Mulitpli mijelom je karcinom plazma stanica koje stvaraju monoklonski imunoglobulin te napadaju i uništavaju okolno koštano tkivo. Uobičajene manifestacije uključuju bol u kostima, bubrežnu insuficijenciju, hiperkalcemiju, anemiju i učestale infekcije. Dijagnoza obično zahtijeva dokaz prisutnosti M-proteina (ponekad prisutan u urinu, ali ne i u serumu, a rijetko u potpunosti odsutan) i litičkih lezija kostiju, proteinuriju lakih lanaca ili previše plazma stanica u koštanoj srži. Obično je potrebna biopsija koštane srži. Specifičan tretman najčešće uključuje neku kombinaciju konvencionalne kemoterapije, kortikosteroida i jednog ili više novijih agensa kao što su bortezomib, karfilzomib, iksazomib, lenalidomid, talidomid, pomalidomid, daratumumab ili elotuzumab. Također se mogu upotrijebiti visoke doze melfalana praćene autolognom transplantacijom matičnih stanica periferne krvi.
(Vidi također Pregled poremećaja plazma stanica.)
Incidencija multipli mijeloma iznosi 2–4/ 100.000. Omjer muškaraca i žena je 1,6:1, a medijan dobi je oko 65 god. U crnaca je prevalencija 2× viša nego u bijelaca. Etiologija je nepoznata, ali se spominju kromosomski i genetski čimbenici, zračenje te neke kemijske tvari.
Patofiziologija
M-protein kojeg proizvode maligne plazma stanice je IgG u oko 55% pacijenata s mijelomom i IgA u oko 20%; pacijenata koji proizvode IgG ili IgA, 40% također ima Bence Jones proteinuriju, kod koje je riječ o slobodnim monoklonskim kapa (κ) Ili lambda (λ) lakim lancima u urinu. U 15 do 20% bolesnika, plazma stanice luče samo Bence Jones protein. Na IgD mijelom otpada oko 1% slučajeva. U rijetkim slučajevima, bolesnici nemaju M-protein u krvi i mokraći, iako analiza slobodnih lakih lanaca u serumu koja se trenutno koristi sada pokazuje monoklonske lake lance u mnogim slučajevima takvih bolesnika koji su se ranije nazivali nesekretornim pacijentima.
Difuzna osteoporoza ili diskretne osteolitičke lezije obično nastaju u zdjelici, kralježnici, na rebrima, femuru, humerusu i lubanji. Lezije su uzrokovana razgradnjom kosti uslijed širenja plazmocitoma u kost ili učinka citokina koje luče maligne plazma stanice koji aktiviraju osteoklaste, a suprimiraju osteoblaste. Osteolitičke lezije obično su višestruke; povremeno je riječ o solitarnim intramedularnim masama. Veći gubitak koštanog tkiva može dovesti do hiperkalcemije. Ekstraosealni solitarni plazmacitomi nisu uobičajeni, ali se mogu javiti u bilo kojem tkivu, posebno u gornjim dišnim putovima.
U mnogih pacijenata zatajenje bubrega (mijelom bubrega) prisutno je u trenutku uspostavljanja dijagnoze ili nastaje tijekom razvoja bolesti. Zatajenje bubrega ima mnogo uzroka, a najčešće je posljedica taloženja lakih lanaca u distalnim tubulima ili hiperkalcemije. Kod pacijenata također često nastaje anemija obično zbog bolesti bubrega ili stanica raka koje suzbijaju eritropoezu, a ponekad i zbog nedostatka željeza.
U nekih pacijenata može se pojaviti osjetljivost na bakterijske infekcije. Sve se više pojavljuju virusne infekcije, osobito herpes zoster infekcije kao posljedica novijih načina liječenja, posebno upotrebe inhibitora proteasoma bortezomiba, iksazomiba i karfilzomiba. Amiloidoza nastaje u 10% pacijenata s mijelomom, najčešće u pacijenata s M-proteinima tipa λ.
Multipli mijelom se pojavljuje u različitim oblicima (vidi tablicu).
