Akutno zatajenje jetre najčešće je uzrokovano lijekovima i virusima hepatitisa. Vodeći simptomi su žutica, koagulopatija i encefalopatija. Dijagnoza se postavlja klinički. Liječenje je uglavnom suportivno, ponekad s transplantacijom jetre i/ili specifičnom uzročnom terapijom (npr, N-acetylcysteine za otrovanje paracetamolom).

(Vidi također Struktura jetre i funkcija i Evaluacija bolesnika s poremećajem jetre.)

Zatajenje jetre može se klasificirati pomoću nekoliko klasifikacija, međutim niti jedna nije opće prihvaćena (vidi tablicu Klasifikacija zatajenja jetre).

Etiologija

Etiologija akutnog zatajenja jetre

Sveukupno gledajući najčešći uzroci akutnog zatajenja jetre su

• Virusi, prvenstveno hepatitis B

• Lijekovi i toksini, najčešće acetaminofen

U zemljama u razvoju, virusni hepatitis se obično smatra najčešćim uzrokm; u razvijenim zemljama, najčešći uzrok su toksini.

Overall, the most common viral cause is hepatitis B, often with hepatitis D coinfection; hepatitis C is not a common cause. Drugi mogući virusni uzročnici su citomegalovirus, Epstein-Barr virus, herpes simplex virus, human herpesvirus 6, parvovirus B19, varicella-zoster virus, hepatitis A virus (rijetko), hepatitis E virus (posebice kod zaraze u trudnoći), i virusi koji uzrokuju hemoragičnu groznicu (vidi Pregled infekcija uzrokovanih Arbovirusima, Arenavirusima, i Filovirusina).

Najčešći toksin je paracetamol; toksičnost je ovisna o dozi. Predisponirajući čimbenici za nastanak paracetamolom uzokovanog zatajenja jetre su prethodne bolesti jetre, kronični alkoholizam i uporaba lijekova koji induciraju P-450 citokrom (npr antikonvulzivi). Drugi mogući toksini su amoksicilin/klavulanat, halotan, spojevi željeza, izoniazid, nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (NSAIL), spojevi u biljnim proizvodima, i Amanita phalloides gljive (vidi Lezija jetre uzrokLiver Injury Caused by Drugs). Neke nuspojave na lijekove su idiosinkratične.

Manje česti uzroci su

• Krvožilni poremećaji

• Metabolički poremećaji

• autoimuni hepatitis

Vascular causes include hepatic vein thrombosis (Budd-Chiari syndrome), ischemic hepatitis, portal vein thrombosis, and hepatic sinusoidal obstruction syndrome (also called hepatic veno-occlusive disease), which is sometimes drug- or toxin-induced. Metabolički uzroci su akutna masna jetra u trudnoći, HELLP sindrom (hemoliza, povišene vrijednosti jetrenih enzima i niski trombociti), Reyeov sindrom, i Wilsonova bolest. U ostale uzroke spadaju autoimuni hepatitis, infiltracija jetre metastazama, toplinski udar i sepsa. Uzrok se ne može utvrditi u do 20% slučajeva.

Patofiziologija

Patofiziologija akutnog zatajenja jetre

U akutnom zatajenju jetre, dolazi do multiorganskog zatajivanja vrlo često iz nepoznatih razloga, odnosno nepoznatim mehanizmima. U pogođene sustave ubrajaju se

• Jetra: Hiperbilirubinemija je gotovo uvijek dio kliničke slike. The degree of hyperbilirubinemia is one indicator of the severity of liver failure. Vrlo česta je i koagulopatija zbog manjka sinteze koagulacijskih čimbenika. Hepatocelularna nekroza, na koju ukazuju povišene vrijednosti aminotransferaza, je također prisutna.

• Kardiovaskularni sustav: Periferni vaskularni otpor i krvni tlak padaju, što uzrokuje hiperdinamsku cirkulaciju uz ubrzanje frekvencije srca i povećanje srčanog izbačaja.

• Središnji živčani sustav: Dolazi do portosistemne encefalopatije, vjerojatno zbog sekundarno povećane proizvodnje amonijaka iz dušičnih tvari u crijevima. Moždani edem je čest kod bolesnika s teškom encefalopatijom; hernija uncinatnog nastavka je moguća i obično fatalna.

• Renal: For unknown reasons, acute kidney injury occurs in up to 50% of patients. Budući da vrijednosti ureje ovise o sintetičkoj funkciji jetre, one mogu biti lažno niske; prema tome razina kreatinina vjerodostojnije upućuje na bubrežnu ozljedu. As in hepatorenal syndrome, urine sodium and fractional sodium excretion decrease even when diuretics are not used and tubular injury is absent (as may occur when acetaminophen toxicity is the cause).

