Narkolepsija je karakterizirana kroničnom pretjeranom dnevnom pospanošću, sa iznenadnim gubicima tonusa mišića (katapleksija). Ostali simptomi uključuju paralizu spavanja i hipnagogne i hipnopomne halucinacije. Dijagnoza se postavlja polisomnografijom i MSLT testom (testiranje multiplih latencija usnivanja). Liječenje je modafinilom, armodafinilom, solriamfetolom, pitolizantom, natrijevim oksibatom ili kombiniranim lijekom koji sadrži kalcijeve, magnezijeve, kalijeve i natrijeve oksibate za pretjeranu dnevnu pospanost i katapleksiju.

(Vidi također Pristup pacijentu s poremećajem spavanja i budnosti.)

Uzrok narkolepsije je nepoznat. U Europi, Japanu i SAD-u, incidencija je 0,2 do 1,6 / 1000. Narkolepsija jednako pogađa oba spola.

Narkolepsija je povezana s specifičnim HLA haplotipovima, ali ne smatra se da je uzrok genetski. Podudarnost u blizanaca je niska (25%) što upućuje na značajnu ulogu vanjskih čimbenika, koji su često okidač bolesti. Postoji deficit neuropeptida hipokretina–1 u cerebrospinalnom likvoru životinja koje imaju narkolepsiju i kod većine ljudi s narkolepsijom, što upućuje da uzrok može biti HLA povezano autoimuno razaranje neurona koji sadrže hipokretin u lateralnom hipotalamusu.

Narkolepsija je karakterizirana disregulacijom REM faze spavanja. Stoga, REM prodire u budno stanje i u prijelaz između budnosti i spavanja. Mnogi simptomi narkolepsije su rezultat posturalne paralize mišića i živopisnih snova koji karakteriziraju REM.

Postoje dva tipa:

• Tip 1: Narkolepsija zbog nedostatka hipokretina koja je praćena katapleksijom (trenutna slabost ili paraliza mišića provocirana iznenadnom emocionalnom reakcijom).

• Tip 2: Narkolepsija s normalnom razinom hipokretina bez katapleksije.

Kleine-Levineov sindrom, je vrlo rijedak poremećaj koji se javlja u dječaka adolescenata i koji sliči narkolepsiji. Kleine-Levineov sindrom uzrokuje epizodičnu hipersomniju (pretjeranu dnevnu pospanost) i hiperfagiju. Etiologija je nejasna, a može biti i autoimuni odgovor na infekciju.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi narkolepsije

Glavni simptomi narkolepsije su

• Pretjerana dnevna pospanost (EDS)

• Katapleksija

• Hipnagogne i hipnopomne halucinacije

• Paraliza spavanja

• Poremećaj noćnog sna (zbog učestalih reakcija razbuđivanja)

Oko 10% pacijenata ima svih 5 navedenih simptoma.

Simptomi se obično javljaju u adolescentnoj i ranoj odrasloj dobi bez prethodnih bolesti, iako nastupu može prethoditi bolest, stresor ili period deprivacije spavanja. Jednom kad se javi, narkolepsija perzistira tijekom cijelog života; ne utječe na trajanje životnog vijeka.

Pretjerana dnevna pospanost

EDS je primarni simptom i može se pojaviti bilo kada. Epizode spavanja variraju od nekoliko do brojnih tijekom dana, svaka moće trajati nekoliko minuta ili sati. Pacijenti mogu odoljeti spavanju samo privremeno, a mogu se lako razbuditi kao iz normalnog sna. Spavanje se javlja za vrijeme monotonih radnji (npr. čitanje, gledanje televizije, prisustvovanje sastancima) no može se pojaviti za vrijeme vršenja složenih radnji (npr. vožnja, govor, pisanje, jelo).

Pacijenti također mogu imati “napadaje spavanja“—epizode spavanja koje se javljaju bez prethodnog upozorenja. Pacijenti se mogu osjećati svježe kad se probude, no mogu ponovno zaspati nakon nekoliko minuta.

Noćni san može biti nezadovoljavajući sa učestalim reakcijama probuđivanja te isprekidan živopisnim, zastrašujućim snovima.

