odustali od istraživanja raspoređeni su u jednu od tri studije koje uspoređuju učinak ADG s klozapinom gdje je jasno pokazana prednost klozapina nad ostalim ADG. Dakle, klozapin je jedini učinkoviti lijek kod pacijenata koji nisu postigli adekvatni terapijski odgovor tipičnim antipihoticima ili ADG. Međutim, klozapin ostaje nedovoljno iskorišten, vjerojatno zbog niže podnošljivosti i potrebe za stalnim praćenjem krvne slike.

Lumateperone je najnoviji ADG za liječenje shizofrenije u odraslih. Čini se da poboljšava psihosocijalnu funkciju s manje metaboličkih i motoričkih nuspojava. Ne smije se koristiti kod starijih bolesnika s psihozom povezanom s demencijom, jer nosi povećan rizik od smrti. Druge nuspojave uključuju sedaciju i suha usta.

Antipsihotici druge generacije:

Lijek

Raspon doze

Uobičajena doza za odrasle

Komentar†

* Praćenje metaboličkog sindroma i dijabetesa tipa 2 preporuča se za ovu klasu antipsihotika.

††Svi antipsihotici 2. generacije su povezani s povećanom smrtnosti u starijih osoba s demencijom.

ADG = Antipsihotik druge generacije

Aripiprazol

10-30 mg oralno

15 mg oralno

Dopamin-2 parcijalni agonist

Nizak rizik od metaboličkog sindroma

Asenapin

5-10 mg sublingvalno

10 mg sublingvalno

Daje se sublingvalno bez hrane koja se konzumira 10 minuta poslije toga (tablete ne gutati)

Breksipiprazole

2-4 mg oralno

2-4 mg oralno

Dopamin-2 parcijalni agonist

Nizak rizik od metaboličkog sindroma

Pomaže kod velike depresije

Titrirati dozu

  • Prva četiri dana davati 1mg

  • Od 5. do 7. dana 2 mg

  • Od 8. dana davati 4mg (maksimalna doza)

Kariprazin

1,5-6 mg per os

3-6 mg oralno

Nizak rizik od metaboličkog sindroma

Najčešće nuspojave: somnolencija, nadražen želudac

Titrirati dozu

  • Prvi dan 1.5mg

  • Drugi dan 3mg

Klozapin

150-450 mg oralno dva puta dnevno

400 mg oralno prije spavanja

Prvi ADG

Jedini s dokazanim učinkom kod pacijenta otpornih na druge antipsihotike

Potrebne su česte kontrole krvne slike zbog opasnosti od agranulocitoze;

Increased risk of seizures and metabolic syndrome

Iloperidon

1-12 mg oralno dva puta dnevno

12 mg per os jednom na dan

Because of possible orthostatic hypotension, titrated over 4 days when initiated

Lumateperon

40-60 mg / dan

42 mg peroralno jednom dnevno

Vjerojatna antagonistička aktivnost na središnjim serotoninskim 5-HT2A receptorima i postsinaptička antagonistička aktivnost na središnjim dopamin D2 receptori

Niži rizik od poajave motoričkih i metaboličkih nuspojava

Kontraindiciran kod starijih pacijenata koji imaju psihozu povezanu s demencijom.

Lurasidon

40-160 mg oralno jednom na dan

80 mg oralno jednom na dan

Daje se jednom dnevno uz hranu

Niže doze koriste se kod bolesnika s oštećenjem jetre

Olanzapin

10-20 mg oralno prije spavanja

15 mg oralno prije spavanja

Najčešće nuspojave: Somnolencija, metabolički sindrom, i vrtoglavica

Paliperidon

3–12 mg oralno prije spavanja

6 mg oralno prije spavanja

Metabolit risperidona

Slično risperidonu

Pimavanserin

34 mg na dan

34 mg oralno prije spavanja

5-HT2A antagonist; testiran i odobren za liječenje psihoze Parkinsonove bolesti

Kvetiapin

150-375 mg oralno dva puta dnevno

S produljenim oslobađanjem: 400-800 mg per os prije spavanja

200 mg oralno dva puta dnevno

Niska potentnost omogućuje široki raspon doziranja

May cause metabolic syndrome

Nema antikolinergičkog učinka

Prilagodba doze potrebna zbog blokiranja alpha-2 receptori

Doziranje dva puta dnevno potrebna za formulaciju s trenutnim oslobađanjem; formulacija s produljenim oslobađanjem daje se jednom prije spavanja

