Addisonova bolest

Autor: Ashley B. Grossman, MD
Urednik sekcije: doc. dr. sc. Dario Rahelić, dr. med.
Prijevod: prof. dr. sc. Dubravka Jurišić Eržen dr. med., i Nina Poropat, dr. med.

Addisonova bolest je podmuklo, postepeno i progresivno stanje hipofunkcije kore nadbubrežnih žlijezdi. Obilježena je različitim simptomima, uključujući hipotenziju i hiperpigmentaciju, te može dovesti do adrenalne krize s kardiovaskularnim kolapsom. Dijagnoza je klinička, a potvrđuju je visoke razine ACTH i niske razine kortizola u plazmi. Liječenje ovisi o uzroku, ali obično uključuje hidrokortizon, a ponekad i druge hormone.

(Vidi također Pregled funkcije nadbubrežne žlijezde.)

Incidencija Addisonove bolesti kreće se godišnje oko 4/100.000 stanovnika. Javlja se u svim dobnim skupinama, podjednako u oba spola, a klinički se manifestira u sklopu metaboličkog stresa ili traume.

Adrenalna kriza (pojava teških simptoma) može biti precipitirana akutnom infekcijom (često s sepsom). Infekcija je čest uzrok, osobito kada postoji septikemija. Ostali uzroci uključuju traumu, kirurški zahvati i gubitak natrija pojačanim znojenjem. Čak i uz liječenje, Addisonova bolest može dovesti do blagog porasta smrtnosti. Nije jasno da li je ovo povećanje posljedica neprepoznate adrenalne krize ili dugoročnih komplikacija uslijed previsokih doza nadomjesne terapije.

Etiologija

Etiologija Addisonove bolesti

Oko 70% slučajeva u SAD–u posljedica su idiopatske atrofije adrenokorteksa, vjerojatno uzrokovane autoimunim procesom. Ostatak se odnosi na razaranje granulomom (primjerice, TBC, histoplazmoza), tumorom ,amiloidozom, krvarenjem ili upalnom nekrozom. Hipoadrenokorticizam uzrokuju i lijekovi koji blokiraju sintezu kortikosteroida (npr. ketokonazol, etomidat).

Addisonova bolest može biti udružena s pojavom šećerne bolesti ili hipotireoze u sindromu poliglandularne deficijencije. U djece najčešći uzrok primarne adrenalne insuficijencije je kongenitalna adrenalna hiperplazija (KAH), ali i drugi genetski poremećaji se sve više prepoznaju kao uzrok.

Patofiziologija

Patofiziologija Addisonove bolesti

U pitanju je nedostatak kako mineralokortikoida tako i glukokortikoida.

Manjak mineralokortikoida

Obzirom da mineralokortikoidi stimuliraju reapsorpciju natrija i izlučivanje kalija, njihov manjak uzrokuje povećano izlučivanje natrija i smanjeno izlučivanje kalija, uglavnom putem mokraće, ali i znojenjem, slinom te probavnim sustavom. Sve to dovodi do snižene koncentracije natrija (hiponatremija) i povišene koncentracije kalija (hiperkalemija) u serumu.

Gubitak soli i vode putem urina dovode do izrazite dehidracije, hipertoniciteta plazme, acidoze, smanjenja cirkulacijskog volumena, hipotenzije i konačno cirkulacijskog kolapsa. Međutim, kad je adrenalna insuficijencija uzrokovana neadekvatnim izlučivanjem ACTH (sekundarna adrenalna insuficijencija) razine elektrolita su obično uredne ili tek neznanto premećene, a cirkulacijski poremećaji su manje izraženi.

Manjak glukokortikoida

Manjak glukokortikoida dovodi do hipotenzije i izaziva izrazitu preosjetljivost na inzulin te poremećaja u metabolizmu ugljikohidrata, masti i proteina. U nedostatku kortizola iz proteina se stvara nedovoljno ugljikohidrata te dolazi do hipoglikemije i smanjenje jetrenog glikogena. Javlja se malaksalost, dijelom i zbog oslabljene neuromuskularne funkcije. Smanjena je otpornost na infekcije, ozljede i druge oblike stresa. Slabost miokarda i dehidracija snižavaju minutni volumen što može dovesti do cirkulacijskog kolapsa.

Smanjena razina kortizola rezultira pojačanom sintezom ACTH iz hipofize, kao i beta-lipotropina, koji stimulira melanocite i zajedno s ACTH uzrokuje hiperpigmentaciju kože i sluznica, karakterističnu za Addisonovu bolest. Međutim sekundarna adrenalna insuficijencija kao posljedica oštećenja hipofize ne dovodi do hiperpigmentacije.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi Addisonove bolesti

Rani simptomi su slabost, umor i ortostatska hipotenzija.