Posljedice uključuju nisku produktivnost, povrede međuljudskih odnosa, slabu koncentraciju, nisku motivaciju, depresiju, dramatično smanjenje kvalitete života te potencijal za tjelesne ozljede (posebno zbog sudara motornih vozila).

Katapleksija

Trenutačne epizode mišićne slabosti ili paralize nastaju bez gubitka svijesti i obično traju kraće od 2 minute. Izazvane su iznenadnim emocionalnim reakcijama, kao što su smijeh, ljutnja, strah, radost ili, često, iznenađenje.

Slabost može biti ograničena na ekstremitete (npr. pacijenti mogu ispustiti štap kad riba zagrize mamac) ili može uzrokovati nagle padove nakon smijanja (kao u izrazu "pao na pod od smijeha") ili ljutnje. Katapleksija može također zahvaćati druge mišiće: Vilica može pasti, mišići lica mogu treperiti, oči se zatvoriti, glava može klimati, a govor može biti nerazumljiv. Vid može biti zamagljen. Ovi napadaji podsjećaju na gubitak tonusa koji se javlja tijekom REM faze sna.

Klinički značajna katapleksija javlja se u oko 20% bolesnika.

Paraliza spavanja

Pacijenti trenutno izgube sposobnost pomicanja prilikom usnivanja ili nepostredno nakon buđenja. Ove povremene epizode mogu biti vrlo zastrašujuće. One podsjećaju na motoričku inhibiciju tijekom REM faze sna.

Paraliza spavanja se javlja u oko 25% pacijenata, ali također i kod neke zdrave djece i rjeđe u zdravih odraslih.

Hipnagogne i hipnopomne halucinacije

Hipnagogni fenomeni su posebno živahne vidne ili slušne halucinacije koje se javljaju prilikom usnivanja, a kad se javljaju neposredno nakon buđenja nazivaju se hipnopomne halucinacije. Teško ih je razlikovati od intenzivnog sanjanja, a na neki način su slične živopisnim snovima koji su normalni u REM fazi spavanja.

Hipnagogne halucinacije se javljaju u otprilike 30% pacijenata, uobičajene su kod zdrave djece, a povremeno se javljau i u zdravih odraslih.

Poremećeno noćno spavanje

Spavanje je često poremećeno povećanim brojem reakcija razbuđivanja u pacijenata sa narkolepsijom što potencijalno pogoršava pretjeranu dnevnu pospanost.

Dijagnoza

Dijagnoza narkolepsije

• polisomnografija

• Testiranje multiplih latencija usnivanja (MSLT)

Često se dijagnoza narkolepsije postavlja sa zakašnjenjem od 10 godina od pojave simptoma.

Podatak o ranijoj katapleksiji snažno upućuje na dijagnozu narkolepsije kod pacijenata sa pretjeranom dnevnom pospanošću.

Kod pacijenata sa pretjeranom dnevnom pospanošću, noćna polisomnografija nakon koje slijedi MSLT može potvrditi dijagnozu narkolepsije u sluaju kada nalazi uključuju sljedeće:

• Pojava REM faze odmah po nastupu spavanja u najmanje 2 do 5 prilika za san tijekom dana ili jedna tijekom dana plus jedna koja se javlja tijekom polisomnografije prethodne noći.

• Prosječna latencija spavanja (vrijeme potrebno za usnivanje) ≤ 8 min

• Bez ostalih dijagnostičkih abnormalnosti na noćnoj polisomnografiji.

Postavlja se dijagnoza narkolepsije tip 1 ako pacijenti imaju katapleksiju, a tipa 2 ako pacijenti nemaju katapleksiju. EDS se javlja kod pacijenata s narkolepsijom tipa 1 i tipa 2.

Održavanje budnosti nije test za dijagnosticiranje narkolepsije, no može biti pokazatelj učinkovitosti liječenja.

