Bartterov sindrom i Gitelmanov sindrom

Autor: Christopher J. LaRosa, MD
Urednik sekcije: prof. prim. dr. sc. Joško Markić, dr. med.
Prijevod: dr. sc. Slaven Abdović, dr. med.

Bartterov sindrom i Gitelmanov sindrom karakteriziraju abnormalnosti volumena tekućina, koncentracije elektrolita, sastava urina i razina hormona koje uključuju renalni gubitak kalija, natrija, klora, vodika, hipokalijemiju, hiperreninemiju i hiperaldosteronizam bez hipertenzije te metaboličku alkalozu. Nalazi pokazuju abnormalnosti koncentracije elektrolita, rasta i ponekad neuromuskularne abnormalnosti. Na dijagnozu upućuju rezultati mjerenja elektrolita u mokraći uz hormonske pretrage, no obično se postavlja isključivanjem. Liječenje uključuje NSAIL, diuretike kojie štede kalij, niske doze ACE inhibitora i nadoknade elektrolita.

Patofiziologija

Bartterov sindrom i češći Gitelman sindrom rezultat su

  • Poremećene reapsorpcije natrijevog klorida

U Bartterov sindromu defekt je u uzlaznom segmentu Henleove petlje. U Gitelmanovom sindromu defekt je u distalnom tubulu.

U oba sindroma nefunkcioniranje reapsorpcije natrij klorida uzrokuje blagu depleciju intravaskularnog volumena dovodeći do povećanog otpuštanja renina i aldosterona, a što rezultira gubitkom kalija i vodika. U Bartterovom sindromu postoji povećana sekrecija prostaglandina kao i poremećaj koncentriranja mokraće zbog narušenog stvaranja medularnog koncentracijskog gradijenta. U Gitelmanovom sindromu hipomagnezijemija i hipokalciurija su uobičajeni. U oba poremećaja gubitak natrija doprinosi blagom i kroničnom deficitu volumena plazme što odražava normalnim do niskim krvnim tlakom unatoč visokim razinama renina i angiotenzina.

Značajke u kliničkoj slici mogu varirati (vidi tablicu).

Neke razlike između bartterov sindrom i Gitelman sindroma

Značajka

Bartterov sindrom

Gitelmanov sindrom

Lokacija defekta u bubregu

Uzlazni krak Henleove petlje (oponaša učinke furosemida)

Distalni tubul (oponaša učinke tiazida)

Izlučivanje kalcija mokraćom

Normalno ili povećano, najčešće s nefrokalcinozom

smanjen

Serumska razina magnezija

Normalna ili smanjena

Smanjena, ponekad značajno

Proizvodnja bubrežnog prostaglandina E2

Povećana

Normalana

Uobičajena dob kod prezentacije

Prije rođenja do ranog djetinjstva, često s intelektualnim teškoćama i poremećajem rasta

Kasno djetinjstva do odrasle dobi

Neuromuskularne simptomi (npr. grčevi u mišićima, slabost)

Neuobičajeni ili blagi

Uobičajen

Etiologija

Both syndromes are usually autosomal recessive, although sporadic cases and other types of familial patterns can occur. There are several genotypes of both syndromes (see table Subtypes of Bartter Syndrome); different genotypes can have different manifestations (1).

Slično Bartterovom sindromu

Podtip

Gen (protein)†

Doba početka

Kliničke značajke

* Bartterova klasifikacija: Abnormalnosti gena mijenjaju transport natrijevog klorida i kalija u uzlaznom kraku Henleove petlje.

† Kratice proteina: Barttin = beta podjedinica ClC-Ka i ClC-Kb; CaSR = receptor za osjet kalcija; ClC-Kb = bazolateralni kloridni kanal bubrega B; ClC-Ka = bazolateralni kloridni kanal bubrega A; NKCC2 = Na-K-2Cl kanal; ROMK = luminalni kalijev kanal.

I

SLC12A1 (NKCC2)†

Antenatalno/neonatalno

Polihidramnion, prematuritet, hipokalijemija/alkaloza, poliurija, hiperkalciurija, nefrokalcinoza

II

KCNJ1 (ROMK1)†

Antenatalno/neonatalno

Slično tipu I

III

CLCNKB (ClC-Kb)†

Kasniji početak (djetinjstvo)

Slično tipu I, može biti manje ozbiljno

Neka djeca imaju Gitelmanov fenotip kao ClC-Kb koji se nalazi u distalnom zavojitom tubulu i u spojnom tubulu

IV

BSND (Barttin)†

Antenatalno/neonatalno

Slično tipu I, nefrokalcinoza je rjeđa

Pridruženi zamjedbeni gubitak sluha

IVb

CLCNKA (ClC-Ka)† i CLCNKB (ClC-Kb)†

Antenatalno/neonatalno

Slično tipu IV

Pridruženi zamjedbeni gubitak sluha

V.