Hiperpigmentacija je karaterizirana tamnijom kožom na izloženim, i nešto manje izraženo na neizloženim dijelovima tijela, posebno na mjestima pritiska (koštane izbočine), u kožnim naborima, ožiljcima i na ekstenzornim površinama. Česte su crne pjege na čelu, licu, vratu i ramenima. Može se pojaviti i plavkasto crna boja oko areola dojki, na sluznici usana, usne šupljine, rektuma i vagine.

Hiperpigmentacija kod Addisonove bolesti

Bolesnici s Addisonovom bolešću imaju difuznu hiperpigmentaciju kao i hiperpigmentaciju na ekstenzornim stranama ekstremiteta( ovdje na laktovima) kao na gornjoj lijevoj ..........? In the top right panel, hyperpigmentation of the palmar creases is visible in a patient with Addison disease. In the bottom left panel hyperpigmented macules of the gums are visible in this patient with Addison disease. Some patients with Addison disease have vitiligo and hyperpigmentation as seen in the bottom right panel.

© Springer Science+Business Media

Često se javlja anoreksija, mučnina, povraćanje i proljev. Smanjena tolerancija na hladnoću s hipometabolizmom. Može se pojaviti vrtoglavica i sinkopa.

Nespecifični rani simptomi bolesti te postepeni razvoj simptoma, nerijetko navode na neurozu kao početnu dijagnozu.

Gubitak tjelesne težine, dehidracija i hipotenzija obilježja su kasnije faze Addisonove bolesti.

Adrenalna kriza

Adrenalnu krizu karakterizira

  • Izrazita astenija (slabost)

  • Jaka bol u trbuhu, križima ili nogama

  • Periferni vaskularni kolaps

  • Zatajenje bubrega s azotemijom

Tjelesna temperatura je uglavnom snižena, premda može biti i jako povišena, naročito kada je kriza precipitirana akutnom infekcijom.

Znatan dio bolesnika s djelomičnim gubitkom funkcije nadbubrežne žlijezde (ograničena adrenokortikalna rezerva) izgleda dobro, ali pod stresom (npr. kirurški zahvat, infekcija, opekline, teška bolest) upada u adrenalnu krizu. Jedini simptomi mogu biti šok i vrućica.

Dijagnoza

Dijagnoza Addisonove bolesti

  • Elektroliti

  • kortizol iz seruma

  • Adrenokortikotropni hormon (ACTH)

  • Ponekad ACTH stimulacijski test

Klinička slika upućuje na insuficijenciju nadbubrežnih žlijezdi. Ponekad se do dijagnsticira samo na temelju elektrolitskog disbalansa što uključuje nizak natrij, povišen kalij, niske bikarbonate i visoki BUN (blood urea nitrogen tj. visoka količina dušika mokraćevine u krvi—vidi tablicu nalazi koji ukazuju na Addisonovu bolest).

Nalazi koji ukazuju na Addisonovu bolest

Test

Rezultat

Biokemija

natrij u serumu

< 135 mEq/L (< 135 mmol/L)

kalij u serumu

> 20 mg / dL (> 7,1 mmol / L)

omjer serumskog natrija i kalija

< 30:1

glukoza natašte

< 50 mg/dL (< 2.8 mmol/L)

bikarbonati

< 15-20 mmol / L

ureja

> 20 mg / dL (> 7,1 mmol / L)

krvna slika

Hematokrit

povišen

bijela krvna slika

Niska

limfociti

relativna limfocitoza

Eozinofili

Povećana

Slikovne pretrage

RTG ili CT

nalaz

  • kalcifikati u području nadbubrežnih žlijezdi

  • tuberkuloza bubrega

  • tuberkuloza pluća

Diferencijalna dijagnoza

Različite manifestacije Addisonove bolesti također mogu biti uzrokovane brojnim drugim poremećajima.

Hiperpigmentacije može biti posljedica bronhogenog karcinoma, ingestije teških metala (npr željezo, srebro), kronične kožne bolesti ili hemokromatoze. Peutz-Jeghersov sindrom karakteriziran je hiperpigmentacijom oralne i rektalne sluznice. Hiperpigmentacija se često pojavljuje uz vitiligo, što može upućivati na Addisonovu bolest iako se može pojaviti i kod drugih bolesti

Slabost kao posljedica Addisonove bolesti oporavlja se mirovanjem, što nije slučaj kod neuropsihijatrijske slabosti, koja je često izraženija ujutro, nego nakon fizičke aktivnosti Većina miopatija koje izazivaju slabost, mogu se diferencirati s obzirom na distribuciju, nedostatak abnormalne pigmentacije i karakteristične laboratorijske nalaze. (vidi pod Slabost).