Drugi poremećaji koji mogu uzrokovati kroničnu pretjeranu dnevnu pospanost uglavnom se dijagnosticiraju uz pomoć povijesti bolesti i fizikalnog pregleda; snimanje mozga, krvni testovi i testovi iz urina mogu potvrditi dijagnozu. Ovi poremećaji uključuju lezije koje utječu na hipotalamus i gornji dio moždanog debla, povišen intrakranijalni tlak i neke oblike encefalitisa. Hipotireoza, hiperglikemija hipoglikemija, anemija, uremija, hiperkapnija, hiperkalcemija, jetreno zatajenje, i epilepsija mogu također uzrokovati pretjeranu dnevnu pospanost sa ili bez hipersomnije. Akutna, relativno kratka pretjerana dnevna pospanost i hipersomnija obično prate akutne sistemske poremećaje poput gripe. Hipersomnija se javlja i kod bolesnika s meningoencefalitisom zbog afričke tripanosomijaze (bolesti spavanja), koju prenosi muha ce ce.

Liječenje

Liječenje narkolepsije

• Modafinil ili armodafinil

• Oksibati

• Solriamfetol 

• Pitolisant

Narkolepsiju nije nužno liječiti ako pacijenti imaju samo povremene epizode paralize spavanja ili hipnagogne/hipnopompne halucinacije, rijetku i djelomičnu katapleksiju i blagu EDS. Za druge, koriste se stimulansi i antikataplektički lijekovi. Pacijenti bi trebali imati dovoljno noćnog sna, i omogućiti si kratke periode drijemanja (<30 min) uvijek u isto vrijeme (u pravilu poslijepodne). Bolesnici s katapleksijom trebaju izbjegavati precipitirajuće čimbenike (npr. smijeh, ljutnju, strah).

Kod narkolepsije tipa 1, za katapleksiju treba koristiti oksibate (natrij oksibat ili kombinirani lijek koji sadrži kalcij, magnezij, kalij i natrij oksibate) ili pitolisant, a ako EDS perzistira treba dodati modafinil.

Kod narkolepsije tipa 2, modafinil bi trebao biti prva linija liječenja, sa solriamfetolom kao druga linija za EDS. Pitolisant se također može koristiti za liječenje EDS-a.

Modafinil, dugo-djelujući lijek koji potiče budnost, može pomoći pacijentima sa prekomjernom dnevnom pospanošću. Mehanizam djelovanja je nepoznat. Modafinil se obično daje u dozi od 100–200 mg ujutro. Doza se može povećavati do 400 mg po potrebi. Ako učinak ne traje do navečer, mala druga doza (npr. 100 mg) u podne ili 1 poslijepodne se može koristiti iako ova doza ponekad interferira sa noćnim spavanjem.

Nuspojave modafinila uključuju mučninu i glavobolju, koje se smanjuju manjim početnim dozama i postepenom titracijom. Modafinil može smanjiti učinkovitost oralnih kontraceptiva i ima potencijal za zloporabu, iako je nizak. Rijetko se mogu javiti ozbiljni osip i Stevens-Johnsonov sindrom kod pacijenata koji uzimaju modafinil. Ako se razviju ozbiljne reakcije, lijek treba odmah prekinuti. Modafinil se ne smije koristiti tijekom trudnoće jer može uzrokovati ozbiljne kongenitalne anomalije fetusa, uključujući srčane anomalije.

Armodafinil,R-enantiomer modafinila, ima slične dobrobiti i nuspojave, ali dulje traje; doza je 150 ili 250 mg peroralno jednom ujutro.

Solriamfetol je inhibitor povratne pohrane noradrenalina-dopamina. Indiciran je za liječenje EDS-a (ali ne i katapleksije) u bolesnika s narkolepsijom ili opstruktivnom apnejom u snu (OSA). Početna doza je 75 mg oralno jednom dnevno, koja se može udvostručiti svaka 3 dana do najviše 150 mg jednom dnevno. Prilagodba doze potrebna je za bolesnike s oštećenjem bubrega, a solriamfetol se ne smije primjenjivati u bolesnika sa završnom fazom bubrežne bolesti. U kliničkim ispitivanjima, solriamfetol se dobro podnosio i značajno je ublažio simptome pretjerane pospanosti (dokumentirano Epworthovom ljestvicom pospanosti i testiranjem održavanja budnosti) kod odraslih s narkolepsijom i kod onih s OSA i EDS. Najčešće nuspojave su nesanica, glavobolja, mučnina, smanjeni apetit i proljev. Nema interakcija s oralnim kontraceptivima.

