Dijabetes insipidus (DI) nastaje zbog nedostatka vazopresina (antidiuretskog hormona, ADH) uzrokovanog poremećajem u hipotalamičkoj-hipofiznoj osi (centralni dijabetes insipidus) ili zbog rezistencije bubrega na djelovanje vazopresina (nefrogeni dijabetes insipidus). Razvijaju se poliurija i polidipsija. Dijagnoza se postavlja testom ustezanja tekućine kojim se utvrđuje nemogućnost maksimalne koncentracije urina; razina vazopresina i odgovor na egzogeni vazopresin pomažu u razlikovanju središnjeg od nefrogenog oblika bolesti. Liječenje se provodi dezmopresinom. Nehormonske terapijske mjere uključuju primjenu diuretika (uglavnom tiazida) te lijekova koji potiču lučenje ADH, poput klorpropamida.
(Vidi također sindrom neprimjerene sekrecije ADH i nefrogeni dijabetes insipidus.)
Patofiziologija
Patofiziologija centralnog dijabetesa insipidusa
Vazopresin primarno djeluje na očuvanje vode u organizmu poticanjem bubrežne reapsorpcije povećavajući propusnost epitela distalnih tubula za vodu. U visokim koncentracijama, vazopresin također uzrokuje vazokonstrikciju. Poput aldosterona, vazopresin ima ključnu ulogu u održavanju homeostaze tjelesnih tekućina te u regulaciji vaskularne i stanične hidratacije. Glavni podražaji za lučenje vazopresina su povećani osmotski tlak tjelesnih tekućina, koji detektiraju osmoreceptori u hipotalamusu, i smanjenje volumena cirkulirajuće krvi, koje registriraju vaskularni baroreceptori.
Stražnji režanj hipofize glavno je mjesto pohrane i oslobađanja vazopresina, dok se sinteza vazopresina odvija u hipotalamusu. Novostvoreni hormon može se otpuštati u krvotok sve dok su hipotalamičke jezgre i dio neurohipofiznog trakta očuvani. Dovoljno je približno 10% očuvanih neurosekrecijskih neurona da ne dođe do razvoja CDI. Patološki procesi koji uzrokuju centralni dijabetes insipidus stoga uvijek zahvaćaju supraoptičke i paraventrikularne jezgre hipotalamusa ili veći dio hipofiznog drška.
Centralni dijabetes insipidus može biti
Centralni dijabetes insipidus (djelomični ili potpuni)
Etiologija
Etiologija centralnog dijabetes insipidusa
Primarni centralni dijabetes insipidus
Genetski poremećaji vazopresin gena na kromosomu 20 odgovorni su za autosomno dominantne oblike primarnog CDI, dok je u mnogim slučajevima etiologija idiopatska.
Sekundarni centralni dijabetes insipidus
CDI također može biti sekundarni (stečeni), uzrokovan raznim poremećajima, uključujući hipofizektomiju, ozljede kranija (osobito frakture baze lubanje), supraselarne i intraselarne tumore (primarne ili metastatske), histiocitozu Langerhansovih stanica, limfocitni hipofizitis, granulome (sarkoidoza ili tuberkuloza), vaskularne lezije (aneurizme, tromboze), i infekcije (encefalitis, meningitis).
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi CDI
Početak bolesti može biti podmukao ili nagao i može se javiti u bilo kojoj životnoj dobi. Jedini simptomi primarnog CDI su polidipsija i poliurija. U sekundarnom CDI prisutni su i simptomi osnovne bolesti.
Bolesnici piju velike količine tekućine i izlučuju jednako velike količine (3–30 L/dan) vrlo razrijeđenog urina (specifična težina većinom <1,005 i osmolalnost <200 mOsm/kg). Gotovo uvijek se javlja nikturija. Dehidracija i hipovolemija mogu nastati vrlo brzo ako se gubitci urina ne nadoknađuju kontinuirano.
Najčešći uzroci poliurije uključuju:
Dijagnoza
Dijagnoza centralnog dijabetes insipidusa
Centralni dijabetes insipidus mora se razlikovati od ostalih uzroka poliurije, osobito psihogene polidipsije (vidi tablicu Česti uzroci poliurije) i nefrogenog dijabetesa insipidusa. Sve pretrage na CDI (i NDI) temelje se na činjenici da povećanje osmolalnosti plazme u zdravih osoba uzrokuje smanjeno izlučivanje urina te porast osmolalnosti urina.