CASR (CaSR)†

Kasniji početak

Bartterov fenotip s niskim/normalnim intaktnim paratiroidnim hormonom, hipokalcemijom, hiperkalciurijom i nefrokalcinozom

Zbog pojačanja funkcije CaSR gena, što može smanjiti aktivnost ROMK i NKCC2

Literatura

  • 1. Fulchiero R, Seo-Mayer P: Bartter syndrome and Gitelman syndrome. Pediatr Clin North Am 66(1):121–134, 2019. doi: 10.1016/j.pcl.2018.08.010

Simptomi i znakovi

Bartterov sindrom se teži očitovati prenatalno ili tijekom ranog djetinjstva. Gitelmanov sindrom se teži manifestirati tijekom kasnog djetinjstva do odrasle dobi. Stanje se može prokazati već prenatalno usporenim rastom i polihidramnionom. Različiti oblici Bartterovog sindroma mogu imati specifične manifestacije, poput gubitka sluha, hipokalcemije i nefrokalcinoze, ovisno o podlozi genetskog defekta. Djeca s Bartterovim sindromom, više od onih s Gitelmanovim sindromom, mogu biti prematurno rođena i mogu imati usporen postnatalni rast i razvoj, a neka djeca imaju odstupanja u intelektualnom razvoju.

Tlak im je većinom uredan uz znakove manjka cirkulirajućeg volumena. Nemogućnost zadržavanja kalija, kalcija ili magnezija mogu dovesti do slabosti mišića, grčeva, spazama, tetanije ili umora, posebno u Gitelmanovom sindromu. Polidipsija, poliurija i povraćanje nisu rijetki.

U principu, niti Bartterov sindrom niti Gitelmanov sindrom obično ne dovode do kronične bubrežne insuficijencije.

Dijagnoza

  • Razine elektrolita u serumu i mokraći

  • Isključenje sličnih poremećaja

Na Bartterov sindrom i Gitelmanov sindrom treba posumnjati u djece s karakterističnim simptomima ili slučajno uočenim laboratorijskim abnormalnostima kao npr. metabolička alkaloza i hipokalemija. Mjerenjem elektrolita u mokraći dokazuju se visoke koncentracije Na, K i Cl koje su neprimjerene euvolumnom ili hipovolumnom statusu. Dijagnoza se postavlja anamnezom uz isključenje drugih uzroka:

  • Primarni i sekundarni aldosteronizam često se mogu razlikovati po prisutnosti hipertenzije i normalnim ili niskim razinama renina u plazmi ().

  • Potajno povraćanje ili zlouporaba laksativa često se odlikuju niskim razinama mokraćnog klorida (obično < 20 mmol/L).

  • Potajna zlouporaba diuretika često se odlikujue niskim razinama klorida u mokraći i pozitivnom testu na diuretik iz mokraće.

Dvadesetčetiri-satna mjerenje kalcija u mokraći ili omjer kalcija/kreatinin u mokraći mogu pomoći razlikovati dva sindrome, razine su obično normalne do povećane u Bartterovom sindrom, a niske u Gitelmanovom sindrom.

Sveobuhvatan metabolički panel pretraga

Konačna dijagnoza, uključujući identifikaciju podtipova bolesti, postavlja se putem genetskog testiranja, koje je sada sve dostupnije.

Liječenje

  • nesteroidni protuupalni lijekovi

  • Spironolakton ili amilorid

  • Niske doze inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE)

  • Suplementacija kalija i magnezija

Budući da bubrežna sekrecija prostaglandina E2 doprinosi patogenezi Bartterovog sindroma, NSAIL (npr. indometacin 1 do 4 mg/kg PO 1x/dan) su korisni(1). Pacijenti obično trebaju dobiti diuretike koji štede kalij (npr. spironolakton 150 mg PO 2x/dan ili amilorid 10 do 20 mg PO 2x/dan). Diuretici koji štede kalij se koriste u Gitelmanovom sindromu. Niske doze ACE inhibitora mogu pomoći ograničiti aldosteronom posredovan elektrolitni poremećaj. Međutim, gubitak kalija se nikakvim liječenjem ne može potpuno spriječiti pa ga je često potrebno nadoknađivati (KCl 20–40 mmol PO 1–2x/dan). Ponekad je potrebna i nadoknada Mg te Ca.

Egzogeni hormon rasta može se uzeti u obzir za liječenje niskog rasta.

Literatura

  • 1. Proesmans W, Massa G, Vanderschueren-Lodeweyckx M: Growth from birth to adulthood in a patient with the neonatal form of Bartter syndrome. Pediatr Nephrol 2(2):205–209, 1988. doi: 10.1007/BF00862592

Ključne točke

  • Oba sindroma imaju poremećenu reapsorpciju natrij klorida što uzrokuje blagi deficit intravaskularnog volumena tekućina što dovodi do povećanja otpuštanja renina i aldosterona što je rezultira gubitkom kalija i vodika mokraćom.

  • Manifestacije varirati ovisno o genotipu, no rast i razvoj mogu biti zahvaćeni, a abnormalnosti elektrolitati mogu uzrokovati slabost mišića, grčeve, spazme, tetaniju ili umor.

  • Dijagnoza uključuje mjerenje elektrolita u serumu i mokraći, dok se genetsko testiranje rijetko radi.

  • Liječenje uključuje suplementaciju kalija, a ponekad i magnezija.

  • Diuretici koji štede kalij i ACE inhibitori u niskoj dozi mogu se koristiti, dok za Bartterov sindroma može se dodati i NSAIL.