Kronični hepatitis C

Autor: Anna E. Rutherford, MD, MPH
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Davor Štimac, dr. med.
Prijevod: Martina Marušić, dr. med.

Hepatitis C je čest uzrok kroničnog hepatitisa. Često je asimptomatski sve do pojave manifestacija kronične bolesti jetre. Liječenje se temelji na primjeni direktno djelujućih antivirusnih lijekova, kao i drugih lijekova, ovisno o genotipu; moguća je trajna eliminacija detektabilne virusne RNA.

(Vidi također Uzroci Hepatitisa, Pregled kroničnih hepatitisa i Akutni hepatitis C.)

Hepatitis koji traje > 6 mjeseci općenito se smatra kroničnim, premda je trajanje bolesti stvar osobne procjene bolesnika.

Postoji 6 glavnih genotipova virusa hepatitisa C (HCV), a razlikuju se u odgovoru na liječenje. Genotip 1 je češći od genotipa 2, 3, 4, 5 i 6; odgovoran je za 70 do 80% slučajeva kroničnog hepatitisa C u SAD-u.

Akutni hepatitis C prelazi u kronični oblik u oko 75% bolesnika. Prema procjeni CDC-a, u SAD-u od kronične hepatitisa C infekcije boluje 2,8 milijuna ljudi Procjenjuje se da u svijetu 71 milijuna ljudi ima kronični hepatitis C (1).

Kronični hepatitis C napreduje do ciroze u 20 do 30% pacijenata; obično je za pojavu ciroze potrebno više desetljeća. Hepatocelularni karcinom može nastati iz ciroze izazvane HCV-om, ali rijetko i iz kronične infekcije bez ciroze (za razliku od HBV infekcije).

Literatura

  • 1. World Health Organization: Hepatitis C. Accessed 12/11/14.

Simptomi i znakovi

Mnogi bolesnici su asimptomatski i nemaju žuticu, iako se kod neikih razvija slabost, anoreksija, umor te nespecifični bolovi u gornjem abdomenu. Često su prvi nalaz, znakovi kronične bolesti jetre (npr. splenomegalija, spider nevusi, palmarni eritem) ili komplikacije ciroze (npr. portalna hipertenzija, ascites, encefalopatija).

Kronični hepatitis C ponekad je povezan s lichen planusom, mukokutanim vaskulitisom, glomerulonefritisom, porfirijom cutaneom tardom i non- Hodgkinovim B-staničnim limfomom. Simptomi krioglobulinemije uključuju umor, mijalgiju, artralgiju, neuropatiju, glomerulonefritis i kožni osip (urtikarija, purpura ili leukocitoklastični vaskulitis); češća je asimptomatska krioglobulinemija.

Probir

Osobe s određenim karakteristikama zahtijevaju probir na hepatitis C, bez obzira imaju li sugestivne simptome ili ne. Testovi probira preporučuju se osobama sa sljedećim karakteristikama (1,2):

  • Ako su rođeni između 1945. i 1965. godine, bez obzira na zemlju rođenja

  • Ako trenutno koriste, ili su makar samo jednom nekad u prošlosti koristili IV drogu

  • Ako su koristili intranazalne nedopuštene droge

  • Ako su dobivali koncentrate faktora zgrušavanja proizvedene prije 1987. godine

  • Ako su primili transfuziju krvi ili bili podvrgnuti transplataciji organa prije srpnja 1992

  • Trenutno se liječe ili su nekad bili liječeni dugotrajnom hemodijalizom

  • Imaju abnormalne razine ALT-a ili neobjašnjivu kroničnu bolest jetre

  • Rade u zdravstvu i bili su izloženi HCV-pozitivnoj krvi putem igle, ozljede drugim oštrim predmetom ili kontaktom sluznice

  • Imaju HIV infekciju

  • Bili u zatvoru

  • Ako se radi o djeci rođenoj od majke zaražene HCV-om

Takvo testiranje je važno jer se simptomi ne moraju razviti sve dok hepatitis C ne ošteti jetru, često godinama nakon početne infekcije.

Literatura

  • 1. American Association for the Study of Liver Disease and the Infectious Disease Society of America (IDSA): HCV Testing and linkage to care. Pristup 12/11/14.

  • 2. CDC: Testing recommendations for hepatitis C virus infection. Pristup 12/11/14.

