Kolestaza je pogreška u izlučivanju bilirubina, što dovodi do nastanka konjugirane hiperbilirubinemije i žutice. Uzroci su brojni, a utvrđuju se laboratorijskim pretragama, slikovnom pretragom hepatobilijarnog sustava te ponekad biopsijom i kirurškim zahvatom nad jetrom. Liječenje ovisi o uzroku.
Kolestaza se javlja u 1/2500 donošene dojenčadi. Definira se kao vrijednost direktnog bilirubina > 1 mg/dl. Kolestaza nikada nije normalna i zahtijeva dijagnostičku obradu.
Etiologija
Kolestaza ( vidi: Žutica) može nastati zbog ekstrahepatičnih ili intrahepatičnih poremećaja, premda se neka stanja preklapaju.
Ekstrahepatički uzroci kolestaze
Najčešći ekstrahepatični uzrok je
Bilijarna atrezija
je opstrukcija žučnih vodova uslijed progresivne skleroze ekstrahepatičnih žučnih vodova. U većini se slučajeva bilijarna atrezija razvija nekoliko tjedana nakon rođenja, vjerojatno nakon upalnog procesa i ožiljkavanja ekstrahepatičnih (i ponekad intrahepatičnih) žučnih vodova. Rijetka je u nedonoščadi ili u novorođenčadi odmah nakon poroda. Uzrok upalnog odgovora nije poznat, ali se razmišlja o nekim infektivnim uzročnicima, uključujući reovirus tip 3 i citomegalovirus.
Intrahepatični uzroci kolestaze
Intrahepatični uzroci mogu biti infektivni, aloimunosni, metabolički/genetski ili toksični.
Infekcije mogu uzrokovati kolestazu. Infekcije mogu biti virusne (npr. herpes simpleks virus, citomegalovirus, rubela), bakterijske (npr. gram-pozitivne i gram-negativne bakterije, IMS koje su uzrokovane bakterijom Escherichia coli) ili parazitarne (npr. toksoplazmoza). Sepsa u novorođenčadi koja je na parenteralnoj prehrani također može uzrokovati kolestazu.
Gestacijska aloimunosna bolest jetre uključuje transplacentarni prijelaz majčinih IgG protutijela, koja aktiviraju kaskadu komplementa, što rezultira formiranjem membranolitičkog kompleksa koji oštećuje fetalne hepatocite.
Metabolički
uzroci su brojnenasljedne metaboličke bolesti kao što su galaktozemija, tirozinemija, nedostatak alfa-1 antitripsina, poremećaji metabolizma lipida, mitohondrijske bolesti i poremećaji metabolizma masnih kiselina. Genetski poremećaji uključuju Alagilleov sindrom, cističnu fibrozu, i sindrom artrogripoza -bubrežna bolest - kolestaza (ARC). Postoje i brojne mutacije gena koje ometaju normalnu proizvodnju i izlučivanje žuči te uzrokuju kolestazu. Takvi poremećaji nazivaju se progresivnim obiteljskim intrahepatalnim kolestazama.
Toksični
uzroci uglavnom su povezani s dugotrajnom parenteralnom prehranom u ekstremne nedonoščadi ili dojenčadi sa sindrom kratkog crijeva.
Idiopatski neonatalni hepatitis (gigantocelularni hepatitis) je upalna bolest jetre novorođenčeta. Njegova incidencija se smanjuje te je postao rijedak, jer poboljšane dijagnostičke metode omogućuju identifikaciju specifičnih uzroka kolestaze.
Literatura
-
1. Zagory JA, Nguyen MV, Wang KS: Najnoviji napredak u patogenezi i liječenju bilijarne atrezije. Curr Opin Pediatr 27(3):389-394, 2015. doi: 10.1097/MOP.0000000000000214.
Patofiziologija
Prvotni poremećaj kod kolestaze je poremećeno izlučivanje bilirubina, što dovodi do povećanja koncentracije konjugiranog bilirubina u krvotoku i smanjenja koncentracije soli žučnih kiselina u probavnom sustavu. Zbog nedostatka žuči u probavnom sustavu postoji malapsorpcija masti i vitamina topljivih u mastima (A, D, E i K), rezultirajući manjkom vitamina, pothranjenošću i zastojem u rastu.
Simptomi i znakovi
Kolestaza se obično opaža u prva 2 tjedna života. Dojenčad je žuta i često ima tamnu mokraću (sadržava konjugirani bilirubin), akoličnu stolicu i hepatomegaliju. Ako kolestaza potraje, čest je kronični svrbež kao i simptomi i znakovi manjka vitamina topljivih u mastima. Može doći do zastoja u rastu.