Različiti oblici multiplog mijeloma
Oblik
|
Karakteristike
|
Ekstramedularni plazmocitom
|
Plazmacitomi koji se javljaju izvan koštane srži
|
Solitarni plazmocitom kosti
|
Plazmacitomi pojedine kosti, koji obično ne proizvode M-protein
|
Osteosklerotični mijelom (POEMS sindrom)
|
Polineuropatija (kronična upalna polineuropatija)
Organomegalja (hepatomegalija, splenomegalija ili limfadenopatija)
Endokrinopatija (npr ginekomastija, atrofija testisa)
M-protein
Promjene na koži (npr hiperpigmentacija, prekomjerna dlakavost)
|
Nesekrecijski mijelom
|
Odsutnost M-proteina u serumu i urinu
Prisutnost M-proteina u plazma stanicama
|
Simptomi i znakovi
Dugotrajna bol u kostima (osobito u leđima ili prsnom košu), zatajenje bubrega i ponavljajuće bakterijske infekcije najčešći su problemi kojim se prezentiraju pacijenti, ali mnogi pacijenti se prepoznaju kad rutinske laboratorijske pretrage pokažu povišenu ukupnu razinu proteina u krvi ili proteinuriju. Česti su patološki prijelomi, a urušavanje kralježaka može izazvati kompresiju kralježnične moždine i paraplegiju. Simptomi anemije prevladavaju ili mogu biti jedini razlog za daljnju obradu, a manji broj pacijenata ima manifestacije sindroma hiperviskosznosti (). Nerijetko se javljaju periferna neuropatija, sindrom karpalnog tunela, abnormalna krvarenja i znaci hiperkalcijemije (npr. polidipsija, dehidracija). Pacijenti se također mogu prezentirati simptomima zatajenja bubrega. Limfadenopatija i hepatosplenomegalija nisu uobičajene.
Dijagnoza
-
KKS s trombocitima, razmaz periferne krvi, stopa sedimentacije eritrocita i biokemijska analiza (urea, kreatinin, kalcij, mokraćna kiselina, LDH)
-
elektroforeza proteina u serumu i urinu praćena imunofiksacijom; kvantitativnim imunoglobulinima; slobodnim lakim lancima u serumu
-
Radiografija (pregled skeleta)
-
Pregled koštane srži
Na multipli mijelom valja posumnjati u osoba >40 god. s dugotrajnim, neobjašnjivim bolovima u kostima, osobito noću ili u mirovanju te drugim tipičnim simptomima ili neobjašnjenim laboratorijskim nalazima izvan normalnih vrijednosti, poput povišene razine proteina u krvi ili urinu, hiperkalcijemije, bubrežne insuficijencije ili anemije. Laboratorijke pretrage uključuju rutinske krvne pretrage, elektroforezu proteina, radiografiju i pregled koštane srži (vidi pregled [1,2]).
Rutinske pretrage krvi uključuju KKS, stopu sedimentacije eritrocita i biokemijske analize. Anemija se nalazi u 80% bolesnika, mahom je normocitna i normokromna sa stvaranjem rouleaux formacija, tj. nakupina od 3–12 eritrocita koji se pojavljuju u obliku stoga. Leukociti i trombociti su obično na normalnoj razini. Stopa sedimentacije eritrocita je obično > 100 mm / h, a mogu biti povišeni urea, kreatinin u serumu, LDH i mokraćna kiselina u serumu. Anionski procjep je ponekad nizak. U trenutku postavljanja dijagnoze oko 10% bolesnika ima hiperkalcijemiju.
Elektroforeza proteina vrši se na uzorku seruma i na uzorku urina koncentriranog prikupljanjem tijekom 24 h kako bi se odredila količina mokraćnog M-proteina. U oko 80–90% slučajeva M-protein se otkriva elektroforezom serumskih proteina. Ostatak od 10 do 20% obično otpada na bolesnike koji luče samo slobodne monoklonske lake lance (Bence Jonesov protein) ili IgD. Takvima se gotovo uvijek dokaže M–protein pri elektroforezi proteina urina. Imunofiksacijskom elektroforezom može se identificirati imunoglobulinski razred M-proteina (IgG, IgA, ili rijetko IgD, IgM ili IgE), a često se može otkriti protein lakog lanca, ako je imunoelektroforeza serumskih proteina lažno negativna. Imunofiksacijska elektroforeza se radi čak i kada je serumski test negativan ako je dijagnoza multiplog mijeloma visokosuspektna. Analiza slobodnih lakih lanaca u serumu s razgraničenjem kapa i lambda omjera pomaže u potvrdi dijagnoze, a može se koristiti i za praćenje efikasnosti terapije te pružiti prognostičke podatke. Razina beta-2 mikroglobulina u serumu mjeri se ako je dijagnoza potvrđena ili vrlo vjerojatna, a zajedno sa serumskim albuminom koristi se za određivanje stadija bolesti pacijenata u sklopu međunarodnog sustava određivanja stadija bolesti. (vidi tablicu). Beta-2 mikroglobulin je mali protein na membrani svih stanica. Njegova koncentracija izravno varira s masom tumora i stupnjem bubrežne disfunkcije.
