Neuropatska bol

Autor: James C. Watson, MD
Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Hrvoje Budinčević, dr. med.
Prijevod: Jelena Košćak Lukač, dr. med.

Neuropatska bol je prvenstveno posljedica oštećenja ili disfunkcije perifernog ili središnjeg živčanog sustava, a ne podražaja receptora za bol. Na dijagnozu upućuje bol čija jakost nije proporcionalna oštećenju tkiva, pojava dizestezija (npr. žarenje, mravinjanje) i znakova oštećenja živca nađenih prilikom neurološkog pregleda. Liječenje je često pomoćnim lijekovima, a ne analgeticima (npr. antidepresivi, lijekovi protiv napadaja, baklofen, lokalni lijekovi) ili nemdikamentoznim tretmanima (npr. fizikalna terapija, neuromodulacija).

(Vidi također Pregled boli.)

Bol može nastati nakon ozljede bilo kojeg dijela živčanog sustava, bilo perifernog ili centralnog, a može zahvatiti i simpatički živčani sustav (bol posredovana simpatikusom). Posebni sindromi su

Etiologija

Lijekovi za neuropatsku bol

Neuropatska bol može biti posljedica eferentne aktivnosti (bol održavana od strane simpatikusa) ili prekida aferentne aktivnosti (deaferentacijska bol).

Oštećenje ili disfunkcija perifernih živaca dovodi do pojave neuropatske boli. Primjeri su

  • Mononeuropatije (uključuju jedan živac [npr. sindrom karpalnog kanala, radikulopatija zbog hernije intervertebralnog diska])

  • Pleksopatije (uključuju više živaca unutar određenog neuralnog pleksusa; obično uzrokovano traumom, upalom ili kompresijom živca, kao što je tumor)

  • Polineuropatije (uključuje više živaca, često u cijelom tijelu; obično uzrokovano raznim metaboličkim poremećajima, paraproteinemijama, toksičnim izlaganjima [npr. alkoholu, kemoterapiji]), nasljednom predispozicijom ili, rijetko, mehanizmima posredovanim imunološkim sustavom—vidi tablice Uzroci poremećaja perifernog živčanog sustava)

Mehanizmi neuropatske boli su složeni i uključuju promjene

  • Na perifernoj razini nociceptora i živaca

  • Na gangliju dorzalnog korijena

  • U središnjem živčanom sustavu (SŽS) nociceptivni putovi i terminalne strukture

Na razini perifernih živaca i nociceptora, ozljeda rezultira upalom te aktivacijom i prevelikom zastupljenošću kationskih kanala, osobito natrijevih kanala. Ove promjene smanjuju prag za aktivaciju i povećavaju odgovor na štetne podražaje. U kroničnim stanjima, periferni živac kontinuirano pokreće nociceptivne ektopične signale u CNS. Ovo bombardiranje kontinuiranog perifernog nociceptivnog unosa dovodi do promjena u receptivnim nociceptorima (centralna senzibilizacija); oni su senzibilizirani, bol od manjih podražaja (uključujući podražaje koji nisu bolni [alodinija]) percipira se kao značajna bol i kao da dolazi iz šireg područja nego što jest. Te se promjene mogu poništiti, barem na neko vrijeme, ako se periferni nociceptivni input može prekinuti.

Sindromi centralne neuropatske boli (bol uzrokovana disfunkcijom somatosenzornih putova u SŽS-u) može biti posljedica bilo koje lezije SŽS-a, ali ti se sindromi najčešće javljaju nakon moždanog udara, posljedica su ozljede leđne moždine ili su povezani s demijelinizirajućim plakom multiple skleroze. Da bi se smatrala centralnom neuropatskom boli, bol se mora pojaviti u području klinički zahvaćenom lezijom CNS-a; međutim, ne mora uključivati cijelo zahvaćeno područje. Središnja neuropatska bol se razvija samo ako spinotalamički trakt (ubod iglom, osjet temperature) ne radi ispravno. Ako su ubod iglom i osjet temperature normalni u području boli za koje se sumnja da je centralna neuropatska bol, treba razmotriti drugi izvor boli. Uzrok boli kod pacijenata s neurološkim oštećenjima češće je mišićno-koštani (npr. bol u ramenu povezana s parezom ruke nakon moždanog udara ili sindrom prenaprezanja gornjih ekstremiteta kod pacijenata vezanih za invalidska kolica s ozljedom leđne moždine).

