Farmakoterapija bipolarnog poremećaja

Autor: William Coryell, MD
Urednik sekcije: prof. prim. dr. sc. Tomislav Franić, dr. med.
Prijevod: Marina Bježančević, dr. med. Krešimir Melnik, dr. med.

Izbor lijeka i upotreba

Choice of drug treatment for bipolar disorders can be difficult because all drugs have significant adverse effects, drug interactions are common, and no drug is universally effective. Odabir bi trebao biti temeljen na onome što je prethodno bilo učinkovito i dobro podnošljivo kod određenog bolesnika. Ako ne postoji prethodno iskustvo (ili je nepoznato), odabir se temelji na bolesnikovoj medicinskoj povijesti (npr. ispoljene nuspojave na specifični stabilizator raspoloženja) i težini simptoma.

(See also Bipolar Disorders.)

Kod teških maničnih psihoza u kojima je neposredno ugrožena sigurnost i zbrinjavanje bolesnika, potrebno je provođenje hitne kontrole ponašanja sedativnim antipsihotikom 2. generacije, ponekad početno dopunjenim s benzodiazepinom kao što je lorazepam ili klonazepam 2 do 4 mg intramuskularno ili per os 3x dnevno.

Kod manje teških akutnih epizoda u bolesnika bez kontraindikacija (npr. bolesti bubrega), litij je dobar prvi izbor i kod manije i kod depresivnih epizoda. S obzirom na njegov spor početak djelovanja (4 do 10 dana), bolesnicima sa značajnim simptomima može se dati i antikonvulziv ili antipsihotik 2. generacije.

Kod bolesnika s depresijom, lamotrigin je lijek izbora iz skupine antikonvulziva.

Kod bipolarne depresije su učinkoviti kvetiapin ili lurasidon pojedinačno, ili kombinacija fluoksetina i olanzapina.

Nakon što je postignuta remisija, indicirano je preventivno liječenje stabilizatorima raspoloženja kod svih bolesnika s bipolarnim poremećajem tipa I (definiran prisutnosti najmanje jedne potpuno razvijene manične epizode i ponajviše depresivnih epizoda). Ako se epizode ponavljaju tijekom terapije održavanja, liječnici bi trebali utvrditi da li je suradljivost za uzimanje lijekova loša, a ako jest, da li je nesuradljivost prethodila ili slijedila ponovnu pojavu epizode bolesti. Treba istražiti razloge za neadherenciju, kako bi se utvrdilo hoće li promjena vrste stabilizatora raspoloženja ili promjena u doziranju učiniti liječenje prihvatljivijim za bolesnika.

Litij

Čak dvije trećine bolesnika s nekompliciranim bipolarnim poremećajem ima dobar odgovor na terapiju litijem koji ublažava bipolarne promjene raspoloženja, dok na normalno raspoloženje nema nikakav utjecaj. Bolesnici s obiteljskom poviješću tipičnih bipolarnih poremećaja imaju veću vjerojatnost da će reagirati na litij.

Whether lithium or another mood stabilizer is being used, breakthroughs are more likely in patients who have mixed states, rapid-cycling forms of bipolar disorder (usually defined as 4 episodes/year), comorbid anxiety, substance use disorder, or a neurologic disorder.

Liječenje litij karbonatom započinje s 300 mg per os dva ili tri puta dnevno, a zatim se titrira, temeljeno na stabilnom stanju razine u krvi i toleranciji, u rasponu od 0,8 do 1,2 mEq/L. Razinu u krvi treba određivati nakon 5 dana stabilizirane terapije i 12 sati nakon uzimanja zadnje doze. Ciljana razina lijeka kod terapije održavanja je niža, oko 0,6 do 0,7 mEq /L. Viša terapijska razina je protektivnija spram pojave maničnih epizoda (ali ne i depresivnih), no ima više nuspojava. Adolescentima, čija je glomerularna filtracija izvanredna, potrebne su veće doze litija; starijim bolesnicima trebaju niže doze.