Bolesnici s insuficijencijom nadbubrežnih žlijezdi prilikom gladovanja razvijaju hipoglikemiju kao posljedicu smanjene glukoneogeneze. Nasuprot tome, bolesnici koji imaju hipoglikemiju zbog hipersekrecije inzulina obično imaju pojačan apetit, dobivaju na tjelesnoj težini, a funkcija nadbubrežnih žlijezdi je uredna.

Hiponatremiju zbog Addisonove bolesti treba razlučiti od hiponatremije kod edematoznih bolesnika s zatajivanjem srca ili bolesti jetre (posebice ako uzimaju diuretike), od dilucijske hiponatremije u sklopu sindroma neadekvatne sekrecije ADH i od nefropatije s gubitkom soli. Takvi bolesnici u pravilu nemaju hiperpigmentaciju, hiperkalemiju niti povišenu ureu.

Pretrage

Laboratorijski nalazi, jutarnji nalaz kortizola u 8h i ACTH, potvrđuju dijagnozu adrenalne insuficijencije (vidi tablicu Potvrdni nalazi za Addisonovu bolest). Povišena razina ACTH (≥50 pg/ml) uz sniženu razinu kortizola [<138 nmol/L (<5 μg/dl)] dovoljni su za dijagnozu, posebice u stanju stresa ili šoka. Niska razina ACTH (< 5 pg/mL) i kortizola upućuju na sekundarnu adrenalnu insuficijenciju. Važno je napomenuti da je uredna vrijednosti ACTH neprimjerena ukoliko je razine kortizola niska.

Kortizol, slobodni

Ako su nalazi ACTH i kortizola granični, a postoji sumnja na adrenalnu insuficijenciju, osobito u bolesnika koji će biti podvrgnuti većem operativnom zahvatu, potrebno je učiniti stimulacijski test. Ako za to nema vremena (npr. zbog hitnog kirurškog zahvata), bolesniku je potrebno empirijski dati hidrokortizon (npr. 100 mg iv ili im), a testiranje će se provesti naknadno.

Provokacijski testovi

Addisonovu bolest potvrđuje neadekvatan porast serumskog kortizola nakon egzogene primjene ACTH. Sekundarna adrenalna insuficijencija se dijagnostira prolongiranim ACTH stimulacijskim testom, testom stimulacijeglukagonom ili testom tolerancije na inzulin

ACTH stimulacijski test izvodi se davanjem ampule tetrakozaktida (sintetski ACTH) 250 mcg iv ili im, nakon čega se određuje serumska razina kortizola. Neki stručnjaci smatraju da u bolesnika sa suspektnom sekundarnom adrenalnom insuficijencijom treba učiniti stimulacijski test s niskom dozom ACTH od 1 mcg umjesto standardnog od 250 mcg, jer na više doze takvi bolesnici mogu imati uredan odgovor. Bolesnici koji primaju glukokortikoidnu supstituciju ili spironolakton, na dan testa ne smiju uzimati navedene lijekove.

Normalne bazalne, predinjekcijske razine kortizola kreću se od 5–25 μg/dl (138-690 nmol/L), a nakon 30–90 min se udvostručuju i dosežu razinu od najmanje 20 μg/ dl (552 nmol/L). Bolesnici s Addisonovom bolešću imaju bazalno nisko normalne ili snižene vrijednosti serumskog kortizola i ne postižu porast kortizola od 15-18 ug/dL 30 minuta nakon stimulacije. Međutim, normalna vrijednost ovisi o specifičnom testu za određivanje kortizola, a normalni raspon treba provjeriti za svaki laboratorij.

u testu stimulacije glukagonom, razine ACTH i kortizola u plazmi ne rastu kao odgovor na glukagon u bolesnika s sekundarnom insuficijencijom nadbubrežne žlijezde.

u inzulin test tolerancije, ACTH i kortizol ne rastu kao odgovor na intravensku primjenu inzulina do razine koja smanjuje glukozu u krvi na kritičnu razinu. Test tolerancije na inzulin nosi rizik od hipoglikemijskih napadaja i ne preporučuje se u bolesnika za koje se sumnja da imaju tešku insuficijenciju nadbubrežne žlijezde.