Deaferentacijska bol je posljedica djelomičnog ili potpunog prekida periferne ili centralne živčane aferentne aktivnosti. Primjeri su

  • Postherpetična neuralgija

  • Centralna bol (bol nakon ozljede CNS-a)

  • Fantomska bol uda (bol koja se osjeća u području amputiranog dijela tijela)

Mehanizmi nisu u potpunosti jasni, ali izgleda da se radi o senzibilizaciji centralnih neurona s nižim pragom podražaja i proširenjem receptivnih polja.

Neuropatski bolni sindromu su ponekad povezani sa povećanom aktivnosti simpatičkog živčanog sustava Prekomjerna simpatička aktivnost ne uzrokuje neuropatsku bol, ali može pridonijeti njezinim kliničkim značajkama i težini. Simpatikusom podržavana bol ovisi o simpatičkoj eferentnoj aktivnosti. Kompleksni regionalni bolni sindrom sponekad uključuje simpatikusom podržavanu bol. Drugi oblici neuropatske boli mogu uključivati simpatičku komponentu boli. Nepoznato je što pokreće simpatičku prekomjernu aktivnost u nekim stanjima neuropatske boli, a ne u drugim. Mehanizmi vjerojatno uključuju abnormalne simpatičko–somatske živčane sveze (efapse), lokalne upalne promjene i promjene u kralježničnoj moždini.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi neuropatske boli

Dizestezije (spontana ili pobuđena žareća bol, često uz oštru, rezajuću komponentu) su tipične za neuropatsku bol, iako bol može biti i duboka, probadajuća. Drugi osjetni fenomeni—npr. hiperestezija, hiperalgezija, alodinija (bol uzrokovana običnim dodirom), hiperpatija (posebno neugodan, pojačani odgovor na bol)—mogu se javiti uz neuropatsku bol.

Pacijenti mogu izbjegavati pomicati bolni dio tijela, što dovodi do atrofije mišića, ankiloze zglobova, gubitka koštane mase i ograničenog kretanja.

Simptomi su dugotrajni, a u pravilu zaostaju nakon što se ukloni uzrok boli, zbog senzibilizacije i remodeliranja SŽS–a.

Dijagnoza

Dijagnoza neuropatske boli
  • Klinička procjena

Na neuropatsku bol upućuju karakteristični simptomi koji se javljaju nakon ozljede živca koja je dokazana ili se na nju sumnja. Uzrok (npr. amputacija, dijabetes, kompresija) može biti jasno vidljiv. Ako nije, dijagnoza se često postavlja na temelju opisa simptoma; međutim, ti opisi (npr. peckanje) nisu ni osjetljivi ni specifični za neuropatsku bol. Stoga su dodatne procjene, uključujući neurološki pregled i elektrofiziološke studije, korisne za potvrdu dijagnoze i identifikaciju ozlijeđenog živca. Bol koja prestaje nakon blokade simpatičkih živaca je bol podržana simpatikusom.

Liječenje

Lijekovi za neuropatsku bol
  • Multimodalna terapija (npr. fizikalne metode, antidepresivi, lantiepileptici, psihoterapijske metode, neuromodulacija, ponekad operacija)

Uspješno liječenje neuropatske boli počinje potvrđivanjem točne dijagnoze i rješavanjem uzroka koji se mogu liječiti (npr. hernija diska, sindrom karpalnog kanača). Uz lijekove, potrebna je mobilizacija i fizikalan terapija kako bi desentizirala područja alodinije i izbjegla pojava trofičkih promjena, atrofija i ankiloza zgloba. Od početka liječenja potrebno je posebnu pažnju posvetiti psihološkim čimbenicima. Također je potrebno adekvatno liječiti anksioznost i depresiju. Ako bol potraje, može pomoći blokada živca. Kada disfunkcija ne odgovara na terapiju prve linije, bolesnici mogu imati koristi od sveobuhvatnog pristupa koji se provodi u klinikama za liječenje boli.