Lithium can cause sedation and cognitive impairment directly or indirectly (by causing hypothyroidism) and often exacerbates acne and psoriasis. Najčešće akutne blage nuspojave su fini tremor, fascikulacije, mučnina, proljev, poliurija, polidipsija i debljanje (dijelom pripisano konzumiranju visokokaloričnih pića). Ovi učinci su obično prolazni i dobro reagiraju na blago smanjenje doze, podjelu doze (npr. na 3x/dan) ili na primjenu oblika sa sporim oslobađanjem. Jednom kada se postigne ciljna terapijska vrijednost lijek se treba primjenjivati jednokratno, u čitavoj dozi, nakon večere. Ovo doziranje jednom dnevno može poboljšati adherenciju i moguće smanjiti renalnu toksičnost. Beta-blokator (npr. atenolol 25 do 50 mg 1x/dan) se može koristiti pri ublažavanju jakog tremora; međutim neki beta-blokatori (npr. propranolol) mogu pogoršati depresiju.

Akutna toksičnost litija se početno očituje grubim tremorom, pojačanim dubokim tetivnim refleksima, trajnom glavoboljom, povraćanjem i konfuzijom, a može progredirati do stupora, konvulzija i aritmija. Toksičnost je vjerojatnija kod sljedećih slučajeva:

  • Stariji bolesnici

  • Bolesnici sa smanjenim klirensom kreatinina

  • Bolesnici s gubitkom natrija (npr. zbog vrućice, povraćanja, proljeva, korištenja diuretika)

Tiazidski diuretici, ACE inhibitori i nesteroidni protuupalni lijekovi osim aspirina mogu doprinijeti hiperlitemiji. Razinu litija u krvi treba određivati svakih 6 mjeseci te prilikom svake promjene doze.

Dugoročne nuspojave litija su:

  • Hipotireoza, osobito kad postoji podatak o obiteljskoj povijesti hipotireoze

  • Oštećenje bubrega (distalni kanalić) koje se javlja nakon više od 15 godina liječenja litijem

Razinu TSH treba nadzirati prilikom započinjanja liječenja litijem, barem jednom godišnje ukoliko u obitelji postoji poremećaj funkcije štitnjače te jednom u dvije godine kod svih ostalih bolesnika. Levels should also be measured whenever symptoms suggest thyroid dysfunction (including when mania recurs) because hypothyroidism may blunt the effect of mood stabilizers. Nadalje, treba određivati razinu ureje i kreatinina na početku liječenja, 2 ili 3 puta tijekom prvih 6 mjeseci te zatim 1 ili 2 puta godišnje. Cumulative dose is a risk factor for renal damage so the minimal effective dose for effective prophylaxis should be used (1–3).

Litijske reference

  • 1. Presne C, Fakhouri F, Noël LH, et al: Lithium-induced nephropathy: Rate of progression and prognostic factors. Kidney Int 64 (2):585-592, 2003. doi: 10.1046/j.1523-1755.2003.00096.x

  • 2. Pawar AS, Kattah AG: Lithium-induced nephropathy. N Engl J Med 378 (11):1042, 2018. doi: 10.1056/NEJMicm1709438

  • 3. McKnight RF, Adida M, Stockton S, et al: Lithium toxicity profile: A systematic review and meta-analysis. Lancet 379 (9817):721-728, 2012. doi: 10.1016/S0140-6736(11)61516-X

Antikonvulzivi

Kod akutne manije i miješanih stanja (manije i depresije) često se primjenjuju antikonvulzivi, posebice valproati i karbamazepin, koji djeluju kao stabilizatori raspoloženja. Lamotrigin je učinkovit kod cikličkih poremećaja raspoloženja i depresije. Mehanizam djelovanja antikonvulziva u liječenju bipolarnog poremećaja nije poznat, no pretpostavlja se da uključuje γ–aminomaslačnu kiselinu te u konačnici signalizirajući sustav G-proteina. Njihova glavna prednost pred litijem je širi terapijski raspon i netoksičnost za bubrege.