Dijagnoza

  • Serološke pretrage

(Vidi također American Association for the Study of Liver Disease's practice guideline Diagnosis, Management, and Treatment of Hepatitis C and the U.S. Preventive Services Task Force-a clinical guideline Screening for Hepatitis C in Adults.)

Sumnju na kronični hepatitis treba postaviti kod slijedećeg:

  • Postoje sugestivni simptomi i znakovi

  • Slučajni nalaz povišenih razina aminotransferaza

  • Ranije dijagnosticiranog akutnog hepatitisa

Dijagnoza se potvrđuje nalazom pozitivnih anti-HCV antitijela i pozitivne HCV-RNA ≥ 6 mjeseci od početka infekcije (vidi tablicu Serologija hepatitisa C).

Serologija hepatitisa C

Marker

Akutna HCV infekcija

Kronična HCV infekcija

Prijašnja HCV infekcija *

* Pacijenti koji su imali HCV infekciju i spontano se oporavili ili izliječili.

Anti-HCV protutijela = HCV; HCV = hepatitis C virus.

Anti-HCV

+

+

+

HCV-RNA

+

+

−

Biopsija jetre korisna je kod sljedećeg:

  • Ocjene aktivnosti upale

  • Određivanje stadija fibroze ili progresije bolesti (koja ponekad može pomoći pri određivanju koji pacijenti su kandidati za liječenje i kada)

  • Isključivanje drugih uzroka bolesti jetre

Međutim, uloga biopsije jetre ukazuje na aktivnost hepatitisa C, a može se zamjeniti neinvazivnom dijagnostikom (npr. ultrazvučna elastografija, MR elastografija) i mjerenjem serumskih markera fibroze, kao i bodovnim sustavom fibroze na temelju seroloških biljega.

HCV genotip se određuje prije početka liječenja, iz razloga što genotip utječe na tijek, trajanje i uspješnost liječenja.

Detekcija HCV-RNA i kvantifikacija koristi se kako bi se postavila dijagnoza hepatitisa C i procjenio terapijski odgovor tijekom i nakon tretmana. Za većinu trenutno dostupnih kvantitativnih HCV-RNA analiza, donja granica detekcije je najmanje <50 i.j./ mL. Ako kvantitativna analiza nema tu razinu osjetljivosti, može se koristiti kvalitativna analiza. Kvalitativni testovi mogu otkriti vrlo niske razine HCV-RNA, često i <10 i.j/ mL te odrediti rezultate kao pozitivne ili negativne. Kvalitativni testovi mogu se koristiti za potvrdu dijagnoze hepatitisa C ili kontinuiranog virološkog odgovora (SVR), definiranog kao nedetektabilna razina HCV-RNA 12 i 24 tj. nakon završetka tretmana, ovisno o primjenjenom režimu uzimanja lijeka.

Ostale pretrage

Ako prethodno nisu učinjeni, učine se testovi jetrene funkcije koji uključuju određivanje serumskog ALT-a, AST-a, alkalne fosfataze i bilirubina.

Treba napraviti ostale testove za procjenu težine bolesti; oni uključuju određivanje serumskih albumina, broja trombocita i PV/INR.

Bolesnika treba testirati na HIV i hepatitis B infekciju radi sličnog načina prijenosa tih infekcija.

Ako se simptomi ili znakovi krioglobulinemije razvijaju tijekom kroničnog hepatitisa C, treba provjeriti razine krioglobulina i reumatoidnog faktora; visoka razina reumatoidnog faktora i niska razina komplementa ukazuju na krioglobulinemiju.

Probir na komplikacije

Bolesnike s kroničnom HBV infekcijom i uznapredovalom fibrozom treba pregledati svakih 6 mj. i napraviti probirne pretrage na hepatocelularni karcinom (ultrazvuk jetre i serumska razina α−fetoproteina), premda je financijska isplativost ovog probira sporna.

Prognoza

Prognoza ovisi o tome da li pacijenti imaju kontinuirani virološki odgovor (SVR) (tj. mjerljivu HCV-RNA 12 i 24 tjedna nakon završetka tretmana, ovisno o režimu davanja lijeka).