Potvrdni serumski nalazi za Addisonovu bolest

Test

Rezultat

ACTH = adrenokortikotropni hormon

ACTH u plazmi

Visoko (≥ 50 pg/mL [> 11 pmol/L])

Serumski kortizol

snižen (< 5 μg / dl [< 138 nmol / L])

ACTH stimulacijski test

subnormalan ( 30-minutni kortizol treba biti <15-18 g / dL, ovisno o metodi određivanja)

Prolongirani (24 h) ACTH stimulacijski test

kortizol bi trebao biti ispod normalnih vrijednosti ( subnormalan) nakon 1 sata i ne bi trebao dalje rasti u slijedeća 24 h

Ponekad se kod sekundarne adrenalne insuficijencije može postići subnormalan odgovor nakon stimulacije tetrakozaktidom. Međutim, kako insuficijencija hipofize u pravilu uzrokuje atrofiju nadbubrežnih žlijezdi (stoga i posljedično slab odgovor na ACTH), pri sumnji na takvo stanje bolesnicima prije ACTH stimulacijskog testa treba dati dugodjelujući pripravak ACTH u dnevnoj dozi od 1 mg im kroz 3 dana. Nakon takve pripreme, trebao bi postojati normalan odgovor na test s porastom serumskog kortizola na > 20 mcg/dL (> 552 nmol/L).

Prolongirani ACTH stimulacijski test (uzorkovanje tijekom 24 h) može se koristiti za dijagnozu sekundarne (ili tercijarne, odnosno hipotalamičke) adrenalne insuficijencije. Daje se 1 mg tetrakozaktida im i mjeri se kortizol u plazmi tijekom 24 h, u 1.,6.,12. i 24. satu. Rezultati nakon 1 h slični su za oba testa, kratki (uzorkovanje prestaje nakon 1 h) i produženi test, ali kod Addisonove bolesti nakon 60 min nema daljnjeg porasta. Kod sekundarnog ili tercijarnog zatajenja razine kortizola nastavljaju rasti i za ≥24 h. “Buđenje” nadbubrega dugodjelujućim pripravkom ACTH potrebno je samo u slučaju dugotrajne adrenalne atrofije. Incijalno se učini učini jednostavan, kratki test, jer normalan odgovor otklanja potrebu za daljnjim ispitivanjem.

Ako se sumnja na adrenalnu krizu, potvrda Addisonove bolest ACTH stimulacijskim testom se odgađa, sve dok se bolesnik ne oporavi. Ukoliko se učini ACTH stimulacijski test, povišena razina ACTH, zajedno s niskom razinom kortizola potvrđuju dijagnozu.

Ispitivanje etiologije

U zapadnim društvima, pretpostavlja se da je uzrok najčešće autoimuni, osim ako ne postoji drukčiji dokazi. Adrenalna autoantitijela se mogu odrediti. Kod autoimune Addisonove bolesti nadbubrežna antitijela su često pozitivna, barem u početku.

Tuberkuloza je čest uzrok u izvanzapadnjačkim društvima, stoga treba učiniti rendgensko snimanje prsnog koša; ako postoji sumnja, od pomoći je CT nadbubrežnih žlijezda. U bolesnika s autoimunom bolesti nadbubrežne žlijezde su atrofične, dok u bolesnika s tuberkulozom ili drugim granulomima, nadbubrežne žlijezde su uvećane (u početku), često s kalcifikatima. Bilateralna adrenalna hiperplazija, osobito u djece i mlađih odraslih osoba, ukazuje na genetski enzimski nedostatak. Krvarenje iz nadbubrežne žlijezde obično je vidljivo na CT snimci.

Liječenje

Hyperpigmentation of Addison Disease

Normalno, kortizol se luči najviše rano ujutro, a manje tijekom noći. Tako se hidrokortizon (identičan kortizolu) daje u 2 ili 3 podjeljene doze, s uobičajenom dnevnom dozom od 15-30 mg. U jednom terapijskom režimu daje se pola ukupne dnevne doze ujutro, a preostala polovica podijeljena je između ručka i ranih večernjih sati (npr. 10 mg, 5 mg, 5 mg). U drugom režimu dvije trećine doze daju se ujutro i jedna trećina u večernjim satima. Doziranje pred spavanje se izbjegava, jer izaziva nesanicu. Alternativno, može se koristiti prednizon 5 mg ujutro peroralno i eventualno dodatnih 2.5 mg navečer.