Valproat se primjenjuje u dozi od 20 do 30 mg/kg, 250 do 500 mg 3x/dan (mogu se koristiti formulacije s produljenim oslobađanjem); ciljne vrijednosti u krvi su između 50 i 125 μg/mL. Ovaj pristup neće rezultirati s više nuspojava u usporedbi s postupnom titracijom. Nuspojave uključuju mučninu, glavobolju, sedaciju, vrtoglavicu i debljanje; rijetke ozbiljne posljedice su hepatotoksičnost i pankreatitis.

Karbamazepin zahtijeva postupno uvođenje početnom dozom od 200 mg 2x/dan, a zatim se doza povećava po 200 mg dnevno do ciljne razine između 4 i 12 μg/mL (maksimalno 800 mg 2x/dnevno). Nuspojave uključuju mučninu, vrtoglavicu, sedaciju i nemir. Vrlo teške nuspojave mogu biti aplastična anemija i agranulocitoza.

Lamotrigin se uvodi u dozi od 25 mg 1x/dan tijekom 2 tjedna, zatim 50 mg 1x/dan tijekom 2 tjedna, pa 100 mg 1x/dan tijekom 1 tjedna te se po potrebi može povisiti za 50 mg svaki tjedan do dnevne doze od 200 mg. Doziranje je niže kod bolesnika koji uzimaju i valproat, a veće kod bolesnika koji uzimaju karbamazepin. Lamotrigin može izazvati osip i rijetko po život opasan Stevens-Johnsonov sindrom, osobito ako se doza povećava brže od preporučenog. Za vrijeme terapije lamotriginom bolesnike treba poticati da prijave svaki novi osip, vrućicu, oteknute žlijezde, ranice u ustima i na očima, oticanje usana i jezika.

Antipsihotici

Akutna manična psihoza se sve češće liječi antipsihoticima 2. generacije, kao što su:

  • Aripiprazol (10 do 30 mg per os 1x/dan)

  • do 300 mg jednom/dan *

  • Lurasidon (20 do 120 mg jednom dnevno)

  • Olanzapin (obično 5 do 10 mg per os 2x/dan)

  • Kvetiapin (200 do 400 mg per os 2x/dan)

  • Risperidon (obično 2 do 3 mg per os 2x/dan)

  • Ziprasidon (40 do 80 mg per os 2x/dan)

Podaci ukazuju da ovi lijekovi mogu pojačati učinke stabilizatora raspoloženja nakon akutne faze bolesti.

Iako svaki od ovih lijekova može imati ekstrapiramidalne nuspojave i uzrokovati akatiziju, rizik je niži kod sedativnijih antipsihotika kao što su kvetiapin i olanzapin. Less immediate adverse effects include substantial weight gain and development of the metabolic syndrome (including weight gain, excess abdominal fat, insulin resistance, and dyslipidemia); risk may be lower with the least sedating 2nd-generation antipsychotics, ziprasidone and aripiprazole.

Kod izrazito hiperaktivnih psihotičnih bolesnika sa slabim unosom hrane i tekućine, uz litij ili antikonvulzive mogu se primijeniti antipsihotici intramuskularno te pružiti potporna skrb.

Antidepresivi

Specifično antidepresivi (npr. selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina [SSRI]) ponekad se dodaju za tešku depresiju, ali njihova je učinkovitost kontroverzna; općenito se ne preporučuju kao monoterapija za depresivne epizode, iako postoje dokazi da bi SSRI (osobito sertralin) mogao biti siguran i učinkovit kao monoterapija za bipolarnu II depresiju (1). Niz malih studija pokazao je da bi tranilcipromin mogao biti učinkovitiji od drugih antidepresiva u liječenju bipolarne depresije (2).

Antidepresivi

Droga

Početna doza*

Raspon terapijske doze

Mjere opreza

* Svi se lijekovi primjenjuju oralno, osim selegilina koji se primjenjuje transdermalno.

†Simptomi ustezanja uključuju mučninu, zimicu, bolove u mišićima, vrtoglavicu, tjeskobu, razdražljivost, nesanicu i umor.