Risperidon

4-10 mg oralno prije spavanja

4 mg oralno prije spavanja

Može izazvati EPS pri dozama > 6 mg, o dozi ovisna hiperprolaktinemija, ili metabolički sindrom

Ziprasidon

40-80 mg oralno dva puta dnevno

80 mg oralno dva puta dnevno

Inhibicija ponovne pohrane serotonina i noradrenalina, vjerojatno s antidepresivnim učincima

Najkraće poluvrijeme od svih novih lijekova;

Potrebno doziranje dva puta na dan uz obrok

IM oblik dostupan za akutno liječenje

Nizak rizik od metaboličkog sindroma

Noviji ADG su međusobno vrlo slični po učinkovitosti, ali se razlikuju po nuspojavama, tako da se izbor lijeka zasniva na individualnom odgovoru i na drugim osobinama lijeka. Primjerice, olanzapin, koji ima relativno visoku učestalost sedacije, se može propisati bolesnicima s izraženom agitacijom ili nesanicom; dok kod letargičnih pacijenata su bolji izbor lijekovi koji rjeđe izazivaju sedaciju. Za utvrđivanje učinkovitostii nuspojava obično je potreban probni rok od 4 do 8 tjedana. Nakon povlačenja akutnih simptoma, započinje se s liječenjem održavanja, kod kojeg se primjenjuje najniža doza koja sprječava relaps simptoma. Aripiprazole, olanzapine, and risperidone are available in a long-acting injectable formulation.

Povećanje tjelesne težine, hiperlipidemija i povećani rizik od dijabetesa tipa 2 glavni su negativni učinci ADG. Stoga, prije početka liječenja s ADG, svim pacijentima je potrebno odrediti rizične faktore uključujući osobnu i obiteljsku anamnezu o dijabetesu, tjelesnu masu, opseg struka, krvni tlak, šećer u krvi pri gladovanju i profil lipida u krvi. Those found to have or be at significant risk of metabolic syndrome may be better treated with ziprasidone or aripiprazole than the other SGAs. Potrebno je educirati pacijenta i obitelji o simptomima i znakovima dijabetesa, uključujući poliuriju, polidipsiju, gubitak težine i dijabetičnu ketoacidozu (mučnina, povraćanje, dehidracija, brzo disanje, zamagljivanje osjetila). Osim toga, sve bolesnike koji započinju liječenje sa ADG treba savjetovati o režimu prehrane i tjelesne aktivnosti. Svim pacijentima koji se liječe sa ADG treba nadzirati težinu, BMI i razinu glukoze u krvi natašte, a bolesnike koji razviju hiperlipidemiju ili dijabetes tipa 2 treba uputiti odgovarajućem specijalistu.

Ponekad je kombiniranje antipsihotika s drugim lijekom korisno (1). Ovi lijekovi uključuju

  • Antidepresivi/selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina-norepinefrina

  • Drugi antipsihotik

  • litij

  • benzodiazepini

Trenutno su u razvoju novi lijekovi koji antagoniziraju dopaminske receptore, uključujući ABT-925, BL1020, ITI 007, JNJ-37822681 i drugi (2).

Dugodjelujući antipsihotici

Neki tipični i atipični antipsihotici (ADG) su dostupni kao dugodjelujući depo preparati (vidi tablicu Depot Antipsihotici). Ovi pripravci su korisni za onemogućavanje nesuradljivosti. Također omogućuju bolesnicima koji uslijed dezorganizacije, ravnodušnosti ili poricanja bolesti ne mogu pouzdano svakodnevno peroralno uzimati lijekove.

Antipsihotici u depo obliku

Lijek*

Doziranje

najviša razina†

* Lijekovi se daju IM "Z-track" tehnikom.

† Razdoblje do postizanja vršne koncentracije nakon jednokratne doze.

‡Olanzapin pamoat može uzrokovati rijetku, ali značajnu sedaciju tako da se pacijenta mora opservirati do 3 sata nakon injekcije.

§‡ Zbog razmaka od 3 tjedna između 1. injekcije i postizanja odgovarajuće razine u krvi, bolesnici bi trebali nastaviti uzimati antipsihotik peroralno 3 tjedna nakon 1. injekcije. Prije početka liječenja IM terapijom preporučuje se procjena podnošljivosti peroralno primijenjenog risperidona.