Ako osnovna bolest uzrokuje fibrozu i cirozu jetre, može se razviti portalna hipertenzija s posljedičnom distenzijom trbuha zbog ascitesa te krvarenje iz gornjeg dijela probavnog sustava iz varikoziteta jednjaka.
Dijagnoza
-
Ukupni i direktni bilirubin
-
Dijagnostički testovi funkcije jetre
-
Dijagnostička obrada na brojne metaboličke, infektivne i genetske bolesti
-
Ultrazvučna pretraga jetre
-
Hepatobilijarna scintigrafija
-
Povremeno biopsija jetre ili drugih tkiva (npr. usana), operativna kolangiografija ili genetsko testiranje
Kod svakog dojenčeta sa žuticom nakon dobi od 2 tjedna treba posumnjati na kolestazu i odrediti razine ukupnog i direktnog bilirubina. Neki stručnjaci smatraju da dojenčadi koja se hrane majčinim mlijekom i imaju žuticu ne treba raditi dijagnostičku obradu da bi se isključila kolestaza do dobi od 3 tjedna. Početni pristup treba biti usmjeren na dijagnosticiranje poremećaja koji se mogu liječiti (npr. ekstrahepatična bilijarna atrezija, u kojoj rana kirurška intervencija poboljšava ishod).
Kolestaza je definirana porastom ukupnog i direktnog bilirubina. Dijagnostički testovi koji su potrebni za daljnju procjenu funkcije jetre su albumin, frakcionirani serumski bilirubin, jetreni enzimi, PV/APTV i razina amonijaka (vidi Testovi za kolestazu). Nakon što je kolestaza potvrđena, potrebno je odrediti etiologiju (vidi tablicu) i dokazati malapsorpciju (npr. niske razine vitamina topljivih u mastima E, D i A, ili produljeno PV, što ukazuje na nisku razinu vitamina K).
Dijagnostička evaluacija novorođenačke kolestaze
|
Etiologija
|
Dijagnostički test
|
|
GGT = Gama-glutamil transpeptidaza; TORCH = toksoplazmoza, drugih patogeni, rubeola, citomegalovirus i herpes simplex; TSH = tireostimulirajući hormon.
|
|
Jetrena disfunkcija
|
Albumin, amonijak, PV/APTV, AST, ALT, GGT, ukupni i direktni bilirubin (vidi Testovi za kolestazu)
|
|
Infekcije
|
Urinokultura, TORCH titar
|
|
Endokrinopatije
|
TSH, tiroksin
|
|
Cistična fibroza
|
Ispitivanje klorida u znoju
|
|
Galaktozemija
|
Novorođenački probir, reducirajuće tvari (npr. galaktoza) u urinu (vidi dijagnoza galaktozemije)
|
|
Manjak α1–antitripsina
|
Razine serumskog alfa-1 antitripsin, genotipizacija na nedostatak alfa-1 antitripsina
|
|
Genetske pogreške u sintezi žučnih kiselina
|
Razine žučne kiseline u urinu i serumu
Genetičko testiranje
|
|
Nasljedne metaboličke bolesti
|
Organske kiseline u urinu, amonijak u serumu, elektroliti u serumu (vidi testiranje na nasljedne metaboličke bolesti)
|
|
Gestacijska aloimunosna bolest jetre
|
Alfa fetoprotein, feritin, lipidni profil, tkivno željezo određeno iz žlijezda slinovnica ili jetre, patohistološka analiza jetre
|
Ultrazvučna pretraga trbuha je često je prva dijagnostička metoda. Ona je neinvazivna i može procijeniti veličinu jetre i određene abnormalnosti žučnog mjehura i zajedničkog žučnog voda. Ova je pretraga, međutim, nespecifična. Hepatobilijarna scintigrafija pomoću hidroksi iminodioctene kiseline (Hida scintigrafija) također se može učiniti. Izlučivanje kontrasta u crijevu isključuje bilijarnu atreziju, dok nedostatak lučenja može biti prisutan kod bilijarne atrezije, teškog neonatalnog hepatitisa i drugih uzroka kolestaze. Dojenčadi s kolestazom često se 5 dana prije HIDA scintigrafije daje fenobarbiton s pokušajem da pojača izlučivanje.