BP = blood pressure; CR = continuous release; CYP450 = cytochrome P-450 system; HCAs = heterocyclic antidepressants; HR = heart rate; 5-HT = 5-hydroxytryptamine (serotonin); MAOIs = monoamine oxidase inhibitors; NSAID = nonsteroidal anti-inflammatory; SR = sustained release; SSRIs = selective serotonin reuptake inhibitors; XL = extended release; XR = extended release.

SSRI

Ukoliko se naglo prestanu uzimati † uzrokuju simptome ustezanja (manja vjerojatnost s fluoksetinom)

Citalopram

20 mg jednom/dan

20–40 mg

Manji potencijal za interakcije s lijekovima jer ima manji učinak na izoenzime CYP450

Rizik produljenja QT-intervala koji ograničava dozu na ≤ 40 mg/dan

Escitalopram

10 mg jednom/dan

10-20 mg

Manji potencijal za interakcije s lijekovima jer ima manji učinak na izoenzime CYP450

Fluoksetin

10 mg jednom/dan

20-60 mg

Ima vrlo dug poluživot

Manja vjerojatnost uzrokovanja simptoma ustezanja†

Jedini antidepresiv koji se pokazao učinkovitim kod primjene u djece

Fluvoksamin

50 mg jednom dnevno

100-200 mg

Može uzrokovati klinički značajno povećanje razine teofilina, varfarina i klozapina u krvi

Ima potencijal za interakcije između svojih aktivnih metabolita i HCA, karbamazepina, antipsihotika ili antiaritmika tipa 1C

Ima CYP450 profil sličan fluoksetinu

paroksetin

20 mg jednom/dan

25 mg CR jednom/dan

20-50 mg

25-62.5 mg CR

Ima potencijal za interakcije između svojih aktivnih metabolita i HCA, karbamazepina, antipsihotika ili antiaritmika tipa 1C

Ima CYP450 profil sličan fluoksetinu

Od svih SIPPS-a uzrokuje najveći porast tjelesne težine

Sertralin

50 mg jednom dnevno

50-200 mg

Od SSRI-a, ima najveću učestalost rijetke stolice

Vilazodon

10 mg per os 1 ×/dan 7 dana, a zatim se povećava do 20 mg dnevno tijekom 7 dana

10-40 mg (titrirati za 5-10 mg tijekom 7 dana)

Može povećati rizik od krvarenja ako se uzima s aspirinom, drugim NSAR ili drugim lijekovima koji utječu na koagulaciju

Ne smije se naglo prekinuti uzimanje; dozu treba smanjiti postupno

Modulatori serotonina (blokatori 5–HT2)

Ukoliko se naglo prestanu uzimati uzrokuju † simptome ustezanja

Mirtazapin

15 mg jednom / dan

15-45 mg

Uzrokuje debljanje i sedaciju

Has fewer sexual adverse effects than SSRIs and serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors

trazodon

50 mg tri puta dnevno

150-300 mg

May cause priapism and sedation

May cause orthostatic hypotension

Serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors

Ukoliko se naglo prestanu uzimati uzrokuju † simptome ustezanja

Desvenlafaksin

50 mg jednom dnevno

50-100 mg

Može uzrokovati porast krvnog tlaka ili srčanog ritma (kontrola krvnog tlaka prije početka terapije i monitoriranje krvnog tlaka i srčanog ritma tijekom uzimanja lijeka)

duloksetin

20 mg dva puta dnevno

60-120 mg

Umjereno povećanje sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka ovisno o dozi

Može uzrokovati blago otežan početak mokrenja u muškaraca

Manji potencijal za interakcije između lijekova jer ima manji učinak na izoenzime CYP450

Levomilnacipran

20 mg 1 ×/dan tijekom 2 dana, a zatim 40 mg 1 ×/dan

40-120 mg (povećanje doze u koracima od 40 mg/dan u razmacima od ≥ 2 dana; ne prelaziti 120 mg/dan)