• Imunološki sustav: Dolazi do razvoja defekata imunološkog sustava; kao što su greške opsonizacije, deficit komplementa, disfunkcija bijelih krvnih stanica i stanica ubojica. Povećava se translokacija bakterija iz probavnog trakta. Respiratory and urinary tract infections and sepsis are common; pathogens can be bacterial, viral, or fungal.

• Metabolic: Both metabolic and respiratory alkalosis may occur early. If shock develops, metabolic acidosis can supervene. Hypokalemia is common, in part because sympathetic tone is decreased and diuretics are used. Hypophosphatemia and hypomagnesemia can develop. Hypoglycemia may occur because hepatic glycogen is depleted and gluconeogenesis and insulin degradation are impaired.

• Pluća: Može doći do nekardiogenog plućnog edema.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi akutnog zatajenja jetre

Characteristic manifestations are altered mental status (usually part of portosystemic encephalopathy) and jaundice. Manifestacije kronične bolesti jetre kao što su ascites protive se oštrini stanja, ali mogu biti prisutni kod subakutnog zatajenja jetre. Ostali simptomi mogu biti nespecifični (npr, slabost, anoreksija) ili proizlaze iz kauzalnog poremećaja. Fetor hepatikus (zadah na pljesan ili slatkastog mirisa) i motorička disfunkcija su uobičajeni. Tahikardija, tahipneja i hipotenzija mogu se javiti sa ili bez sepse. Znakovi moždanog edema mogu biti somnolencija, koma, bradikardija i hipertenzija. Patients with infection sometimes have localizing symptoms (eg, cough, dysuria), but these symptoms may be absent. Unatoč produljenom međunarodnom normaliziranom omjeru (INR), krvarenje je rijetko osim ako nije prisutna diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK). To je zato što bolesnici s akutnim zatajenjem jetre imaju ponovno uspostavljenu ravnotežu pro- i antikoagulacijskih čimbenika, međutim svejedno je češće prisutno hiperkoagulabilno stanje (1, 2).

Simptomi i znakovi reference

• 1. Hugenholtz GC, Adelmeijer J, Meijers JC, et al: An unbalance between von Willebrand factor and ADAMTS13 in acute liver failure: Implications for hemostasis and clinical outcome. Hepatology 2013;58:752–761.

• 2. Lisman T, Bakhtiari K, Adelmeijer J, et al: Intact thrombin generation and decreased fibrinolytic capacity in patients with acute liver injury or acute liver failure. J Thromb Haemost10(7):1312–1319, 2012. doi: 10.1111/j.1538-7836.2012.04770.x.

Dijagnoza

Postavljanje dijagnoze akutnog zatajenja jetre

• Produženo protrombinsko vrijeme (PV) i / ili klinička slika encefalopatije u bolesnika s hiperbilirubinemijom i povišenim vrijednostima aminotransferaza

• To determine the cause: History of drug use, exposure to toxins, hepatitis virus serologic tests, autoimmune markers, and other tests based on clinical suspicion

Na akutno zatajenje jetre treba posumnjati kada bolesnici bez prethodne kronične bolesti jetre ili ciroze imaju akutni početak žutice i/ili povišenih jetrenih transaminaza praćene poremećajima koagulacije i mentalnog statusa. Bolesnici s prethodno poznatom kroničnom bolesti jetre koji se prezentiraju akutnom dekompenzacijom nemaju akutno zatajenje jetre, već akutno-na-kronično zatajenje jetre, koje ima drugačiju patofiziologiju od akutnog zatajenja jetre.

Laboratorijske pretrage kojima se utvrđuje prisutnost i težina zatajenja jetre su određivanje laboratorijskih vrijednosti enzima jetre i bilirubina i određivanje protrombinskog vremena. Akutno zatajenje jetre se obično smatra konačnom dijagnozom ukoliko se protrombinsko vrijeme produži > 4 sekunde ili ako je INR> 1,5 u bolesnika koji imaju klinički i / ili laboratorijski dokaz akutne ozljede jetre. Dokazi ciroze jetre upućuju na to da je zatajenje jetre kronično.