Pacijenti koji imaju SVR imaju izgleda ostati HCV RNA negativni > 99% slučajeva te se obično smatraju izliječenima. Gotovo 95% bolesnika sa SVR ima poboljšani histološki nalaz, uključujući fibrozu i histološki indeks aktivnosti; osim toga, smanjena je opasnost progresije k cirozi, zatajenja jetre i s jetrom povezane smrti. U bolesnika koji imaju cirozu i portalnu hipertenziju i koji su bili liječeni režimom temeljenim na interferonu, dokazano je da SVR smanjuje portalni pritisak i značajno smanjuje rizik od zatajenja jetre, s jetrom povezane smrti, svih uzroka smrtnosti i hepatocelularnog karcinoma (1).

Veća je mogućnost postizanje SVR-a terapijom temeljenom na interferonu, ako je prisutno ≥ 1 od sljedećeg:

  • Bilo koji genotip osim genotipa 1

  • Niska aktivnost virusa prije liječenja

  • Dob <40 god.

  • Tjelesna težina <75 kg

  • Izostanak premošćujuće fibroza ili ciroze

  • Etnička pripadnost (osim afričkih Amerikanaca)

  • Izostanak masne jetre ili rezistencije na inzulin

Vjerojatnost postizanja SVR-a, s novim režimom liječenja bez interferona ovisi uglavnom o sljedećem:

  • Aktivnosti virusa

  • Stupnju fibroze jetre

  • Odgovoru na liječenje

Literatura

  • 1. van der Meer AJ, Veldt BJ, Feld JJ, et al: Association between sustained virological response and all-cause mortality among patients with chronic hepatitis C and advanced hepatic fibrosis. JAMA 308 (24):2584–2593, 2012.

Terapija

  • Direktno djelujući antivirusni lijekovi

Pregled terapije za HCV

(Vidi također American Association for Study of Liver Disease's [AASLD] practice guidelines Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C i AASLD /Infectious Disease Society of America guidelines When and in Whom to Initiate HCV Therapy.)

Za kronični hepatitis C, liječenje je indicirano ako su prisutne obje od sljedećih mogućnosti:

  • Povišene razine aminotransferaza

  • Biopsija pokazuje aktivnu upalnu bolest s razvojem fibroze.

Terapija je usmjerena prema trajnoj eliminaciji HCV RNA (npr. kontinuirani virusni odgovor), što je povezano s trajnom normalizacijom aminotransferaza i prekidom histološke progresije bolesti. Rezultati liječenja povoljniji su u bolesnika s blagom fibrozom i aktivnosti virusa <600.000 do 800.000 i.j/mL, nego u pacijenata s cirozom i virusnim opterećenjem > 800.000 i.j/mL.

Do kraja 2013. svi genotipovi bili su liječeni pegiliranim IFN-alfa i ribavirinom. Sada se većina pacijenata liječi antivirusnim lijekovima (direktno djelujući antivirusni lijekovi [DAAs]), koji djeluju ciljano na određene komponente HCV-a, kao što su proteaze ili polimeraze (vidi također HCV genotip 1 i HCV genotipovi 2, 3, 4, 5 i 6).

DAAs koji se koriste za liječenje HCV-a uključuju

  • Taleprevir i boceprevir: inhibitori proteaze 1. generacije s aktivnosti protiv genotipa 1 HCV-a

  • Simeprevir: genotip 1-specifični inhibitor proteaze druge generacije

  • Sofosbuvir: inhibitor polimeraze s djelovanjem protiv HCV genotipova 1 do 6

  • Paritaprevir: inhibitor proteaze

  • Ledipasvir: inhibitor proteaze

  • Dasabuvir: inhibitor polimeraze

  • Ombitasvir: inhibitor virusnog nestrukturiranog proteina 5A (NS5A inhibitor)

  • Daklatasvir: inhibitor NS5A

  • Elbasvir: inhibitor NS5A

  • Grazoprevir: inhibitor proteaze

  • Velpatasvir: inhibitor NS5A koji se koristi za liječenje svih HCV genotipova

  • Glecaprevir: inhibitor proteaze koji se koristi za liječenje svih HCV genotipova

  • Pibrentasvir: NS5A inhibitor koji se koristi za liječenje svih HCV genotipova

  • Voksilaprevir: inhibitor NS3/4A

Telaprevir, boceprevir i simeprevir prije su se davali u kombinaciji s pegiliranim IFN-om i ribavirinom, ali se terapijski režim temeljen na interferonu više ne smatra standardom liječenja.

Sofosbuvir se može koristiti bez interferona; može se dati s ribavirinom (za genotipove 1 do 6), simeprevirom (za genotip 1), ili daklatasvirom (za genotipove 1 do 3) u svim režimima oralnog doziranja. Ledipasvir i sofosbuvir dostupni su u jednoj tableti za liječenje HCV genotipova 1, 4, i 6.