Može uzrokovati porast krvnog tlaka ili srčanog ritma (kontrola krvnog tlaka prije početka terapije i monitoriranje krvnog tlaka i srčanog ritma tijekom uzimanja lijeka)

Može povećati rizik od krvarenja ukoliko se uzima s aspirinom, ostalim NSAR i antikoagulansima

Can affect urinary hesitation or retention (caution required in patients with obstructive urinary disorders; stop the drug if symptoms develop)

Venlafaksin

25 mg tri puta dnevno

37.5 mg XR 1 ×/dan

75-375 mg

75–225 mg XR

Umjereno povećanje dijastoličkog krvnog tlaka ovisno o dozi

Dual norepinephrine and 5-HT reuptake effect at about 150 mg

Rijetko, porast sistoličkog krvnog tlaka (neovisno o dozi)

Pri prestanku uzimanja sporo smanjivati dozu

Manji potencijal za interakcije između lijekova jer ima manji učinak na izoenzime CYP450

Vortioksetin

5-10 mg jednom / dan

10-20 mg

Povećan rizik od krvarenja kada se uzima u kombinaciji s aspirinom, ostalim NSAR ili drugim lijekovima koji utječu na koagulaciju ili krvarenje

Norepinephrine-dopamine reuptake inhibitor

Bupropion

100 mg dva puta dnevno

150 mg SR 1 ×/dan

150 mg XL 1 ×/dan

200-450 mg

Kontraindicirano u bolesnika koji imaju bulimija ili koji su skloni napadajima

May interact with HCAs, increasing the risk of seizures

Može uzrokovati nedavni gubitak pamćenja ovisan o dozi

Heterociklički antidepresivi

Kontraindicirano u bolesnika s koronarna bolest, izvjesno aritmije, glaukom zatvorenog kuta, benigna hiperplazija prostate, odnosno jednjaka hijatus hernija

Can cause orthostatic hypotension leading to falls and fractures, potentiate the effect of alcohol, and raise the blood level of antipsychotics

Ukoliko se naglo prestanu uzimati uzrokuju † simptome ustezanja

Značajno predoziranje je potencijalno smrtonosno

amitriptilin

50 mg jednom dnevno

150-300 mg

Uzrokuje porast tjelesne težine

Amoksapin

50 mg jednom dnevno

150-400 mg

Može imati ekstrapiramidalne nuspojave

klomipramin

25 mg jednom dnevno

100-250 mg

Snižava prag napadaja u dozama od > 250 mg/dan

Desipramin

25 mg jednom dnevno

150-300 mg

Metabolizira se samo putem izoenzima CYP2D6: lijekovi koji inhibiraju ovaj enzim značajno povećavaju razine u plazmi

Doxepin

25 mg jednom dnevno

150-300 mg

Uzrokuje porast tjelesne težine

Imipramin

25 mg jednom dnevno

150-300 mg

Može uzrokovati pretjerano znojenje i noćne more

Maprotilin

75 mg jednom/dan

150-225 mg

Povećan rizik od konvulzija pri brzom povećanju doze kod visokih doza

nortriptilin

25 mg jednom dnevno

50-150 mg

Protriptilin

5 mg tri puta dnevno

15-60 mg

Ima dug poluživot (74 h)

trimipramin

50 mg jednom dnevno

150-300 mg

Uzrokuje porast tjelesne težine

MAOI

Serotoninski sindrom moguće kada se uzima sa SSRI

Moguća hipertenzivna kriza kada se primjenjuju s drugim antidepresivima, simpatomimeticima, određenom hranom i pićima

Značajno predoziranje je potencijalno smrtonosno

Izokarboksazid

10 mg jednom/dan

30-60 mg

Uzroci ortostatska hipotenzija

Fenelzin

7,5-15 mg PO 4-6 puta/dan

45-90 mg

Uzroci ortostatska hipotenzija

Selegilin, transdermalno

6 mg 1 ×/dan

12 mg

Može izazvati reakciju na mjestu primjene i nesanicu

tranilcipromin

10 mg jednom/dan

30-60 mg

Uzroci ortostatska hipotenzija

Ima stimulacijske učinke amfetaminskog tipa i umjeren potencijal stvaranja ovisnosti