Međunarodni sustav klasifikacije stadija multiplog mijeloma
Stadij
|
Kriteriji 1.
|
Medijan preživljenja (mj.)
|
I
|
Beta-2 mikroglobulin <3,5 mcg / ml
i
Serumski albumin ≥ 3.5 g/dL
|
62
|
II
|
Nije stadij I ili III
|
44
|
III
|
Beta-2-mikroglobulin ≥ 5.5 mcg / ml
|
29
|
Radiografija uključuje pregled skeleta (tj. običan RTG lubanje, dugih kostiju, kralježnice, zdjelice i rebara). U 80% slučajeva nalaze se rupičaste litičke lezije ili difuzna osteoporoza. Scintigrafija kosti obično ne pomaže. MRI može pružiti više pojedinosti i koristi se ako su prisutna određena bolna mjesta ili neurološki simptomi. PET-CT može dati prognostičke podatke i pomoći u određivanju imaju li pacijenti solitarni plazmacitom ili multipli mijelom.
Aspiracijom koštane srži i biopsijom otkrivaju se nizovi ili klasteri plazma stanica, a mijelom se dijagnosticira kada je >10% stanica tog tipa. Međutim, zahvaćenost koštane srži nije ujednačena, pa neki uzorci pacijenata s mijelomom mogu pokazati <10% plazma stanica. Ipak, broj plazma stanica u koštanoj srži rijetko je na normalnoj razini. Morfologija plazma stanica ne korelira sa sintetiziranim razredom imunoglobulina. Kromosomskim studijama koštane srži (npr. korištenjem citogenetskih metoda testiranja kao što su fluorescentne in situ hibridizacije [FISH] i imunohistokemijske pretrage) može se otkriti specifične kariotipske abnormalnosti u plazma stanicama koje se povezuju s razlikama u preživljenju.
Dijagnoza i diferencijacija u odnosu na druge malignitete (npr. metastatski karcinom, limfom, leukemiju) i monoklonsku gamapatiju neodređenog značaja tipično zahtijevaju više kriterija
-
Klonske plazma stanice koštane srži ili plazmacitome
-
M-protein u plazmi i / ili urinu
-
Narušenu funkciju organa (hiperkalcemiju, insuficijenciju bubrega, anemiju ili koštane lezije)
U bolesnika bez M–proteina u serumu, sumnja na mijelom se postavlja Bence Jonesovom proteinurijom >300 mg/24 h ili abnormanim nalazom slobodnih lakih lanaca u serumu, osteolitičkim lezijama (bez dokaza o metastatskom karcinomu ili granulomatoznoj bolest) te nizovima ili klasterima plazma stanica u koštanoj srži.
Literatura relevantna za uspostavljanje dijagnoze
-
Rajkumar SV, Kumar S. Multiple myeloma: Diagnosis and treatment. Mayo Clinic Proc 91(1):101-119, 2016. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.11.007.
-
Rajkumar V: Myeloma today: Disease definitions and treatment advances. Am J Hematol91(1):90-100, 2016. doi: 10.1002/ajh.24392.
Prognoza
Bolest je progresivna i neizlječiva, ali medijan preživljenja je nedavno poboljšan na > 5 god uslijed napretka u liječenju. Nepovoljni prognostički znakovi pri uspostavljanju dijagnoze su niže razine serumskog albumina i više razine beta-2 mikroglobulina. Prognoze su slabe i kod pacijenata kod kojih u početku dolazi do zatajenja bubrega osim ako se funkcija bubrega ne poboljša s terapijom (što se obično događa s trenutnim mogućnostima liječenja). Određene citogenetičke abnormalnosti povećavaju rizik od lošeg ishoda.