Elbasvir / grazoprevir u jednoj tableti koriste se za liječenje HCV genotipova 1 i 4.

Velpatasvir i sofosbuvir dostupne su u jednoj tableti za liječenje HCV genotipova 1 do 6.

Glekapravir i pibrentasvir dostupni su u jednoj tableti za liječenje HCV genotipova 1 do 6.

Režim koji uključuje 5 lijekova učinkovit je protiv genotipova 1 i 4:

Paritaprevir/ritonavir/ombitasvir i dasabuvir dostupni su u jednom pakiranju.

Ritonavir povećava razinu paritaprevira, ali nema izravnog antivirusnog djelovanja. Ribavirin se često koristi s DAAs.

Jedna kombinirana tableta sofosbuvira 400 mg, velpatasvira 100 mg i voxilaprevira 100 mg koristi se za ponovno liječenje kroničnog hepatitisa C, kod odraslih osoba s genotipom 1, 2, 3, 4, 5 ili 6 prethodno liječenih s režimom koji sadrži inhibitor NS5A ili s genotipom 1a ili 3 prethodno liječenim režimom koji sadrži sofosbuvir bez NS5A inhibitora (1).

Budući da se razvija sve više DAAs , trenutne preporuke za HCV liječenje se neprestano mijenjanju. Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C from the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) and the Infectious Diseases Society of America (IDSA), available online, are updated frequently.

Dekompenzacija ciroze zbog hepatitisa C je najčešća indikacija za transplantaciju jetre u SAD-u. HCV se javlja gotovo univerzalno u presatku. Prije uporabe DAAs, preživljenje pacijenta i presatka bilo je lošije nego u slučajevima kada je transplantacija učinjena na temelju drugih indikacija. Međutim, kada se koriste DAAs, stopa SVR u bolesnika koji su imali transplantaciju jetre prelazi 95%, bez obzira da li oni imaju cirozu ili ne. Budući da su stope SVR-a tako visoke, sve se više obavlja transplantacija organa pozitivnih na hepatitis C, osobito među primateljima koji su također hepatitis C - pozitivni, čime se širi broj potencijalnih darivatelja. Ako su primatelj i donor hepatitis C - pozitivni, liječenje se može započeti nakon transplantacije. Kao rezultat toga, može se izbjeći nepotrebno liječenje prije transplantacije.

Smatra se da režimi elbasvir/grazoprevir ili glecaprevir/pibrentasvir imaju dobar sigurnosni profil i da su učinkoviti u bolesnika s krajnjim stadijem bolesti bubrega, uključujući bolesnike na dijalizi. Liječenje hepatitisa C u bolesnika s dekompenziranom cirozom treba obaviti u dogovoru s hepatolozima, u idealnom slučaju u centru za transplantaciju jetre. HCV režimi koji uključuju inhibitore proteaze ne bi se trebali koristiti u bolesnika s dekompenziranom cirozom, jer su razine inhibitora proteaze povećane u bolesnika s disfunkcijom jetre.

Kod svih bolesnika s hepatitisom C koji se liječe DAA-om trebalo bi provjeriti imaju li kronični ili preboljeli hepatitis B; pretragama je potrebno odrediti sve navedeno:

  • Hepatitis B površinski antigen (HbsAg)

  • Hepatitis B površinsko antitijelo (anti-HBs)

  • IgM antitijela na hepatitis B jezgreni antigen (IgM anti-HBc)

Reaktivacija hepatitisa B zabilježena je tijekom ili nakon liječenja HCV s DAA; stoga, bolesnike s kroničnim hepatitisom B ili s dokazanom, ranijom infekcijom hepatitisom B, treba pratiti radi reaktivacije tijekom i nakon liječenja HCV-a.

HCV genotip 1

Genotip 1 otporniji je na tradicionalno liječenje dualnom terapijom pegiliranim IFN-alfa i ribavirinom u odnosu na druge genotipe. Međutim, sada uz primjenu režima liječenja bez IFN-a, direktno djelujućim antivirusnim lijekovima (DAAs), stopa SVR-a se povećala s <50% na do 95%. Režim liječenja prve linije uključuje

Alternativni režim liječenja uključuje

Pegilirani IFN alfa-2b u dozi od 1,5 μg/kg SC 1×/tjedan i pegilirani IFN–α2a u dozi od 180 μg SC 1×/ tjedan daju usporedive rezultate. Štetni učinci pegiliranog IFN-alfa slični su onima IFN-alfa, ali su manje ozbiljni; kontraindikacije su također slične (vidi gore). Interferoni se više ne preporučuju kao prva linija liječenja za hepatitis C.