Melatonergički antidepresivi

Agomelatin (antagonist 5-HT2C receptora)

25 mg 1 ×/dan prije spavanja

25-50 mg

Treba odmah prekinuti uzimanje ako se razviju simptomi ili znakovi mogućeg oštećenja jetre ili ako se transaminaze u serumu povećaju na > 3 puta od gornje referentne granice

Reference za antidepresive

  • 1. Gitlin MJ: Antidepressants in bipolar depression: An enduring controversy. Int J Bipolar Disord 6:25, 2018. doi: 10.1186/s40345-018-0133-9

  • 2. Heijnen WT, De Fruit J, Wiersma AI, et al: Efficacy of tranylcypromine in bipolar depression: A systematic review. J Clin Psychopharmacol 35: 700-705, 2015. doi: 10.1097/JCP.0000000000000409

Predostrožnosti tijekom trudnoće:

Primjena litija tijekom trudnoće je povezana s povećanim rizikom od kardiovaskularnih malformacija (osobito Ebsteinove anomalije). Međutim, apsolutni rizik od konkretne malformacije je vrlo nizak. Čini se kako uzimanje litija tijekom trudnoće povećava relativni rizik od bilo koje kongenitalne anomalije za oko 2 puta, rizik sličan 2 do 3 puta većem riziku od kongenitalnih anomalija pri uporabi karbamazepina ili lamotrigina i znatno niži od rizika povezanog s uporabom valproata.

Primjena valproata je povezana s povećanim rizikom od kongenitalnih malformacija za 2 do 7 puta u usporedbi s drugim uobičajeno korištenim antikonvulzivima. Valproat povećava rizik od defekata neuralne cijevi, urođenih srčanih mana, genitourinarnih anomalija, mišićno-koštanih abnormalnosti i rascjepa usne ili nepca. Nadalje, kognitivni ishodi (npr. kvocijent inteligencije) u djece žena koje su uzimale valproate tijekom trudnoće su lošiji u usporedbi s ishodima onih trudnoća u kojima su uzimani drugi antikonvulzivi; rizik ovisi o dozi lijeka koja je korištena. Valproate also appears to increase risk of attention-deficit/hyperactivity disorder and autism spectrum disorders (1).

Opsežnom studijom o uporabi 1. generacije antipsihotika i tricikličkih antidepresiva tijekom rane trudnoće nije nađeno razloga za zabrinutost. Postoje dokazi da su antipsihotici 2. generacije također sigurni s mogućom iznimkom risperidona (2). The same appears to be true of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), except for paroxetine. Podaci o rizicima 2. generacije antipsihotika za fetus su zasad oskudni, iako su u praksi ovi lijekovi u široj uporabi, pri liječenju svih faza bipolarnog poremećaja.

Primjena lijekova (posebno litija i SIPPS-a) prije poroda može imati preneseni učinak na novorođenče.

Odluke o farmakoterapiji komplicira činjenica da liječnici doznaju za neplaniranu trudnoću naknadno, kada su se teratogeni učinci moguće već dogodili. U takvim slučajevima treba razmotriti konzultaciju s perinatalnim psihijatrom. Ključno je provoditi razgovore sa svim bolesnicama o potencijalnim rizicima i dobrobitima psihofarmakološkog liječenja tijekom reproduktivne dobi.

Predostrožnosti tijekom trudnoće, referenca:

  • 1. Tomson T, Battino D, Perucca E: Valproic acid after five decades of use in epilepsy: Time to reconsider the indications of a time-honoured drug. Lancet Neurol 15 (2): 210-218, 2016. doi: 10.1016/S1474-4422(15)00314-2

  •  2. Huybrechts KF, Hernandez-Diaz S, Patorno E, et al: Antipsychotic use in pregnancy and the risk for congenital malformations. JAMA Psychiatry 73(9):938-946, 2016. doi: 10.1001/jamapsychiatry.2016.1520