Neuromodulacija (stimulacija leđne moždine ili perifernih živaca) posebno je učinkovita za neuropatsku bol.

Učinkovito je nekoliko skupina lijekova (vidi tablicu Lijekovi za neuropatsku bol), ali potpuno olakšanje boli nije izgledno, te je važno postaviti realna očekivanja. Cilj farmakološkog liječenja je smanjiti neuropatsku bol kako bi bila manje onesposobljujuća.

Lijekovi za neuropatsku bol

Skupina / Lijek

Doza*

Komentari

* Primjena je peroralna osim ako nije drugačije naznačeno.

‡Lokalno primijenjen 4–5% lidokain 1 sat prije nanošenja kapsaicina može smanjiti iritacije.

EMLA = eutektična mješavina lokalnih anestetika; GABA = gama-aminomaslačna kiselina; NMDA = N-metil-d-aspartat; WBC= engl. white blood cells; bijele krvne stanice

Antiepileptici†

karbamazepin

200-400 mg dva puta dnevno

Tijekom liječenja potrebno je praćenje luekocita i funkcije jetre

Može smanjiti učinak oralnih kontraceptiva

Prva linija liječenja za trigeminalnu neuralgiju

gabapentin

300-1200 mg 3 puta dnevno

Početna doza je uobičajeno 300 mg jednom na dan

Cilj doziranja: 600-1200 mg 3 puta dnevno

Doza se smanjuje kod bolesnika s renalnom insuficijencijom

Okskarbazepin

600-1200 mg jednom / dan

Početna doza je uobičajeno 300 mg jednom / dan

Smatra se učinkovitim kao karbamazepin za trigeminalnu neuralgiju i koristan za druge paroksizmalne neuropatske bolove

Može izazvati hiponatremiju ili smanjiti djelotvornost oralnih kontraceptiva

Za razliku od karbamazepina, nije potrebno kntrolirati kompletnu krvnu sliku ili funkciju jetre

fenitoin

300 mg jednom dnevno

Ograničeni podaci; lijek druge linije liječenja

Pregabalin

150-300 mg dva puta dnevno

Početna doza je obično 75 mg dva puta dnevno, povećava se za istu dozu tjedno prema potrebi do najviše 300 mg oralno dva puta dnevno

Mehanizam sličan gabapentinu, ali stabilnije farmakokinetika

Doza se smanjuje kod bolesnika s renalnom insuficijencijom

Valproat

250-500 mg dva puta dnevno

Ograničeni podaci, ali snažna podrška liječenju migrene

Antidepresivi

amitriptilin

10-25 mg prije spavanja (početna doza), povećava se tjedno za istu dozu do najviše 150 mg prije spavanja

Ciljna doza: ~ 100 mg / dan (za liječenje boli; doza vjerojatno neće biti dovoljna za liječenje depresije ili anksioznosti)

Ne preporučuje se starijim pacijentima i bolesnicima sa srčanim poremećajima jer ima snažno antikolinergičko djelovanje

Doza se može povisiti do 150 mg a ponekad i više

Desipramin ili nortriptilin

10-25 mg prije spavanja (početna doza), povećava se tjedno za istu dozu na maksimalno 150 mg prije spavanja

Bolje se podnosi nego amitriptilin; profil nuspojava bolji s desipraminom nego nortriptilinom

Ciljna doza: ~ oko 100 mg / dan (za liječenje boli; doza vjerojatno neće biti dovoljna za liječenje depresije ili anksioznosti)

Ne preporučuje se starijim pacijentima i bolesnicima sa srčanim poremećajima jer ima snažno antikolinergičko djelovanje

doza se može povisiti do 150 mg a ponekad i više

duloksetin

20-60 mg jednom dnevno (početna doza)

Počevši od 20-30 mg jednom dnevno i povećavajući za istu dozu tjedno do ciljne doze od 60 mg / dan; u nekim slučajevima povećava se na 60 mg 2 puta dnevno (osobito u bolesnika s popratnom depresijom ili anksioznošću)

