Kronična mijeloidna leukemija (KML)

Autori: Ashkan Emadi, MD, PhD
Jennie York Law, MD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Petar Gaćina, dr. med.
Prijevod: Sabina Novaković Coha, dr. med.

Kronična mijeloidna leukemija (KML) nastaje zloćudnom pretvorbom pluripotentne matične stanice i klonalnom mijeloproliferacijom što dovodi do prekomjerne produkcije nezrelih granulocita. Iako su bolesnici inijalno asimptomatski, KML podmuklo napreduje, s početnim nespecifičnim 'benignim' stadijom (umor, anoreksija, gubitak na tjelesnoj težini) te potom ulazi u akceleriranu ili blastnu fazu s izraženim simptomima poput splenomgealije, bljedilom, sklonosti modricama i krvarenju, povišenom tjelesnom temperaturijom, limfadenopatijom i promjenama po koži. Patognomonični su razmaz periferne krvi, aspirata koštane srži i dokaz Philadelphia kromosoma. Liječi se inhibitorima tirozin kinaze (TKI) poput imatiniba, dasatiniba i nilotiniba koji značajno poboljšavaju stopu odgovora i produljuju preživljenje. Ponekad se još koriste mijelosupresivni lijekovi (primjer, hidroksiureja), transplantacija matičnih stanica i interferon alfa.

(See also Overview of Leukemia.)

American Cancer Society procjenjuje da će u USA 2018.g. biti oko 8430 novih slučajeva KML-a i oko 1090 smrti. Prosječna dob bolesnika s KML-om je 64 godine. Prosječni doživotni rizik razvoja KML-a u oba spola je oko 0.19% (1 u 526).

Patofiziologija

Philadelphia (Ph) kromosom je prisutan u 90 do 95% slučajeva kronične mijeloidne leukemije. Ph kromosom je produkt recipročne translokacije između kromosoma 9 i kromosoma 22, t(9;22). Dio kromosoma 9 koji sadrži onkogen ABL se translocira na kromosom 22 te se spaja s BCR genom. Kimerni fuzijski gen BCR-ABL je odgovoran za produkciju onkoproteina bcr-abl tirozin kinaze.

Bcr-abl onkoprotein ima nekontroliranu aktivnost tirozin kinaze što dovodi do poremećene stanične proliferacije, smanjuje prianjanje leukemijskih stanica na stromu koštane srži te štiti leukemijske stanice od normalne programirane stanične smrti (apoptoze).

KML se javlja kada abnormalna pluripotentna hematopoetska matična stanica započne s prekomjernom proizvodnjom mijeloidnih stanica svih loza, prvenstveno u koštanoj srži, ali i u ekstremedularnim sijeloma (primjer, slezena, jetra). Iako prevladava bujanje granulocita, neoplastični klon zahvaća i eritrocite, megakariocite, monocite te čak neke T i B limfocite. Normalne matične stanice ne propadaju pa dolaze na vidjelo nakon supresije KML klona lijekovima.

Ukoliko se ne liječi, KML prolazi kroz 3 faze:

  • Kronična faza: Inicijalni indolentni period koji može trajati 5 do 6 godina

  • Akcelerirana faza: Zatajivanje terapije, pogoršanje anemije, progresivna trombocitopenija ili trombocitoza, perzistiranje ili pogoršanje splenomegalije, klonalna evolucija, povećanje broja bazofila u krvi, povećani broj blasta u koštanoj srži ili perifernoj krvi (do 19%)

  • Blastna faza: Nakupljanje blasta u ekstramedularnim sijelima (primjer, kost, SŽS, limfni čvorovi, koža); blasti u krvi ili koštanoj srži rastu >20%

Blastna faza vodi do fulminantnih komplikacija koje podsjećaju na one kod akutnih leukemija, uključujući sepsu i krvarenje. Neki bolesnici progrediraju direktno iz kronične u blastnu fazu.

Simptomi i znakovi

85% bolesnika s KML-om se otkrije u kroničnoj fazi. Bolesnici su često u početku asimptomatski, s postupnim razvojem nespecifičnih simptoma (primjer, umor, slabost, anoreksija, gubitak na tjelesnoj težini, noćno znojenje, osjećaj punoće u lijevom gornjem kvadrantu trbuha, urični artritis, simptomi leukostaze poput tinitusa, stupora i urtikarije) koji mogu zahtijevati brzu evaluaciju. .

Na početku simptomi poput bljedila, krvarenja, sklonosti modricama i limfadenopatija nisu učestali, ali se često javlja umjerena do ponekad izrazita splenomegalija (60 do 70% slučajeva). Kako bolest napreduje, splenomegalija se povećava te se javljaju bljedilo i krvarenje. Prognostički su nepovoljni simptomi povišena tjelesna temperatura, značajna limfadenopatija i makulopapulozne promjene kože.

Dijagnoza

  • KKS

  • Analiza koštane srži

  • Citogenetska analiza (Ph kromosom)

Najčešće se posumnja na kroničnu mijeloidnu leukemiju na temelju slučajno nađene abnormalne KKS ili uslijed obrade splenomegalije. Broj granulocita je povišen, obično < 50,000/mcL u asimptomatskih bolesnika te od 200,000/mcL do 1,000,000/mcL u simptomatskih. Česti su neutrofilija (skretanje u lijevo leukocita), bazofilija i eozinofilija. Broj trombocita je uredan ili blago povišen. Razina Hb je obično > 10 g/dL.