Budući da je multipli mijelom u konačnici smrtonosan, pacijentima će vjerojatno koristiti razgovor o skrbi terminalnog bolesnika koji uključuje njihove liječnike i odgovarajuće članove obitelji i prijatelja. Teme takvog razgovora mogu uključivati napredne smjernice, uporabu cijevi za hranjenje i olakšanje boli.
Liječenje
-
Kemoterapija kod simptomatskih bolesnika
-
Talidomid, lenalidomid ili pomalidomid i / ili bortezomib, carfilzomib ili iksazomib, te kortikosteroidi i / ili konvencionalna kemoterapija
-
Monoklonska protutijela uključujući i elotuzumab i daratumumab
-
Možda terapija održavanja kortikosteroidima, talidomidom i / ili lenalidomidom
-
Možda transplantacija autolognih matičnih stanica
-
Možda radioterapija specifičnih simptomatskih područja koja ne reagiraju na sistemsku terapiju
-
Liječenje komplikacija (anemije, hiperkalcemije, insuficijencije bubrega, infekcije, skeletnih lezija)
Liječenje mijeloma se unaprijedilo u posljednjih desetak godina, a dugoročno preživljenje razuman je terapeutski cilj (1-3). Terapija uključuje izravno liječenje malignih stanica u simptomatskih bolesnika ili bolesnika s disfunkcijom organa povezanom s mijelomom (anemijom, disfunkcijom bubrega, hiperkalcemijom ili bolesti kostiju). Nedavno prepoznati čimbenici rizika brzog početka simptoma uključuju> 60% plazma stanica u koštanoj srži,> 1 lezija na MRI, i razinu slobodnih lakih lanaca u serumu > 100 mg / L. Smatra se da ovi pacijenti imaju aktivni mijelom i zahtijevaju trenutno liječenje iako studije još nisu pokazale poboljšanje u smislu ukupnog preživljenja. Bolesnicima kod kojih nema takvih rizičnih čimbenika ili disfunkcije organa ne koristi trenutno liječenje, pa se liječenje obično zaustavi dok se ne razviju simptomi ili komplikacije. Pacijente s dokazanim litičkim lezijama ili gubitkom koštane mase (osteopenija ili osteoporoza) trebalo bi liječiti mjesečnim infuzijama zoledronične kiseline ili pamidronata kako bi se smanjio rizik koštanih komplikacija.
Literatura
-
Rajkumar SV, Kumar S:Rajkumar SV, Kumar S. Multiple myeloma: Diagnosis and treatment. Mayo Clinic Proc 91(1):101-119, 2016. doi: 10.1016/j.mayocp.2015.11.007.
-
Rajkumar V. Myeloma today: Disease definitions and treatment advances. Am J Hematol91(1):90-100, 2016. doi: 10.1002/ajh.24392.
-
Berenson J, Spektor T, Wang J. Advances in the management of multiple myeloma. Institute for Bone Cancer and Myeloma Research 2016. \ t
Liječenje malignih stanica
Sve do nedavno, početno se liječenje sastojalo od konvencionalne kemoterapije samo oralnim melfalanom i prednizonom u ciklusima od 4 do 6 tjedana tijekom 8 do 12 ciklusa uz mjesečnu evaluaciju terapijskog odgovora. Međutim, postigli su se bolji rezultati dodavanjem inhibitora proteasoma bortezomiba ili imunomodulatornih agensa lenalidomida ili talidomida. Drugi kemoterapijski lijekovi, uključujući ciklofosfamid, bendamustin, doksorubicin i njegov noviji analog, liposomalni pegilirani doksorubicin također su učinkovitiji u kombinaciji s nekim imunomodulatorom (talidomidom, lenalidomidom ili bortezomibom). Nedavne studije ukazuju na bolje preživljenje kada početno liječenje uključuje i bortezomib i lenalidomid s kortikosteroidima.
Reakcija na liječenje ( vidi: Definiranje odgovora na liječenje raka) vidi se u smanjenoj razini M-proteina u serumu i urinu, smanjenoj razini involviranog slobodnog lakog lanca u serumu, većem broju eritrocita te poboljšanoj bubrežnoj funkciji kod pacijenata kod kojih je došlo do zatajenja bubrega. Bolovi u kostima i umor također bi se trebali smanjiti.
