Esencijalna trombocitemija

Autori: Jane Liesveld, MD
Patrick Reagan, MD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Petar Gaćina, dr. med.
Prijevod: Andrija Agejev, dr. med.

Esencijalna trombocitemija (ET) je mijeloproliferativni poremećaj karakteriziran povišenim trombocitima, megakariocitnom hiperplazijom i sklonosti hemoragiji ili trombozi. Simptomi i znakovi mogu uključivati slabost, glavobolju, parestezije, krvarenje, splenomegaliju i eritromelalgiju s digitalnom ishemijom. Dijagnoza se temelji na razini trombocita od > 450,000/μL, normalnoj masi eritrocita ili normalnom hematokritu uz prisustvo odgovarajućih zaliha željeza i bez mijelofibroze, Philadelphia kromosoma (ili BCR-ABL rearanžiranje) ili bilo kojeg drugog poremećaja koji bi mogao uzrokovati trombocitozu. Liječenje je prijeporno, ali može uključivati aspirin. Kod pacijenata > 60 god i onih s prethodnim trombozama i tranzitornim ishemijskim napadima veći je rizik kasnijih tromboembolijskih događaja. Podaci ukazuju da rizik od tromboze nije proporcionalan broju trombocita.

(Vidi također Pregled mijeloproliferativnih poremećaja.)

Etiologija

Esencijalna trombocitemija je klonski poremećaj hematopoetskih matičnih stanica što uzrokuje povećanu proizvodnju trombocita. ET se obično pojavljuje s bimodalnim vrhovima incidencije u dobnim skupinama od 50 i 70 godina te odvojenim vrhom incidencije među mladim ženama.

Mutacija enzima Janus kinaze 2 (JAK2), JAK2V617F, prisutna je u oko 50% pacijenata; JAK2 je član obitelji enzima tirozin kinaze i uključen je u prijenos signala za eritropoetin, trombopoetin i faktor stimulacije kolonija granulocita(G-CSF) među drugim entitetima. Drugi pacijenti imaju mutacije u eksonu 9 gena kalretikulina (CALR), a nekoliko pacijenata imalo je stečene somatske mutacije gena receptora trombopoetina (MPL). Neki mijelodisplastični sindromi (refraktorna anemija s prstenastim sideroblastima i trombocitozom [RARS-T] i 5q- sindrom) mogu se pojaviti s povišenom razinom trombocita.

Patofiziologija

Trombocitemija može dovesti do

  • Mikrovaskularne okluzije (obično reverzibilne)

  • Tromboza velikih krvnih žila

  • Ozbiljno krvarenje

Mikrovaskularne okluzije često uključuju male krvne žile distalnih ekstremiteta (uzrokujući eritromelalgiju), oko (uzrokujući očnu migrenu), ili središnji živčani sustav (uzrokujući tranzitorni ishemijski napad).

Rizik od tromboze velikih krvnih žila, odnosno za duboku vensku trombozu ili plućnu emboliju povećan je, ali se rizik ne povećava proporcionalno s brojem trombocita.

Krvarenje je vjerojatnije kod ekstremne trombocitoze (tj. oko 1,5 milijuna trombocita /μL); radi se o posljedici stečenog nedostatka von Willebrandovog faktora nastalom zbog toga što trombociti adsorbiraju i proteoliziraju von Willebrandove multimere visoke molekularne težine.

Simptomi i znakovi

Najčešći simptomi su

  • Slabost

  • Modrice i krvarenje

  • Giht

  • Okularna migrena

  • Parestezija ruku i nogu

  • Tromboembolija

Tromboza može izazvati simptome na zahvaćenom mjestu (npr. neurološki deficiti s moždanim udarom ili tranzitornim ishemijskim napadom; bol u nozi, oticanje ili oboje kad je riječ o trombozi donjih ekstremiteta; bol u prsima i dispneja s plućnom embolijom).

Krvarenje je obično blago, u obliku epistakse, sklonosti modricama ili gastrointestinalnog krvarenja. Međutim, ozbiljno krvarenje može se pojaviti u malom postotku slučajeva.

Može se pojaviti eritromelalgija (goruća bol u šakama i stopalima, s toplinom, eritema te ponekad i digitalna ishemija). Splenomegalija (obično ne >3 cm ispod lijevog rebrenog luka) kod <50% pacijenata. Rijetko se može javiti hepatomegalija. Tromboza u trudnoći može izazvati ponovljene spontane pobačaje.

Dijagnoza

  • KKS i razmaz periferne krvi

  • Isključenje uzroka sekundarne trombocitemije

  • citogenetska istraživanja

  • JAK2 mutacija određena PCR-om, i, ako je negativna,CALR ili MPL analiza mutacija.

  • Mogući pregled koštane srži

Esencijalna trombocitemija je dijagnoza isključivanja i treba ju uzeti u obzir u bolesnika kod kojih su isključeni zajednički reaktivni uzroci ( vidi: Reaktivna trombocitoza (sekundarna trombocitemija)) i drugi mijeloproliferativni poremećaji.

Ako se sumnja na ET, treba napraviti KKS, periferni razmaz krvi, ispitivanja željeza i citogenetička ispitivanja, uključujući Philadelphia kromosomom ili BCR-ABL esej. Ispitivanje treba obaviti kako bi se razlikovalo esencijalnu trombocitemiju od drugih mijeloproliferativnih poremećaja koji uzrokuju trombocitozu. Dijagnoza ET zahtijeva normalan HCT, MCV i ispitivanje željeza; nepostojanje Philadelphia kromosoma i BCR-ABLtranslokacija; izostanak eritrocita u obliku suza.