Bolje se podnosi od tricikličkih antidepresiva

Ciljna doza za liječenje boli (60 mg / dan) obično je dovoljna za liječenje popratne depresije ili anksioznosti

milnacipran

12,5 mg jednom na dan 1. dana, zatim povećana na 12,5 mg dva puta na dan 2. i 3. dana, dodatno povećana na 25 mg dva puta na dan 4. do 7. dana, zatim 25 mg do 4 puta na dan, ne smije se prekoračiti 200 mg/dan

Djelotvoran za fibromialgiju; ne koristi se za neuropatska bolna stanja

Venlafaksin

Produljeno otpuštanje (najjednostavniji za korištenje): 37,5-75 mg jednom dnevno, povećano do ciljne doze od 150-225 mg jednom dnevno

Pri višim dozama (≥ 150 mg/day) izraženija je inhibicija ponovne pohrane norepinefrina; niže doze nisu učinkovite za liječenje neuropatske boli

Sličan mehanizam djelovanja kao duloksetin

U navedenoj dozi učinkovito za bol, depresiju i tjeskobu

Centralni alfa-2 adrenergički agonisti

klonidin

0,1 mg jednom / dan

Također se može koristiti transdermalno ili intratrahealno

Tizanidin

2 mg svakih 6-8 sati (maksimalno 3 doze dnevno), po potrebi povećati za 2-4 mg svaka 1-4 dana (maksimalno: 36 mg dnevno)

Manje je vjerojatno da će izazvati hipotenziju od klonidina

Kortikosteroidi

deksametazon

0,5-4 mg 4 puta dnevno

Koristi se samo za bolove s upalnom komponentom

Prednizon

5-60 mg jednom dnevno

Koristi se samo za bolove s upalnom komponentom

Antagonisti NMDA receptora

memantin

10-30 mg jednom dnevno

Ograničeni dokazi o učinkovitosti

Dekstrometorfan

30-120 mg 4 puta dnevno

Može imati ulogu u liječenju neuropatske boli kod pacijenata koji su razvili toleranciju ili niži prag boli zbog središnje senzibilizacije.

U> 90% pripadnika bijele rase, brz metabolizam preko jetrenog citokroma P-450 2D6, smanjuje terapeutski učinak

Metabolizam dekstrometorfana blokiran je kinidinom

Kombinacija dekstrometorfana / kinidina dostupna za pseudobulbarni efekt u bolesnika s amiotrofičnom lateralnom sklerozom

Oralni blokatori natrijevih kanala

meksiletin

150 mg jednom dnevno do 300 mg svakih 8 sati

Koristi se samo za neuropatsku bol

Kod bolesnika sa težom srčanom bolesti potrebna je kardiološka procjena prije početka terapije

Topikalno

Kapsaicin 0,025–0,075% (npr. krema, losion)

Nanesite 3 puta dnevno

Neki dokazi o učinkovitosti kod neuropatske boli i artritisa

Kapsaicinski 8% flaster

Do 4 odjednom‡

Uzrokuje tešku reakciju kože nalik opeklinama od sunca; peroralni opioidi su često potrebni do 1 tjedan nakon primjene 8% kapsaicina za suzbijanje boli

Značajno ublažavanja boli tijekom 3 mjeseca nakon jedne primjene

EMLA®

Nanijeti 3 puta dnevno, po mogućnosti pod okluzivnim zavojem

Obično se razmatra za probu ako je lidokainski flaster neučinkovit; skup

Lidokain 5%

Svaki dan

Dostupan je kao flaster

ostalo

Baklofen

U početku 5–10 mg 3 puta na dan; titrirati na 60–120 mg u 3 podijeljene doze

Može djelovati preko GABA-B receptora

Koristan je kod trigeminalne neuralgije, ali se koristi i kod drugih vrsta neuropatske boli

Pamidronat (injekcija)

60–90 mg/mj. IV

Dokazi o djelotvornosti kod kompleksnog regionalnog bolnog sindroma

Opioidni analgetici mogu pružiti nekakvo olakšanje, ali su generalno manje učinkoviti nego kod liječenja akutne boli te su povezani s povećanim rizikom za razvoj ovisnosti, a štetni učinci mogu spriječiti adekvatnu analgeziju.