Autologna transplantacija matičnih stanica periferne krvi dolazi u obzir u bolesnika <70 god. s primjerenom funkcijom srca, pluća, jetre i bubrega, posebno ako je bolest u stabilnoj fazi ili nakon povoljnog odgovora na nekoliko ciklusa početnog liječenja. Međutim, nedavne studije pokazuju da su novije mogućnosti liječenja vrlo učinkovite i mogle bi transplantaciju učiniti rjeđe potrebnom ili sasvim nepotrebnom. Alogenom transplantacijom matičnih stanica nakon nemijeloablativne kemoterapije (npr. niske doze ciklofosfamida i fludarabina) ili niskodoziranih radioterapija može se u nekih pacijenata postići preživljenje bez mijeloma od 5–10 god. Međutim, alogena transplantacija matičnih stanica s mijeloablativnom ili nemijeloablativnom kemoterapijom i dalje je eksperimentalna zbog visokog morbiditeta i mortaliteta kao posljedice graft vs domaćin odgovora.
U relapsu ili refraktornom mijelomu, mogu se koristiti kombinacije inhibitora proteasoma (bortezomib, iksazomib ili karfilzomib) s imunomodulatornim agensom (talidomidom, lenalidomidom ili pomalidomidom) i kemoterapijom ili kortikosteroidima. Ovi lijekovi su obično u kombinaciji s drugim učinkovitim lijekovima kojima pacijent još nije liječen, iako bolesnici s duljim remisijama mogu odgovoriti na ponovno liječenje u istom režimu koji je doveo do početne remisije. Pacijenti koji ne odgovaraju na zadanu kombinaciju lijekova mogu odreagirati kad se jedan lijek nadomjesti drugim iste klase(npr inhibitori proteasoma, imunomodulatorni agensi, kemoterapijski lijekovi).
Novija monoklonska protutijela također mogu biti visoko učinkovita kod relapsa ili refraktornog mijeloma i uključuju daratumumab i elotuzumab. Oba su protutijela učinkovitija u kombinaciji s lenalidomidom i deksametazonom, a daratumumab pokazuje bolje rezultate u kombinaciji s bortezomibom ili pomalidomidom.
Pokušavalo se i s terapijom održavanja uz nekemoterapijske lijekove, uključujući interferon alfa, što produžuje remisiju, ali ne poboljšava preživljenje i ima niz štetnih nuspojava. Nakon odgovora na režim koji se temelji na kortikosteroidima, kortikosteroidi su sami za sebe učinkoviti kao terapija održavanja. Talidomid također može biti učinkovit kao terapija održavanja, a nedavna istraživanja pokazuju da je lenalidomid sam ili s kortikosteroidima također učinkovit kao terapija održavanja. Međutim, u zadnje vrijeme postoji određena zabrinutost vezano uz sekundarni malignitet u pacijenata koji primaju dugotrajnu terapiju lenalidomidom, posebice nakon autologne transplantacije matičnih stanica. Međutim, rizik od razvoja sekundarnog raka mora biti odmjeren u odnosu na poboljšanje preživljavanja.
Liječenje komplikacija:
Uz izravno tretiranje malignih stanica, terapiju treba usmjeriti na komplikacije, što uključuje anemiju, hiperkalcemiju, insuficijenciju bubrega, infekcije i koštane lezije.
Anemiju se može liječiti rekombinantnim eritropoetinom (40,000 jedinica sc. jednom tjedno) u pacijenata kod kojih se stanje s anemijom nije adekvatno poboljšalo kemoterapijom. Ako anemija izaziva kardiovaskularne ili značajne sistemske simptome, daju se transfuzije koncentrata eritrocita. Zamjena plazme je indicirana ako dođe do hiperviskoznosti (). Pacijentima često manjka željeza i treba im ga dati intravenozno. Bolesnicima s anemijom treba periodično mjeriti razine serumskog željeza, transferina i feritina kako bi se pratilo zalihe željeza kao i vitamina B12.
Hiperkalcemija se tretira jakom salurezom, IV bisfosfonatima nakon rehidracije, a ponekad i kalcitoninom ili prednizonom. Bolesnici trebaju izbjegavati hranu koja sadrži kalcij, dodatke kalcija i vitamin D.