Aripiprazol, dugodjelujući, injekcija

300-400 mg /svaki mjesec

5-7 dana

Flufenazin dekanoat

12,5-50 mg svako 2-4 tjedna

1 dan

Flufenazin enantat

12,5-50 mg svako 1-2 tjedna

2 dana

Haloperidol dekanoat

25-150 mg svako 28 dana (raspon od 3-5 tjedana je prihvatljiv)

7 dana

Olanzapin pamoat‡

210-300 mg svako 2 tjedna ili 300-405 mg svako 4 tjedana

7 dana

Paliperidon

234 mg 1. dana; 156 mg 8. dana; zatim 117 mg jednom mjesečno (raspon doza 39–234 mg mjesečno) počevši 5 tjedana kasnije

13 dana

Risperidon mikrosfere §

12,5-50 mg svako 2 tjedna

35 dana

Nuspojave antipsihotika:

Tipični antipsihotici izazivaju nekoliko neželjenih učinaka poput sedacije, kognitivne otupljelosti, distonije i mišićne ukočenosti, tremora, povišenja razina prolaktina (izazivajući galaktoreju), debljanja i snižavanja epileptogenog praga kod pacijenata sa epilepsijom ili sklonih epilepsiji (za liječenje nepoželjnih učinaka vidi TBL. ). Akatizija (psihomotorni nemir) je osobito neugodna te može izazvati nesuradljivost, a može se liječiti propranololom.

Antipsihotici druge generacije rjeđe uzrokuju ekstrapiramidalne (motoričke) nuspojave ili tardivnu diskineziju, ali se mogu pojaviti. Međutim, rizik od metabolični sindrom (višak abdominalne masti, inzulinska rezistencija, dislipidemija i hipertenzija) je značajno veći kod ADG nego kod konvencionalnih antipsihotika.

Liječenje akutnih neželjenih učinaka antipsihotika

Simptomi

Liječenje

komentari

Akutne distonične reakcije (npr. okulogirična kriza, tortikolis)

Benztropin 2 mg IV ili IM (može se ponoviti svako 20 minuta)

Difenhidramin 50 mg IV ili IM svako 20 min za 2 doze

Benztropin 2 mg peroralno može spriječiti distoniju kada se daje s antipsihotikom.

Laringealna distonija

Lorazepam 4 mg IV tijekom 10 minuta, zatim 1-2 mg IV polako po potrebi do 2 doze

Možda će biti potrebna intubacija.

Akinezija, teški parkinsonski tremor, bradikinezija

Benztropin 1-2 mg oralno dva puta na dan

Difenhidramin 25-50 mg oralno 3 puta na dan

Kod pacijenata s akinezijom vjerojatno će biti potrebno ukinuto trenutni antipsihotik i zamijeniti ga sa slabije potentnim ekvivalentom.

Akatizija (s drugim ekstrapiramidalnim simptomima)

Amantadin 100-150 mg oralno 2 puta na dan

Benztropin 1-2 mg per os

Biperiden 1-4 mg oralno 2 puta na dan

Prociklidin 2,5-10 mg oralno 2 puta na dan

Propranolol 10-30 mg oralno 3 puta na dan

Triheksifenidil 2-7 mg oralno 2 puta na dan ili 1-5 mg oralno 3 puta na dan (ili u obliku sa produljenim otpuštanjem, 2-7 mg 2 puta na dan )

Uzročni lijek treba prekinuti ili upotrijebiti nižu dozu.