Česti uzroci poliurijeMehanizam | Primjer |
vazopresin-osjetljiva poliurija |
|---|
Smanjena sinteza vazopresina | Primarni dijabetes insipidus, nasljedni (obično autosomno dominantno) Primarni dijabetes insipidus, nasljedni povezan sa šećernom bolesti, atrofijom optičkog živca, gluhoćom, i atonijom mokraćnog mjehura i uretera Stečeni (sekundarni) DI (uzroci navedeni u tekstu) |
Smanjeno lučenje vazopresina | Psihogena polidipsija (dipsogeni dijabetes insipidus) |
Vazopresin-rezistentna poliurija |
|---|
Bubrežna rezistencija na vazopresin | Kongenitalni nefrogeni dijabetes insipidus (najčešće vezan uz X-kromosom - recesivno nasljeđivanje) Stečeni nefrogeni dijabetes insipidus: kronično bubrežno zatajenje, sistemske ili metaboličke bolesti (npr: mijelom, amiloidoza, hiperkalcemička ili hipokalemička nefopatija, anemija srpastih stanica), određeni lijekovi (npr, litij, demeklociklin) |
Osmotska diureza | Hiperglikemija (u dijabetes mellitusu) Slabo reapsorbirane topljive tvari (manitol, sorbitol, urea) |
Test deprivacije tekućine najjednostavnija je i najpouzdanija metoda dijagnosticiranja centralnog dijabetesa insipidusa, no smije se provoditi isključivo uz stalni nadzor bolesnika. Tijekom postupka moguć je razvoj teške dehidracije. Nadalje, ako se sumnja na psihogenu polidipsiju, bolesnika je potrebno pomno nadzirati kako bi se spriječilo prikriveno uzimanje tekućine.
Test započinje ujutro vaganjem pacijenta, uzimanjem uzorka venske krvi radi utvrđivanja osmolalnosti i koncentracije elektrolita te mjerenjem osmolalnosti mokraće. Nakon toga bolesnik mokri svaki sat, a u svakom uzorku određuje se specifična težina ili, po mogućnosti, osmolalnost urina. Deprivacija tekućine nastavlja se sve dok se ne pojave ortostatska hipotenzija i posturalna tahikardija, izgubi ≥ 5% početne tjelesne težine, ili se koncentracija urina ne povećava > 0.001 specifične težine ili > 30 mmol / L u uzastopnim uzorcima. Nakon toga ponovno se određuju serumski elektroliti i osmolalnost. Zatim se primjenjuje egzogeni vazopresin (5 jedinica vodene otopine vazopresina sc, 10 mcg dezmopresina [DDAVP] intranazalno ili 4 mcg IM ili IV). Šezdeset minuta nakon primjene vazopresina uzima se završni uzorak urina za određivanje specifične težine i osmolalnosti, čime se test završava.
Normalan odgovor na test ustezanja tekućine očituje se postizanjem maksimalne osmolalnosti urina nakon dehidracije (često > 1.020 specifična težina ili > 700 mmol / L) koja premašuje osmolalnost plazme; nakon primjene vazopresina osmolalnost se ne povećava više od dodatnih 5%. Pacijenti s CDI obično ne mogu koncentrirati urin iznad osmolalnosti plazme, ali postižu porast osmolalnosti urina za > 50 do >100% nakon egzogene primjene vazopresina. Bolesnici s parcijalnim CDI često mogu koncentrirati urin iznad razine osmolalnosti plazme, ali bilježi se porast osmolalnosti urina od 15 do 50% nakon primjene egzogenog vazopresina Nasuprot tome, pacijenti s nefrogenim dijabetesom insipidusom ne mogu koncentrirati urin iznad osmolalnosti plazme i ne pokazuju dodatni odgovor na primjenu vazopresina (vidi tablicu: Rezultati testa ustezanja tekućine).
Mjerenje cirkulirajućeg vazopresina predstavlja najizravniju metodu dijagnosticiranja CDI; razina na kraju testa deprivacije vode (prije injekcije vazopresina ) niska je u CDI i primjereno povišena u NDI. Međutim, određivanje razine vazopresina u cirkulaciji tehnički je zahtjevno, a pretraga nije rutinski dostupna. Osim toga, test žeđanja dovoljno je pouzdan da izravno mjerenje vazopresina nije potrebno. Dijagnostička vrijednost mjerenja plazmatskog vazopresina očituje se nakon provedene dehidracije ili nakon infuzije hipertonične otopine.