Razmaz periferne krvi pomaže u razlikovanju KML-a od leukocitoze druge etiologije. U KML-u, razmaz periferne krvi često pokazuje nezrele granulocite te apsolutnu eozinofiliju i bazofiliju. Međutim nezreli granulociti ne moraju biti prisutni kod bolesnika s leukocitima ≤ 50,000/mcL te čak i kod nekih s višim brojem leukocita.

Analiza koštane srži se treba učiniti kako bi se procijenio kariotip kao i celularnost koštane srži te stupanj mijelofibroze.

Citogenetski ili molekularnim analizama dokazan Ph kromosom potvrđuje dijagnozu. Uobičajena Ph citogenetska abnormalnost izostaje kod 5% bolesnika, ali korištenjem fluorescentne hibridizacije in situ (FISH) ili reverznom transkripcijskom polimeraznom lančanom reakcijom (RT-PCR) se može utvrditi dijagnoza.

Anemija i trombocitopenija se obično razviju za vrijeme akcelerirane faze KML-a. Može se povećavati broj bazofila, a sazrijevanje granulocita može biti poremećeno. Udio nezrelih stanica se povećava. U koštanoj srži se mogu pojaviti sideroblasti te se može razviti mijelofibroza. Evolucija neoplastičnog klona može biti povezana s razvojem novog abnormalnog kariotipa, često dodatnog kromosoma 8 ili izokromosoma 17q [i(17q)].

Daljnja evolucija vodi u blastnu fazu s mijeloblastima (60% bolesnika), limfoblastima (30%), megakarioblastima (10%) i rijetko eritroblastima. Dodatne kromosomalne abnormalnosti se javljaju u oko 80% tih bolesnika.

Prognoza

Sa uporabom inhibitora tirozin kinaze preživljenje je > 90% 5 godina nakon dijagnoze kronične faze KML-a. Prije nego što su se počeli koristiti inhibitori tirozin kinaze, čak i uz liječenje, 5 do 10% bolesnika je umiralo unutar 2 godine od dijagnoze; 10 do 15% je umiralo svake sljedeće godine. Medijan preživljenja je bio 4 do 7 godina. Većina smrti (90%) je slijedilo nakon blastne ili akcelerirane faze bolesti. Medijan preživljenja nakon blastne krize je iznosio 3 do 6 mjeseci ili dulje ukoliko je postignuta remisija.

Liječenje

Liječenje kronične mijeloidne leukemije ovisi o stadiju bolesti. Inhibitori tirozin kinaze (primjer, imatinib, nilotinib, dasatinib, bosutinib, ponatinib) ne dovode do izlječenja, ali su iznimno uspješni u asimptomatskoj kroničnoj fazi bolesti te su odabir za liječenje bolesnika u ovoj fazi. Inhibitori tirozin kinaze se ponekad koriste u akceleriranoj ili blastnoj fazi. Alogena transplantacija koštane srži se provodi kod bolesnika s akceleriranom ili blastnom fazom KML-a ili kod onih koji su rezistentni na liječenje dostupnim inhibitorima tirozin kinaze.

Liječenje ne dovodi do izlječenja osim u slučaju kada je transplantacija koštane srži uspješna. Unatoč tome inhibitori tirozin kinaze produljuju preživljenje. Kod nekih bolesnika se može prekinuti terapija inhibitorima tirozin kinaze te mogu ostati u remisiji. Trajanje tih remisija nije još poznato.

Inhibitori tirozin kinaze inhibiraju BCR-ABL onkogen koji je odgovoran za početak KML-a. Ti lijekovi imaju značajan uspjeh u postizanju kompletnog hematološkog i citogenetskog odgovora kod Ph kromosom pozitivne KML (Ph+ CML) te su jasno superiorni drugim lijekovima (primjer, interferon s ili bez citarabina).

response to TKI therapy je najznačajniji prognostički čimbenik kod bolesnika s KML. Odgovor se procjenjuje na početku bolesti te potom nakon 3 i 6 mjeseci te godine dana. Odgovor se može procijeniti korištenjem molekularnog testa (određivanje BCR-ABL proteina) ili citogenetskim testom (određivanje stanica s Ph+ kromosomom), ali se preporuča koristiti oba kada je to moguće. Duboki molekularni odgovor se definira kao BCR-ABL < 1/1000th (ili manje) u krvi od one očekivane vrijednosti za neliječeni KML. Ako je nakon 12 mjeseci postignut duboki molekularni odgovor, tada se BCR-ABL protein može pratiti svakih 3 do 6 mjeseci kvantitativnom polimeraznom lančanom reakcijom u realnom vremenu; citogenetsku analizu je potrebno raditi onda kada nisu dostupni molekularni testovi ili u slučaju zatajivanja liječenja.

Rijetko se mogu koristiti drugi lijekovi kao palijativna skrb u KML-u. U te lijekove ubrajamo hidroksiureju, busulfan, rekombinantni interferon ili pegilirani interferon. Najveća korist hidroksiureje je smanjenje splenomegalije, adenopatije te smanjenje tumorske mase kako bi se izbjegao sindrom lize tumora i giht. Nijedan od navedenih lijekova produljuje preživljenje.

Alogena transplantacija koštane srži se koristi selektivno zbog toksičnosti i zbog visoke učinkovitosti inhibitora tirozin kinaze. Transplantacija je rezervirana za bolesnike koji su u akceleriranoj ili blastnoj fazi KML-a koja je rezistentna na inhibitore BCR-ABL. Transplantacija može biti kurativna.

Ključni pojmovi
Politika privatnosti