Bolesnicima s akutnim zatajenjem jetre treba napraviti obradu na komplikacije. Obrada započinje već pri prvim kontaktom s bolesnikom a uključuje kompletnu krvnu sliku, određivanje serumskih elektrolita (uključujući kalcij, fosfat i magneziji), parametre bubrežne funkcije i analizu urina. Ako se dijagnoza akutnog zatajenja jetre potvrdi treba izvaditi acido-bazni status, serumske amilaze i lipaze te odrediti krvnu grupu. Preporučuje se i određivanje amonijaka iz seruma za postavljanje dijagnoze encefalopatije ili praćenje njene težine. Ukoliko bolesnici imaju znakove hiperdinamske cirkulacije i tahipneju, treba učiniti hemokulturu, urinokulturu i analizu ascitesa te slikati rendgenogram grudnih organa kako bi se isključila infekcija. Ako bolesnik ima promijenjeno stanje svijesti ili ako dolazi do njegova pogoršanja, posebno u onih s koagulopatijom, CT mozga treba učiniti kako bi se isključio edem mozga ili rjeđe intrakranijalno krvarenje.

Da bi se utvrdio uzrok akutnog zatajenja jetre, kliničari trebaju uzeti anamnezu uzimanja lijekova, uključujući i one na recept i lijekove u slobodnoj prodaji, biljnih proizvoda i dodataka prehrani. Testovi koji se rutinski izvode da bi se utvrdio uzrok jesu

• Viral hepatitis serologic tests (eg, IgM antibody to hepatitis A virus [IgM anti-HAV], hepatitis B surface antigen [HBsAg], IgM antibody to hepatitis B core antigen [IgM anti-HBcAg], antibody to hepatitis C virus [anti-HCV])

• Autoimune markere (npr antinuklearna antitijela, antitijela na glatku muskulaturu, vrijednosti imunoglobulina u serumu)

Ostali testovi vrše se na osnovu nalaza i kliničke sumnje, poput sljedećih:

• Nedavno putovanje u zemlje u razvoju: Test na hepatitise A, B, D i E

• Žene u fertilnoj dobi: Test na trudnoću

• Dob < 40, hemolitička anemija i laboratorijski uzorak koji pokazuje nisku razinu alkalne fosfataze s omjerom alkalna fosfataza/ukupni bilirubin < 4 i razinu aspartat aminotransferaze (AST) veću od razine alanin aminotransferaze (ALT), s povišenjem ALT-a i AST.a (iako obično < 2000): provjeriti razinu ceruloplazmina zbog sumnje na Wilsonovu bolest

• Sumnja na strukturalnu abnormalnost (npr. Budd-Chiarijev sindrom, tromboza portalne vene, metastaze jetre): Ultrazvuk, a ponekad i druge slikovne metode

Bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućih komplikacija (npr. suptilne promjene vitalnih znakova kompatibilne s infekcijom), a prag za provođenje ispitivanja treba biti nizak. Na primjer, liječnici ne bi trebali pretpostavljati da je uzrok promjienjenog stanja svijesti encefalopatija nego bi u takvim slučajevima trebali učiniti CT mozga i mjerenje vrijednosti glukoze u krvi. Zbog visokog rizika od infekcije, Američka udruga za proučavanje bolesti jetre (AASLD) predlaže vađenje nadzornih hemokultura svakih 48 sati. Rutinske laboratorijske testove (primjerice, svakodnevno određivanje protrombinskog vremena, serumskih elektrolita, parametara bubrežne funkcije, glukoze u krvi i acido-baznog statusa) treba svakodnevno ponavljati u većini slučajeva. Ponekad određene testove treba provoditi još češće (npr mjerenje glukoze u krvi svakih 2 sata u bolesnika s teškom encefalopatijom).

Prognoza

Prognoza akutnog zatajenja jetre

Predviđanje prognoze bolesti može biti teško. Važne prediktivne varijable su

• Stupanj encefalopatije: Lošija što je encefalopatija teža

• Dob bolesnika: Lošija u slučajevima kada je dob bolesnika <10 ili> 40 godina

• Protrombinsko vrijeme: Lošija u slučaju kada je protrombinsko vrijeme produljeno

• Cause of acute liver failure: Better with acetaminophen toxicity, hepatitis A, or hepatitis B than with idiosyncratic drug reactions or Wilson disease

Različiti bodovni sustavi (npr. King's College kriteriji ili Acute Physiologic Assessment and Chronic Health Evaluation II [APACHE II] bodovni sustav) mogu predvidjeti prognozu u populacijama bolesnika, ali nisu jako precizni u predviđanju kod pojedinca.