Praktični savjeti i dijagnostičke zamke Rezultati testa ustezanja tekućineParametar | Normalan | Potpuni centralni dijabetes insipidus | Djelomični centralni dijabetes insipidus | Potpuni nefrogeni dijabetes insipidus | Djelomični nefrogeni dijabetes insipidus | Psihogena polidipsija: |
Uosm = osmolalnost urina |
uosm nakon dehidracije (faza 1) | Vrlo visoka (> 700 - 800 mmol / kg) | Vrlo niska (manje od osmolalnosti plazme) | Niska (≥ 300 mmol / kg) | Vrlo niska (manje od osmolalnosti plazme) | Vrlo niska (manje od osmolalnosti plazme) | Visoka (500-600 mosm / kg) |
Porast uosm nakon primjene vazopresina (faza 2) | Minimalno (< 5%) | 50 do > 100% | 15–50% | < 50 mOsm/kg (<50 mmol/kg) | Do 45% | Bez promjene |
Psihogena polidipsija:
Psihogena polidipsija može predstavljati težak diferencijalno–dijagnostički problem. Takvi bolesnici dnevno unose i izlučuju do 6 L tekućine i često su emocionalno nestabilni. Za razliku od CDI i NDI, ove osobe obično nemaju nikturiju i ne bude se noću zbog žeđi. Kontinuirani unos velikih količina vode u ovoj situaciji može dovesti do životno ugrožavajuće hiponatrijemije
Bolesnici s akutnom psihogenom polidipsijom sposobni su koncentrirati urin tijekom testa ustezanja tekućine. Međutim, kronični prekomjerni unos vode smanjuje visoku osmolalnost bubrežne srži pa takvi bolesnici ne mogu koncentrirati urin do maksimalnih vrijednosti tijekom testa žeđanja, što je odgovor sličan onome u parcijalnom CDI. Ipak, za razliku od CDI, pacijenti s psihogenom polidipsijom ne pokazuju odgovor na egzogeni vazopresin nakon testa žeđanja. Ovaj odgovor nalikuje onom u NDI, osim što su bazalne vrijednosti vazopresina niske u usporedbi s povišenim razinama koje se nalaze u NDI. Nakon produljenog ograničenja unosa tekućine na ≤ 2 L / dan, normalna sposobnost koncentriranja urina vraća se unutar nekoliko tjedana.
Liječenje
Liječenje centralnog dijabetes insipidusa
Hormonski lijekovi, npr. dezmopresin
Nehormonski lijekovi, npr. diuretici
CDI se liječi hormonskom nadoknadom i liječenjem drugih mogućih uzroka. Bez primjerenog liječenja može doći do trajnog oštećenja bubrega.
Ograničavanje unosa soli također može biti korisno jer se time smanjuje osmotsko opterećenje i volumen urina.
Hormonski lijekovi
Dezmopresin, sintetski analog vazopresina s minimalnim vazokonstriktivnim svojstvima, ima produljeno antidiuretsko djelovanje koje u većine pacijenata traje od 12 do 24h, te se može davati intranazalno, sc, IV. ili peroralno. Dezmopresin je lijek izbora za djecu i odrasle, a dostupan je kao intranazalna otopina u dva oblika. Bočica s kapaljkom i kalibriranim nosnim kateterom omogućuje titriranje doze u rasponu od 5 do 20 μg, ali je nepraktična za uporabu. Bočica s raspršivačem svakim pritiskom daje 10 μg u 0,1 ml tekućine; praktičnija je za primjenu, ali ne omogućuje prilagodbu doze.
Zbog velikih varijacija među pojedincima, za svakog pacijenta potrebno je individualno utvrditi trajanje djelovanja određene doze. Trajanje učinka procjenjuje se vremenskim praćenjem volumena i osmolalnosti mokraće. Večernja doza je najmanja količina lijeka koja je potrebna za sprječavanje nikturije. Jutarnje i večernje doze treba odvojeno prilagođavati. Uobičajeni raspon doza za osobe starije od 12 godina iznosi 10–40 μg, pri čemu većina bolesnika zahtijeva 10 μg dvaput dnevno. Za djecu u dobi od 3 mjeseca do 12 godina, uobičajeni je raspon doza 2,5 do 10 μg dvaput dnevno.
Predoziranje može dovesti do zadržavanja tekućine i smanjena osmolalnosti plazme što u male djece može rezultirati konvulzijama. U takvim slučajevima može se davati furosemid radi poticanja diureze. Glavobolja može biti neugodna nuspojava, ali uglavnom nestaje nakon smanjenja doze. Dezmopresin ponekad uzrokuje blago povišenje arterijskog tlaka. Apsorpcija iz nosne sluznice može biti neravnomjerna, a posebno je nepouzdana pri infekcijama gornjih dišnih putova, hunjavici i alergijskom rinitisu. Kada intranazalna primjena nije prikladna, u obzir dolazi supkutana primjena u dozi koja iznosi približno jednu desetinu intranazalne doze. Ako je potreban brz učinak, npr. kod hipovolemije, dezmopresin se daje IV. Peroralna doza ne može se ekstrapolirati iz intranazalne formulacije pa je neophodno individualno titriranje. Početna doza je 0,1 mg PO 3×/dan, a doza održavanja obično iznosi 0,1–0,2 mg 3×/dan.