Hiperuricemija se može javiti u nekih bolesnika s visokim tumorskim opterećenjem i metaboličkim problemima u pozadini. Međutim, većini pacijenata ne treba alopurinol. Alopurinol ili razburikaza indicirani su u pacijenata s visokim razinama mokraćne kiseline u serumu ili visokim tumorskim opterećenjem te visokim rizikom pojave sindroma lize tumora uslijed liječenja.
Bubrežno oštečenje može se popraviti uz adekvatnu hidraciju. Čak i u slučaju masivne Bence Jonesove proteinurije (≥10–30 g/dan) funkcija bubrega može ostati netaknuta ako se održava diureza >2000 ml/dan. Dehidracija uz IV primjenu kontrasta visoke osmolarnosti može pogodovati akutnom oligurnom zatajenju bubrega u bolesnika s Bence Jonesovom proteinurijom. U nekim slučajevima može biti učinkovita zamjena plazme.
Infekcija je vjerojatnija tijekom neutropenije uzrokovane kemoterapijom. Uz to, infekcije virusom herpesa zostera češće su u pacijenata koji se liječe novim antimijelomskim lijekovima, posebice inhibitorima proteasoma bortezomibom, karfilzomibom ili iksazomibom i monoklonskim prootutijelima daratumumabom ili elotuzumabom. Dokumentirane bakterijske infekcije treba liječiti antibioticima; Međutim, profilaktička primjena antibiotika se rutinski ne preporučuje. Profilaktička primjena antivirusnih lijekova (npr aciklovir, valganciklovir, famciklovir) je indicirana za bolesnike koji su primali ili bortezomib ili carfilzomib. Profilaktička IV primjena imunoglobulina može smanjiti rizik infekcija, ali se u pravilu ograničava na bolesnike s učestalim ponavljajućim infekcijama. U prevenciji infekcija indicirano je cijepljenje protiv gripe i pneumokoka. Međutim, uporaba žive vakcine ne preporučuje se u ovih imunokompromitiranih pacijenata.
Koštane lezije zahtijevaju više potpornih mjera. Održavanje pokretnosti i nadoknada kalcija i vitamina D pomažu očuvanju gustoće kostiju. Razinu vitamina D treba izmjeriti pri postavljanju dijagnoze te periodično pratiti i prilagođavati dozu danog vitamina D sukladno rezultatima mjerenja. Analgetici i palijativne doze radioterapije (18–24 Gy) mogu smanjiti bolove u kostima. Međutim, terapija zračenjem može izazvati značajnu toksičnost i, jer potiskuje funkciju koštane srži, mogu oslabiti bolesnikovu sposobnost primanja citotoksične doze sistemske kemoterapije. Većina bolesnika, posebno onih s litičkim lezijama i generaliziranom osteoporozom ili osteopenijom, trebaju mjesečno primati intravenozno bisfosfonate (bilo pamidronat ili zoledronsku kiselina). Bisfosfonati smanjuju koštane komplikacije, suzbijaju koštane bolove, a možda se postiže i stanoviti antitumorski učinak. Za bolesnike s potencijalno reverzibilnim zatajenjem bubrega zbog mijeloma koje nije povezano s hiperkalcemijom, opcija je mjesečno davanje denosumaba (subkutano), koji se, za razliku od bisfosfonata, ne uklanja bubrezima.
Ključne točke
-
Zloćudne plazma stanice stvaraju monoklonski imunoglobulin uz prodiranje i razaranje kosti.
-
Širenje plazmacitoma i izlučivanje citokina uzrokuje multiple, diskretne, osteolitičke lezije (najčešće u zdjelici, kralježnici, rebrima i lubanji) i difuznu osteoporozu; bol, frakture i hiperkalcemija su česti.
-
Anemija i zatajenje bubrega su česti.
-
Amiloidoza se razvija u približno 10% pacijenata, obično kod onih koji proizvode višak λ lakih lanaca.
-
Učiniti elektroforezu proteina urina i seruma nakon koje slijede imunofiksacija, kvantitativno određivanje imunoglobulina i mjerenje slobodnih lakh lanaca u serumu.
-
Simptomatske bolesnike i one s disfunkcijom organa treba liječiti lijekovima, koji mogu uključivati kortikosteroide, inhibitore proteasoma, imunomodulatore, monoklonska protutijela i kemoterapeutike.