Kad se ne postavi nikakva dijagnoza, relativno rano se izvodi biopsija jetre, ponekad s operativnom kolangiografijom. Bolesnici s bilijarnom atrezijom tipično imaju proširene portalne prostore, proliferciju žučnih vodova i pojačanu fibrozu. Novorođenački hepatitis obilježen je poremećajem građe lobula s multinuklearnim orijaškim stanicama. Gestacijska aloimunosna bolest jetre obilježena je povišenom razinom zaliha željeza u jetri (povećano željezo može se također dokazati biopsijom žlijezda slinovnica, ako biopsija jetre nije potrebna).
Prognoza
Bilijarna atrezija je progresivna i, ako se ne liječi, dovodi do zatajenja jetre, ciroze s portalnom hipertenzijom u dobi od nekoliko mjeseciživota te smrti do dobi od 1 god.
Prognoza kolestaza zbog specifičnih poremećaja (primjerice metabolički bolesti) može mijenjati, u rasponu od posve benignog tečaja progresivna bolest koja rezultira u ciroze.
Sindrom neonatalnog idiopatskog hepatitisa obično se sporo rješava, a trajno oštećenje jetre može dovesti do zatajenja jetre i smrti.
Gestacijska aloimunosna bolest jetre ima lošu prognozu bez rane intervencije.
Liječenje
-
Liječiti specifičan uzrok
-
Nadomjestak vitamina A, D, E i K
-
Trigliceridi srednje dugih lanaca
-
Ponekad ursodeoksikolična kiselina
Specifično liječenje usmjereno je na uzrok. Ako nema specifičnog liječenja, liječenje je potporno i sastoji se ponajprije od odgovarajuće prehrane, uključujući nadomještanje vitamina A, D, E i K. Dojenčadi koja se hrani mlijekom za dojenčad treba dati mliječni pripravak koji je bogat trigliceridima srednje dugih lanaca, jer se bolje apsorbira u nedostatku žučnih soli. Potrebna je odgovarajuća kalorijska potpora: dojenčadi je možda potrebno i > 130 kalorija/kg/dan. U dojenčadi kod koje je prisutan određeni stupanj protoka žuči, ursodeoksikolična kiselina u dozi od 10 do 15 mg/kg jednom ili dva puta dnevno može ublažiti svrbež.
U dojenčadi kod koje se pretpostavlja da ima bilijarnu atreziju potrebno je učiniti kiruršku eksploraciju s intraoperativnim kolangiogramom. Ako se bilijarna atrezija potvrdi, treba učiniti portoenterostomiju (Kasaijeva operacija). Ovaj zahvat bilo bi najbolje učiniti u prvih 1 do 2 mjeseca života. Nakon toga razdoblja kratkoročne prognoze značajno se pogoršavaju. Poslije operacije mnogi bolesnici imaju značajne kronične poteškoće, uključujući trajnu kolestazu, recidivirajući ascendentni kolangitis te zastoj u rastu i razvoju. U pokušaju da se spriječi ascendentni kolangitis često se propisuje antibiotska profilaksa (npr. trimetoprim/sulfametoksazol) u trajanju od godine dana nakon operativnog zahvata. Čak i uz najbolje liječenje, u mnoge se dojenčadi razvije ciroza te im je potrebno presađivanje jetre.
Budući da gestacijska aloimunosna bolest jetre nema specifičnog markera niti dijagnostičkog testa, liječenje intravenskim imunoglobulinom (IVIG) ili eksangvinotransfuzijom treba uzeti u obzir što ranije, kako bi se zaustavilo daljnje oštećenje jetre, dok se ne postavi definitivna dijagnoza.
Ključne točke
-
Postoje brojni nasljedni i stečeni uzroci novorođenačke kolestaze, s nemogućnošću izlučivanja bilirubina, što rezultira povećanom koncentracijom konjugiranog bilirubina.
-
Novorođenačka kolestaza najčešće je vidljiva u prva 2 tjedna života. Dojenčad je ikterična i često ima tamni urin, akolične stolice i hepatomegaliju.
-
Potrebno je započeti laboratorijskim testovima funkcije jetre, ultrazvučnom pretragom trbuha i scintigrafijom hepatobilijarnog sustava te nastaviti dijagnostičku obradu usmjerenu na otkrivanje uzroka, koja će ponekad uključiti i biopsiju jetre.
-
Potrebno je liječiti specifični uzrok i osigurati potpornu terapiju, uključujući i nadomjestak vitamina topljivih u mastima i mliječni pripravak za dojenčad obogaćen trigliceridima srednje dugih lanaca, koji sadrži dovoljno kalorija.