Praktični savjeti i dijagnostičke zamke Lipresin, sintetski oblik vazopresina koji se primjenjivao u obliku nazalnog spreja, više nije dostupan.
Vodena otopina vazopresina u dozi od 5 do 10 jedinica primijenjenih supkutano ili intramuskularno može izazvati antidiuretski odgovor koji obično traje ≤6 sati. Ovaj lijek, stoga, ima ograničenu primjenu u dugotrajnom liječenju, ali se može se koristiti u početnoj terapiji besvjesnih pacijenata i u pacijenata s CDI koji se podvrgavaju kirurškom zahvatu. Sintetski vazopresin može se primjenjivati 2 do 4 puta dnevno u obliku nazalnog spreja, ali se doziranje mora individualno titrirati. Vazopresin tanat u ulju, 0,3–1 ml (1,5–5 jedinica) primijenjenih intramuskularno kontrolira simptome do 96 sati.
Nehormonski lijekovi
Barem 3 skupine nehormonskih lijekova djelotvorno suzbijaju poliuriju:
Diuretici, prije svega tiazidi
Lijekovi koji oslobađaju vazopresin (npr. klorpropamid, karbamazepin, klofibrat)
Inhibitori prostaglandina
Ti su lijekovi osobito korisni u djelomičnom CDI i ne uzrokuju nuspojave povezane s primjenom egzogenog vazopresina.
Tiazidni diuretici paradoksalno smanjuju volumen urina kod parcijalnog i kompletnog CDI te kod NDI, prije svega kao posljedica smanjenja volumena izvanstanične tekućine i povećane reapsorpcije u proksimalnim tubulima. Količina urina može se smanjiti za 25–50% s dozom klorotiazida od 15–25 mg/kg (odgovara otprilike dozi od 50–75 mg klortalidona ili hidroklorotiazida koji se, za ovu indikaciju, dobro kombiniraju s amiloridom).
Klorpropamid, karbamazepin i klofibrat mogu smanjiti ili u nekih bolesnika s djelomičnim CDI u potpunosti ukloniti potrebu za vazopresinom. Niti jedan od navedenih lijekova nije učinkovit u nefrogenom diabetesu insipidusu. Klorpropamid primijenjen u dozi od 3 do 5 mg/kg peroralno jednom ili dvaput dnevno izaziva djelomično lučenje vazopresina i također pojačava učinak vazopresina na bubrege. Klofibrat 500–1000 mg PO 2×/dan ili karbamazepin 100–400 mg PO 2×/dan preporučuju se samo odraslima. Ovi lijekovi mogu se koristiti sinergistički s diuretikom. Međutim, klorpropamid može izazvati značajnu hipoglikemiju.
Inhibitori prostaglandina (npr. indometacin 0,5 do 1,0 mg / kg primijenjen peroralno triput dnevno, iako su učinkoviti i mnogi drugi nesteroidni protuupalni lijekovi - NSAID) imaju umjerenu učinkovitost. Mogu smanjiti volumen urina, obično za 10 do 25%, vjerojatno smanjenjem bubrežnog protoka krvi i glomerulane filtracije (GFR). Dodavanjem indometacina tiazidskim diureticima uz ograničenje unosa soli, bolesnicima s NDI može se znatno smanjiti volumen izlučenog urina.
Ključne točke
Centralni dijabetes insipidus (CDI) uzrokovan je nedostatkom vazopresina što smanjuje sposobnost bubrega za reapsorpciju vode zbog čega nastaje masivna poliurija (3 do 30 litara dnevno).
Uzrok može biti primarni genetski poremećaj ili različiti tumori, inflitrativne lezije, ozljede ili infekcije koje zahvaćaju hipotalamičko-hipofiznu os.
Dijagnoza se postavlja testom ustezanja tekućine; bolesnici ne mogu maksimalno koncentrirati urin nakon dehidracije, ali mogu koncentrirati urin nakon primjene egzogenog vazopresina.
Niske razine vazopresina potvrđuju dijagnozu, no mjerenje razine vazopresina je tehnički zahtjevno i nije rutinski dostupno.
Otkloniti sve prepoznatljive i izlječive uzroke i primijeniti dezmopresin, sintetski analog vazopresina.