Broj trombocita može biti >1,000,000/μL, ali i svega 450,000/μL. U trudnoći broj trombocita može padati. U perifernom razmazu mogu se naći divovski trombociti i fragmenti megakariocita.

Smjernice Svjetske zdravstvene organizacije upućuju da je za dijagnozu esencijalne trombocitemije potrebna biopsija koštane srži koja pokazuje porast povećanih, zrelih megakariocita te se stoga biopsija preporučuje ako je moguće. Biopsija će također pomoći da se isključi druge mijeloproliferativne ili mijelodisplastične sindrome, kao što su primarna mijelofibroza, koja se često u početku manifestira kao izolirana trombocitoza. Koštana srž pokazuje hiperplaziju megakariocita s brojnim trombocitima pred otpuštanjem. Obično je prisutno željezo koštane srži.

Treba ispitati JAK2V617F mutaciju čija prisutnost pomaže u razlikovanju ET od drugih uzroka trombocitemije. Međutim, JAK2V617F mutacija također je prisutna kod mnogih pacijenata s policitemijom verom (PV). Stoga se manji broj slučajeva PV koji se početno manifestiraju kao trombocitoza mogu pogrešno smatrati slučajevima ET (trombocitoza može dominirati kod PV bilo zbog ekspanzije volumena plazme bilo zato što se druge manifestacije policitemije još nisu pojavile).

Ako JAK2 mutacija nije prisutna, treba ispitati CALR i MPL.

Prognoza

Očekivano trajanje života gotovo je normalno. Premda se simptomi uobičajeno pojavljuju, često se radi o benignom kliničkom tijeku. Ozbiljne arterijske i venske trombotičke komplikacije su rijetke, ali mogu biti opasne po život. Transformacija u leukemiju javlja se u <2% bolesnika, ali se taj broj može povećati nakon davanja citostatika, uključujući hidroksiureju. Neki bolesnici razviju sekundarnu mijelofibrozu, posebice muškarci s mutacijom JAK2V617F ili CALR tipa 1.

Liječenje

Za blage vazomotorne smetnje (npr. glavobolja, blaga ishemija prstiju, eritromelalgija) i prevenciju tromboze kod niskorizičnih bolesnika dovoljna je niska doza aspirina (81 mg PO 1×/dan), ali može se uzeti i viša doza ukoliko je potrebno. Kod teške migrene može zatrebati smanjenje broja trombocita za kontrolu. Nije dokazana korisnost aspirina u trudnoći.

Aminokaproatna kiselina učinkovita je u kontroli krvarenja uslijed stečene von Willebrandove bolesti kod manjih zahvata kao što su stomatološki postupci. Veliki zahvati mogu zahtijevati optimizaciju broja trombocita.

Alogenična transplantacija matičnih stanica rijetko se koristi u ET, ali može biti učinkovita u mlađih pacijenata ako su druge vrste liječenja neuspješne, a dostupan je pogodan donor.

Smanjenje broja trombocita

Budući da je obično riječ o dobroj prognozi, potencijalno toksični lijekovi za sniženje broja trombocita ne smiju se koristiti samo za normalizaciju broja trombocita u asimptomatskih pacijenata. Općenito postoji slaganje da indikacije za terapiju snižavanja trombocita uključuju

  • Prethodnu trombozu ili tranzitorni ishemijski napad

  • Životnu dob > 60 godina

  • Značajno krvarenje

  • Potreba za kirurškim zahvatom u bolesnika s ekstremnom trombocitozom i niskom aktivnosti kofaktora ristocetina

  • Ponekad teške migrene

Međutim, ne postoje podaci koji dokazuju da se citotoksičnom terapijom za smanjenje broja trombocita smanjuje rizik tromboze ili poboljšava preživljenje.

Lijekovi koji se koriste kako bi se smanjio broj trombocita uključuju anagrelid, interferon alfa-2b, i hidroksiureju. Hidroksiureja općenito se smatra lijekom izbora za kratkoročnu uporabu. Budući da anagrelid i hidroksureja prolaze kroz posteljicu, oni se ne koriste za vrijeme trudnoće; interferon alfa-2b može se koristiti u trudnica, kada je to potrebno. Interferon je najsigurnija terapija za migrenu.

Hidroksiureju mogu propisati samo specijalisti upoznati s njegovom uporabom i nadzorom. Započinje se dozom od 500 do 1000 mg po jednom dnevno. Pacijente se prati tjedno pomoću KKS. Ako broj leukocita padne na < 4000/μL, hidroksiureja se obustavlja i ponovno uvodi na 50% doze kada se broj leukocita normalizira. Kada se postigne stabilno stanje, razmak između kontrole KKS produljuje se na 2 tjedna, a zatim na 4 tjedna. Ne postoji specifičan ciljani broj trombocita. Cilj terapije je postići razinu trombocita kojom se obnavlja aktivnost kofaktora ristocetina ako se radi o problemu s krvarenjem ili kojom se ublažavaju simptomi.

Uklanjanje trombocita (trombocitofereza) koristi se u rijetkih bolesnika s ozbiljnim krvarenjem ili rekurentnom trombozom ili prije hitne operacije kako bi se trenutno smanjio broj trombocita. Međutim, trombocitofereza rijetko je potrebna, a njezini učinci su prolazni. Hidroksiureja ili anagrelid nemaju trenutni učinak, ali ih treba započeti istovremeno s ferezom.

Ključne točke
Politika privatnosti