Akatizija povezana s ekstremnom tjeskobom

Lorazepam 1 mg oralno 3 puta na dan

Klonazepam 0,5 mg oralno 2 puta na dan

—

Tardivna diskinezija je poremećaj pokreta karakteriziran nevoljnim plaženjem usana i jezika, nemirnim prstima, uvijanjem ruku i nogu i drugim. Rizik od tardivne diskinezije raste oko 5% sa svakom godinom korištenja tipičnih antipsihotika, dok je značajno manja kod ADG. Oko 2% tardivnih diskinezija značajno izobličuju pacijenta. U nekih bolesnika tardivna diskinezija traje čak i nakon prestanka primjene lijeka. Zbog toga, bolesnike na dugotrajnoj terapiji održavanja treba kontrolirati barem svako 6 mjeseci. Mjerne ljestvice poput Abnormal Involuntary Movement Scale, bi se trebale koristiti za precizno praćenje promjena kroz vrijeme. Pacijenti koji boluju od shizofrenije i zahtjevaju liječenje antipsihoticima mogu se liječiti klozapinom ili kvetiapinom, lijekovima druge generacije. Valbenazin, inhibitor vezikularnog monoaminskog transportera-2, nedavno je odobren za liječenje tardivne diskinezije. Početna doza je 40 mg jednom dnevno i, u nedostatku jetrene disfunkcije, nakon 1 tjedna povećava se na 80 mg jednom dnevno. Najvažniji nuspojave su preosjetljivost, somnolencija, Produljenje QT intervala, i parkinsonizam.

Maligni neuroleptički sindrom, rijetko, no potencijalno stanje je obilježeno ukočenošću, vrućicom, nestabilnošću autonomnog sustava i povišenjem kreatin kinaze.

Skala abnormalnih nevoljnih kretnji

Prilagođeno iz Guy W: ECDEU [Early Clinical Drug Evaluation Unit] Assessment Manual for Psychopharmacology. Rockville (MD), Nacionalni institut za zdravstvo, Odjel za psihofarmakološka istraživanja, 1976. Autorska prava 1976 by US Ministarstvo zdravstva, obrazovanja i socijalne skrbi.

Prije ili poslije završenog bodovanja, kliničari trebaju učiniti sljedeće:

  • Obratiti pažnju na pacijentovu hod.

  • Reći pacijentima da uklone žvakaće gume ili proteze.

  • Odrediti je li pacijent svjestan bilo kakvih pokreta.

  • Sjesti pacijenta na čvrstu stolicu bez naslona za ruke tako da im ruke diraju koljena, noge su blago razmaknute, a stopala cjelom površinom dodiruju podlogu. Tijekom cijelog ispitivanja pratiti cjelokupne pokrete tijela.

  • Zamoliti pacijenta da podigne ruke iznad razine koljena.

  • Zamoliti pacijenta da 2 puta otvori usta. Pratiti pokrete jezika.

  • Zamoliti pacijenta da 2 puta isplazi jezik.

  • Zamoliti pacijenta da kroz 15 sekundi palcem dotiče vrškove susjednih prstiju. Obratiti pažnju na lice i noge.

  • Zamoliti pacijenta da ustane uspravno i ispruži ruke.

Svaku od stavki ocijeniti od 0 do 4 ovisno o razini oštećenja:

  • 0 = nema;

  • 1 = minimalno, može biti i normalno

  • 2 =blago

  • 3 = umjereno

  • 4 = ozbiljno

Kretnje koje se javljaju samo prilikom izvođenja se boduju sa 1 bodom manje od onih koje se javljaju spontano.

Kategorija

Artikal

Raspon mogućih ocjena

Facijalna i oralna kretnja

Mišići lica

0 1 2 3 4
 

Usne i perioralno područje

0 1 2 3 4
 

Čeljust

0 1 2 3 4
 

Jezik

0 1 2 3 4

Pokreti ekstremiteta

Ruke

0 1 2 3 4
 

Noge

0 1 2 3 4

Pokreti trupa

Vrat, ramena i kukovi

0 1 2 3 4

Sveukupna procjena

Ozbiljnost patoloških pokreta

0 1 2 3 4
 

Stupanj nesposobnosti zbog abnormalnih pokreta

0 1 2 3 4
 

Pacijentova svijest o abnormalnih pokreta (0 = nesvjestan; 4 = izrazito svjestan)

0 1 2 3 4

Reference antipsihotika

  • 1. Correll CU, Rubio JM, Inczedy-Farkas G, et al: Efficacy of 42 pharmacologic cotreatment strategies added to antipsychotic monotherapy in schizophrenia: Systematic overview and quality appraisal of the meta-analytic evidence. JAMA Psychiatry 74(7):675-684, 2017. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2017.0624

  • 2. Wang SM, Han C, Lee SJ: Investigational dopamine antagonists for the treatment of schizophrenia. Expert Opin Investig Drugs 26(6):687-698, 2017. doi: 10.1080/13543784.2017.1323870

Politika privatnosti