Pomoćni analgetici, kao što su antidepresivi i antiepileptici, najčešće se koriste za liječenje neuropatske boli, a njihovu učinkovitost podupiru podaci iz randomiziranih ispitivanja (1; vidi tablicu Lijekovi za neuropatsku bol).

Gabapentin je jedan od lijekova koji se najčešće koristi za tu svrhu. Za učinkovitu analgeziju, uobičajena doza bi trebala bi biti > 600 mg 3 puta dnevno per os, a mnogi bolesnici trebaju već dozu. Maksimalna doza se obično smatra 1200 mg per os 3 puta dnevno.

Pregabalin je sličan gabapentinu, ali ima stabilniju farmakokinetiku; uzimanje doze 2 puta dnevno jednako je učinkovito kao i 3 puta dnevno, pa je stoga bolja suradljivost. Cilj doziranja je najmanje 300 mg / dan po (npr. početna doza od 75 mg dva puta dnevno, povećana na 150 mg dvaput na tjedan). Sindromi neuropatske boli mogu zahtijevati do 600 mg / dan. Neki pacijenti koji ne reagiraju dobro ili ne podnose gabapentin reagiraju ili podnose pregabalin i obrnuto, iako ova dva lijeka imaju sličan primarni mehanizam djelovanja (vezanje na alfa-2 delta ligand presinaptičkog kalcijevog kanala koji modulira nociceptivne signale).

Primarni mehanizam djelovanja tricikličkih antidepresiva (amitriptilin, nortriptilin, despiramin), je blokiranje ponovne pohrane serotonina i norepinefrina. Doza analgetika (75 do 150 mg po jednom / dnevno) obično je nedovoljna za liječenje depresije ili anksioznosti. Antikolinergički i adrenergični štetni učinci često ograničavaju učinkovito doziranje. Sekundarni aminski triciklički antidepresivi (nortriptilin i desipramin) imaju povoljniji profil štetnih učinaka od tercijarnih tricikličkih antidepresiva (amitriptilin).

Duloksetin inhibira ponvno pohranu (serotonina i norepinefrina) te se čini učinkovit kod dijabetičke neuropatske boli , fibromialgije, kronične mišično-koštane boli (uključujući lbol u donjem dijelu leđa), i neuropatiju induciranu kemoterapijom. Slične doze su učinkovite su kod depresije, anksioznosti i liječenja boli.

Učinci i način djelovanja venlafaksina slični su kao kod duloksetina.

Lidokainski flaster i lokalni lijekovi su učinkoviti kod perifernih sindroma.

Ostali potencijalno učinkoviti tretmani su

  • Stimulacija kralježnične moždine pomoću elektrode postavljene epiduralno kod određenih vrsta neuropatske boli (npr. kronična bol u nogama nakon operacije kralježnice)

  • Elektrode implantirane duž perifernih živaca i ganglija kod pojedinih kroničnih neuralgija (stimulacija perifernih živaca)

  • Blokada simpatikusa je uglavnom neučinkovita, osim u bolesnika s kompleksnim regionalnim bolnim sindromom.

  • Neuralna blokada ili ablacija (radiofrekventna ablacija, krioablacija, kemoneuroliza)

  • Transkutana električna stimulacija živaca (TENS)

Literatura

  • 1. Finnerup NB, Attal N, Haroutounian S, et al: Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: a systematic review and meta-analysis. Lancet NeurolLancet Neurol 10 (1):63–74, 2011. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70251-0

Ključne točke

  • Neuropatska bol može biti posljedica eferentne aktivnosti (bol održavana od strane simpatikusa) ili prekida aferentne aktivnosti (deaferentacijska bol).

  • Posumnjajte na neuropatsku bol ako bolesnici imaju disesteziju ili ako je bol nerazmjerna ozljedi tkiva ili živaca.

  • Liječite pacijente višestrukim modalitetima (npr. antidepresivi ili antiepileptici, analgetici, psihoterapijske metode, fizikalna i radna terapija, neuromodulacija, kirurgija).