Liječenje

Liječenje akutnog zatajenja jetre

• Suportivne mjere

• N-Acetylcysteine for acetaminophen toxicity

• Ponekad transplantacija jetre

Kad god je to moguće, bolesnika treba liječiti u jedinici za intenzivnu njegu u kliničkom centru u kojem se provodi transplantacija jetre. Bolesnici bi trebali biti prevezeni u najkraćem mogućem roku, zbog toga što pogoršanje kliničkog stanja može biti naglo i brzo, a rizik od nastanka komplikacija bolesti (npr. krvarenje, aspiracija, šok u pogoršanju) postaje sve veći kako zatajenje jetre napreduje.

Intenzivna suportivna terapija je glavni oblik liječenja. Lijekove koji mogu pogoršati kliničke manifestacije akutnog zatajenja jetre (npr hipotenzija, sedacija) treba izbjegavati ili koristiti u najnižim mogućim dozama.

Kod hipotenzije i akutne ozljede bubrega, cilj liječenja je povećavanje perfuzije tkiva na najveću moguću razinu. Liječenje uključuje intravensku nadoknadu tekućina i empirijsku primjenu antibiotika, sve dok se ne isključi sepsa. Ukoliko hipotenzija perzistira usprkos nadoknadi kristaloidnim tekućinama u dozi od 20 mL / kg, liječnici bi trebali razmotriti mjerenje tlaka u pulmonalnoj arteriji za daljne praćenje i korekciju intravenske nadoknade tekućina. Ako hipotenzija i dalje perzistira, unatoč adekvatnim tlakovima punjenja, treba razmotriti uporabu vazopresora (npr dopamina, adrenalina ili noradrenalina).

Kod encefalopatije, uzglavlje kreveta mora biti povišeno na 30 ° kako bi se smanjio rizik od aspiracije; intubaciju treba uzeti u obzir što ranije. Prilikom odabira lijekova i njihovih doza, potrebno je smanjiti sedativne učinke lijekova koliko je god to moguće kako bi se mogla pratiti težina encefalopatije. Propofol se uobičajeno koristi kao lijek za indukciju za endotrahealnu intubaciju, jer smanjuje intrakranijski tlak te ima vrlo kratko djelovanje što omogućuje brzi oporavak od sedacije. Nema dokaza da lijekovi poput laktuloze ili rifaksimina pomažu u ublažavanju encefalopatije kod akutnog zatajenja jetre, iako su korisni kod portosistemske encefalopatije. Također, laktuloza može uzrokovati ileus i dovodi do proizvodnje plina koji rasteže crijeva, što prestavlja problem ako je potrebna laparotomija (npr. za transplantaciju jetre) (1). Potrebno je poduzeti mjere liječenja kojima se izbjegava povećanje intrakranijalnog tlaka (ICP) ali i smanjenje tlaka cerebralne perfuzije:

• Izbjeći nagle poraste intrakranijalnog tlaka: Potrebno je izbjeći podražaje koji bi mogli potaknuti Valsalvin manevar (npr. lidokain se daje prije endotrahealne sukcije kako bi se spriječilo refleks povraćanja).

• Privremeno smanjiti cerebralni protok krvi: Manitol (0,5 do 1 g / kg, ponavlja se jednom ili dva puta u slučaju potrebe) može se dati da bi izazvao osmotsku diurezu, a osim toga kratka hiperventilacija se također može koristiti, osobito kada se sumnja na hernijaciju. (Međutim, manitol je kontraindiciran kod akutne ozljede bubrega, a osmolalnost seruma mora se provjeriti prije davanja druge doze.)

• Za praćenje ICP-a: Nije još poznato da li i kada rizik od praćenja ICP (npr. infekcije, krvarenja) prevagnjuje prednosti, a koje su mogućnosti praćenja i detekcije moždanog edema rano u tijeku bolesti i mogućnost da se pomoću mjerenja tlaka korigira nadoknada tekućine i vazopresorna terapija; neki stručnjaci preporučuju praćenje intrakranijalnog tlaka u slučaju teške encefalopatije. Međutim, nema podataka koji pokazuju da praćenje intrakranijalnog tlaka utječe na smrtnost (2). Ciljevi liječenja su intrakranijalni tlak <20 mm Hg i tlak perfuzije mozga > 50 mm Hg.

Napadaji se tretiraju fenitoinom; benzodiazepini se izbjegavaju ili se koriste samo u malim dozama, jer uzrokuju sedaciju.

Infekcija se liječi s antibakterijskim i / ili antifungalnim lijekovima; liječenje se započinje čim se prvi znak infekcije pojavi kod bolesnika (npr. vrućica; lokalizirani simptomi infekcije; pogoršanje hemodinamike, promijenjeno stanje svijesti ili pogoršanje bubrežne funkcije). Budući da se znakovi i simptomi infekcije preklapaju sa znakovima akutnog zatajenja jetre, infekcija je često pretretirana dok se čekaju rezultati kultura.