Početna doza je većinom 500–1000 mg per os 2x/dan. Ribavirin se obično dobro podnosi, ali najčešće uzrokuje anemiju zbog hemolize; Dozu treba smanjiti ako se hemoglobin smanjuje na < 10 g/dL. Ribavirin je teratogen, i za muškarce i za žene pa bolesnici moraju provoditi kontracepciju, za vrijeme liječenja i 6 mj. nakon prestanka liječenja. Bolesnicima koji ne mogu podnositi ribavirin trebalo bi dati pegilirani IFN–α, ali neuzimanje ribavirina smanjuje vjerojatnost uspješnog liječenja. Monoterapija ribavirinom nema učinka.

Tretman prve linije HCV genotip 1, uključuje

  • Kombinacija fiksne doze od 90 mg ledipasvira i sofosbuvira od 400 mg per os jednom/dan, 8 do 12 tjedana, ovisno o povijesti prethodne obrade, aktivnosti virusa prije obrade te stupnju fibroze jetre

  • Kombinacija fiksne doze elbasvira od 50 mg i grazoprevira od 100 mg per os jednom/dan sa ili bez ribavirina 500-600 mg per os 2x/dan 12 do 16 tjedana, ovisno o prethodnoj terapiji, stupnju fibroze jetre i u bolesnika s genotipom 1.

  • Kombinacija fiksne doze velpatasvir 100mg/ sofobuvir 400 mg jednom/dan 12 tjedana

  • Kombinacija fiksne doze glacaprevira 300 mg/pibrentasvira 120 mg jednom/dan 8 do 16 tjedana

Režim alternativnog liječenja HCV genotipa 1 uključuje

  • Kombinacija fiksne doze paritaprevira 150 mg/ritonavira 100 mg/ombitasvir 25 mg jednom/dan i dasabuvir 250 mg per os 2x/dan te ribavirin 500 do 600 mg per os 2x/dan 12-24 tjedana, ovisno o stupnju jetrene fibroze

  • Sofosbuvir 400 mg per os jednom/dan plus simeprevir 150 mg per os jednom/dan sa ili bez ribavirina od 500 do 600 mg per os 2x/dan 12 do 24 tjedana, ovisno o stupnju jetrene fibroze

  • Sofosbuvir 400 mg po jednom/dan i daclatasvir 60 mg jednom/dan sa ili bez ribavirina 500-600 mg per os 12 do 24 tjedna 12 do 24 tjedana, ovisno o stupnju jetrene fibroze i povijesti prethodnog liječenja

Simeprevir može uzrokovati anemiju i fotosenzitivnost. Svi inhibitori proteaze pokazuju interakciju s lijekovima.

HCV genotipovi 2, 3, 4, 5 i 6

Za genotip 2, preporuča se jedna od sljedećih kombinacija:

Alternativni režim liječenja za genotip 2 predstavlja

  • Sofosbuvir 400 mg per os jednom / dan uz daclatasvir 60 mg per os jednom / dan 12 do 24 tjedana, ovisno o stupnju fibroze jetre

Za genotip 3, prva linija liječenja uključuje

Alternativni režim liječena za genotip 3 je

  • Sofosbuvir 400 mg po jednom / dan uz daklatasvir 60 mg per os jednom / dan sa ili bez ribavirina 500-600 mg dva puta dnevno per os 12-24 tjedana, ovisno o stupnju jetrene fibroze

Za genotip 4, prva linija liječenja uključuje

Alternativni režim liječenja za genotip 4 je

Za genotipove 5 i 6 prva linija liječenja uključuje

Literatura

Ključne poruke

Više informacija

  • American Association for the Study of Liver Disease and the Infectious Disease Society of America (IDSA): Recommendations for Testing, Managing, and Treating Hepatitis C

  • American Association for the Study of Liver Disease and the Infectious Disease Society of America (IDSA): When and in Whom to Initiate HCV Therapy

  • U.S. Preventive Services Task Force: Screening for Hepatitis C in Adults

Politika privatnosti