Dodatno se preporuča fludrokortizon u dozi od 0.1 do 0.2 mg peroralno jedanput na dan kao zamjena za aldosteron. Najlakši način za prilagodbu doze fludrokortizona je titriranje do normalizacije krvnog tlaka i razine kalija u serumu. U prilog adekvatne supstitucije govore i uredna hidracija i odsustvo ortostatske hipotenzije. Fludrokortizon ponekad uzrokuje hipertenziju, što se suzbija smanjenjem doze ili započinjanjem terapije nediuretskim antihipertenzivom. Pojedini kliničari daju premale doze fludrokortizona radi izbjegavanja terapije antihipertenzivima.

Interkurentne bolesti (npr infekcije) su potencijalno ozbiljne i treba ih agresivno liječiti; tada se i doza hidrokortizona podvostručuje. Ukoliko mučnina i povraćanje onemoguće peroralni unos terapije, potrebna je paranteralna terapija. Bolesnike treba educirati kada je potrebno dodati prednison ili hidrokortizon te kako primijeniti parenteralni hidrokortizon u hitnim stanjima. Bolesnik treba imati dostupnu ampulu 100 mg hidrokortizona. Za slučaj adrenalne krize i drugih stanja koja onemogućavaju komunikaciju, bolesnici trebaju imati iskaznice ili narukvice s istaknutom dijagnozom i dozom kortikosteroida.

U slučaju izrazitog gubitka soli, npr. prilikom velikih vrućina, dozu fludrokortizona treba povećati.

Ako uz Addisonovu bolest postoji i dijabetes, doza hidrokortizona ne bi trebala premašiti > 30 mg na dan, jer će se povećati potreba za inzulinom.

Liječenje adrenalne krize

Liječenje treba započeti odmah kada postoji sumnja na adrenalnu krizu. (Oprez: U adrenalnoj krizi, odgađanje kortikosteroidne terapije, osobito uz hipoglikemiju i hipotenziju, može biti fatalno.) Ako je riječ o akutnoj bolesti, potvrda ACTH stimulacijskim testom se odgađa dok se bolesnik ne oporavi. Ako se sumnja na adrenalnu krizu, potvrda Addisonove bolest ACTH stimulacijskim test se odgađa, sve dok se bolesnik ne oporavi.

Odmah se daje hidrokortizon 100 mg iv tijekom 30 sekundi i ponavlja se svakih 6 do 8 sati u prvih 24 sata. Povećanje intravaskularnog volumena vrši se davanjem jedne litre 5% dekstroze u 0,9% fiziološke otopine tijekom 1 do 2 sata. Dodatno se daje fiziološka otopina sve dok se hipotenzija, dehidracija i hiponatrijemija ne isprave. Tijekom rehidracije mogu pasti razine kalija u serumu, što treba nadoknaditi. Uz visoke doze hidrokortizona nije potrebno dodavanje mineralokortikoida. Ako stanje nije alarmantno, hidrokortizon se može davati intramuskularno 50–100 mg/6 h.

Kao alternativa, neki centri koriste infuziju hidrokortizona, dajući 1 do 2 mg hidrokortizona na sat uz mjerenje kortizola u serumu. Poboljšanje općeg stanja uz prihvatljiv arterijski tlak treba postići unutar 60 min od prve doze hidrokortizona. Ponekad je do nastupa učinka kortizola potrebno dodati inotropne agense.

Ako se stanje bolesnika bitno oporavi, drugi dan se daje ukupno oko 150 mg hidrokortizona, a treći dan 75 mg. Nakon toga se daju već spomenute peroralne doze održavanja (hidrokortizon 15–30 mg, fludrokortizon 0,1 mg). Oporavak ovisi o liječenju uzročnog stanja (npr. infekcija, trauma, metabolički stres) i adekvatnoj dozi hidrokortizona.

Bolesnici s parcijalnom adrenalnom insuficijencijom, koji u stresnim okolnostima razviju adrenalnu krizu, primaju iste doze hidrokortizona, ali im je nadoknada tekućine znatno manja.

Savjeti i zamke

  • Kad se postavi sumnja na adrenalnu krizu, potrebno je odmah dati hidrokortizon; svaka odgoda, uključujući testiranje, može biti fatalna.

Liječenje komplikacija:

Hiperpireksija (temperature >40,6° C) ponekad prati rehidraciju. Mogu se dati oralni antipiretici.

Komplikacije kortikosteroidne terapije mogu uključivati i psihotične reakcije. Ako se javi psihotična reakcija nakon prvih 12 sata terapije, dozu hidrokortizona treba sniziti na najmanju koja još održava arterijski tlak i kardiovaskularni sustav. Privremeno može biti potrebna i antipsihotična terapija, ali se njihova duža primjena ne savjetuje.

Ključne točke

Politika privatnosti