Deficit elektrolita se često mora liječiti nadoknadom natrija, kalija, fosfata ili magnezija.

Hipoglikemija se liječi s kontinuiranom infuzijom glukoze (npr. 10% dekstroze), a glukoza u krvi se treba često pratiti zato što encefalopatija može prikriti simptome hipoglikemije.

Koagulopatija se liječi pripravcima svježe smrznute plazme ako dođe do krvarenja, ako se planira invazivni postupak, ili eventualno ako se radi o teškoj koagulopatiji (npr. INR> 7). Inače, primjenu svježe smrznute plazme treba izbjegavati, jer može dovesti do volumnog preopterećenja i pogoršanja moždanog edema. Osim toga, kada se koristi svježe smrznuta plazma, liječnici ne mogu pratiti promjene u protrombinskom vremenu koje su važne jer protrombinsko vrijeme je marker težine akutnog zatajenja jetre, te stoga predstavlja jedan od kriterija za transplantaciju. Rekombinantni faktor VII se ponekad koristi umjesto ili uz svježe smrznutu plazmu u bolesnika s volumnim preopterećenjem. Međutim njegova uloga se tek razvija. H2 blokatori mogu spriječiti krvarenje iz probavnog sustava.

Nutritivna potpora može biti nužna ako bolesnik ne može jesti. Restrikcija unosa proteina je nepotrebna; preporučuje se 60 g / dan.

Akutno predoziranje paracetamolom liječi se N-acetilcisteinom. Budući da se kronično trovanje paracetamolom teško dijagnosticira, liječenje s N-acetilcisteinom treba uzeti u obzir kada nema jasnog uzroka akutnog zatajenja jetre. Nije poznato ima li N-acetilcistein ima blagi blagotvorni učinak na bolesnik s akutnim zatajenjem jetre prouzročenog nekim drugim uzrokom, međutim ispitivanja su u tijeku.

Transplantacija jetre rezultira prosječnim jednogodišnjim preživljenjem od oko 80%. Prema tome, transplantacija se preporučuje u slučaju kada je prognoza bez transplantacije loša. Međutim, teško je predvidjeti klinički tijek akutnog zatajenja jetre, a bodovni sustavi kao što su King's College criteria i APACHE II (Acute Physiologic Assessment and Chronic Health Evaluation II), nisu dovoljno osjetljivi i specifični da bi se koristili kao jedini kriteriji za transplantaciju; prema tome koriste se kao pomoćni alat u kliničkoj procjeni (npr. na temelju čimbenika rizika).

Dodatne informacije o akutnom zatajenju jetre mogu se pronaći na European Association for the Study of the Liver (EASL) guidelines.

Literatura

• 1. European Association for the Study of the Liver: EASL Clinical practical guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. J Hepatology 66:1047−1081, 2017.

• 2. Karvellas CJ, Fix OK, Battenhouse H, et al: Outcomes and complications of intracranial pressure monitoring in acute liver failure: A retrospective cohort study. Crit Care Med 42:1157–1167, 2014. doi: 10.1097/CCM.0000000000000144.

Ključne poruke

• Najčešći uzroci akutnog zatajenja jetre su virusni hepatitisi (u zemljama u razvoju) i lijekovi i toksini (u razvijenim zemljama).

• Akutno zatajenje jetre karakterizira žutica, koagulopatija i encefalopatija.

• Dijagnoza se postavlja produljenim protrombinskim vremenom ili kliničkih manifestacijama encefalopatije u bolesnika s hiperbilirubinemijom i povišenim vrijednostima aminotransferaza.

• Uzrok bolesti se utvrđuje uzimanjem anamneze o uporabi lijekova i izloženosti toksinima, serološkim testovima na virusne hepatitise, određivanjem autoimunih markera i drugim testovima koji se indiciraju ovisno o kliničkoj sumnji.

• Akutno zatajenje jetre treba liječiti u sklopu intenzivne njege i treba odmah započeti s upućivanjem u transplantacijski centar.

• N-acetilcistein se primjenuje za paracetamolom izazvano zatajenje jetre, dok je transplantacija jetre indicirana u bolesnika s lošim prognostičkim faktorima (npr, dob <10 ili> 40, teška encefalopatija, teško produljenje protrombinskog vremena, idiosinkratična reakcija na lijekove, Wilsonova bolest).