Pitolisant je inverzni agonist histamin-3 receptora, koji je indiciran za liječenje EDS-a i katapleksije u bolesnika s narkolepsijom. Doziranje varira između 8,9 i 35,6 mg ujutro. Pitolisant se započinje s 8,9 mg oralno jednom dnevno (uzima se nakon buđenja) i povećava se na 17,8 mg jednom dnevno u drugom tjednu. Ako je potrebno, doza se može povećati do najviše 35,6 mg jednom dnevno. Prilagodba doze potrebna je za bolesnike s bubrežnim ili jetrenim oštećenjem, a pitolisant se ne smije primjenjivati u bolesnika s završnim stadijem bubrežne bolesti. Nuspojave uključuju, glavobolju, iritabilnost, anksioznost i mučninu. Postoji interakcija s oralnim kontraceptivima, čineći ih manje učinkovitima.

Natrijev oksibats ili kombinirani lijek koji sadrži soli kalcija, magnezija, kalija i natrijeva oksibata također se može koristiti za liječenje EDS-a i katapleksije. Doza od 2,25 g peroralno se uzima u vrijeme spavanja, kad je pacijent u krevetu, a zatim u istoj dozi od 2,5 do 4 sata kasnije. Maksimalna doza je 9 g na noć. Nuspojave uključuju glavobolju, mučninu, vrtoglavicu, nazofaringitis, pospanost, povraćanje, urinarnu inkontinenciju, a ponekad mjesečarenje. Oksibat je klasificirana kao droga III i ima potencijal za zloupotrebu. Kontraindiciran je kod pacijenata sa deficitom sukcinil semialdehid dehidrogenaze. Natrijev oksibat treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s neliječenim respiratornim poremećajima, hipertenzijom ili zatajenjem srca (jer natrijev oksibat sadrži više natrija nego kombinirani lijek koji sadrži nekoliko različitih soli oksibata).

Triciklični antidepresivi (posebice klomipramin, imipramin i protriptilin) i SSRI (npr. venlafaksin, fluoksetin), su se ranije koristili za liječenje katapleksije, paralize spavanja, hipnagognih i hipnopomnih halucinacija; međutim, podaci o učinkovitosti ovih lijekova su ograničeni. Ove lijekove treba koristiti samo ako su pitolisant i oksibati neučinkoviti.

Metilfenidat ili derivati amfetamina se koriste ako pacijenti ne reagiraju ili ne toleriraju lijekove koji potiču budnost. Međutim, sve stimulanse treba smatrati 3. ili 4. linijom nakon modafinila, armodafinila, solriamfetola i pitolizanta. Ako se stimulansi propisuju pacijentima starijim od 40 godina, potrebno je napraviti test opterećenja (ergometriju) kako bi se utvrdilo imaju li pacijenti podležeću kardiovaskularnu bolest.

Doze su

• Metilfenidat: 5 do 15 mg oralno 2 ili 3 puta dnevno

• Metamfetamin: 5 do 20 mg oralno 2 puta dnevno

• Dekstroamfetamin 5 mg oralno 2 puta dnevno do 20 mg oralno 3 puta dnevno

Metilfenidat i derivati amfetamina su dostupni u dugodjelujućim pripravcima stoga se mogu dozirati jednom na dan kod brojnih pacijenata. Međutim, ovi stimulansi imaju značajne nuspojave, uključujući agitaciju, hipertenziju, tahikardiju, infarkt miokarda (zbog vazokonstrikcije), promjene apetita, poremećaje raspoloženja (npr. manične reakcije). Mogućnost zlouporabe je velika.

Ključne točke

• Narkolepsija može biti uzrokovana autoimunim razaranjem neurona koji sadržavaju hipokretin u lateralnom hipotalamusu.

• Glavni simptomi su pretjerana dnevna pospanost (EDS), katapleksija, hipnagogne i hipnopomne halucinacije, paraliza spavanja i poremećeno noćno spavanje.

• Dijagnoza se postavlja polisomnografijom i testiranjem multiplih latencija usnivanja.

• Pretjerana dnevna pospanost uglavnom reagira na modafinil ili neki drugi lijek koji potiče budnost; katapleksija reagira na pitolisant ili oksibate.