Hiperkalcemija je ukupna razina Ca u plazmi > 10.4 mg/dL (> 2.60 mmol/L) ili ionizirani Ca > 5.2 mg/dL (> 1.30 mmol/L). Vodeći uzroci hiperkacemije su hiperparatireoidizam, predoziranja D vitaminom ili malignitet. Simptomi su poliurija, opstipacija, mišićna slabost, smetenost i koma. Dijagnoza se postavlja određivanjem ioniziranog Ca i PTH. Liječenje kojim se postiže povećano izlučivanje kalcija i smanjenje koštane resorpcije uključuje fiziološku otopinu, diuretike i lijekove kao što je zolendronat.
(Vidi također Poremećaji koncentracije kalcija.)
Etiologija
Etiologija hiperkalcemije
Hiperkalcemija nastaje najčešće kao posljedica pretjerane resorpcije kosti. There are many causes of hypercalcemia (see table Principal Causes of Hypercalcemia), but the most common areIma mnogo uzroka hiperkalcemije (vidi tablicu "Vodeći uzroci hiperkalcemije"), ali najčešći su
Hiperparatireoidizam
Maligna bolest
Vodeći uzroci hiperkalcemije Patofiziologija
Vodeći uzroci hiperkalcemije
Primarni hiperparatireoidizam
Primarni hiperparatireoidizam je generalizirani poremećaj koji nastaje zbog prekomjernog lučenja paratireoidnog hormona (PTH) jedne ili više paratiroidnih (doštitnih) žlijezda. Vjerojatno je to najčešći uzrok hiperkalcemije, osobito među nehospitaliziranim pacijentima. Incidencija raste s godinama, viša je u postmenopauzalnih žena. Javlja se i ≥ 3 destljeća nakon zračenja vrata. Postoje nasljedni i sporadični oblici.
PTH uzrokuje porast serumskog kalcija pojačanom bubrežnom i intestinalnom apsorpcijom kalcija, ubrzanom reapsorpcijom kalcija i fosfata iz kosti (reapsorpcija kosti), povećanom reapsorpcijom kalcija u distalnim tubulima i potičući aktivaciju vitamina D u njegov najaktivniji oblik kalcitriol (pritom se veći dio kalcija iz hrane apsorbira u crijevima).
Familial forms due to parathyroid adenoma occur in patients with other endocrine tumors (see also Overview of Multiple Endocrine Neoplasia).Kod obiteljskih oblika javlja se zbog adenoma paratiroidne žlijezde, dok su istovremeno prisutni drugi endokrini tumori (vidjeti također "pregled multiplih endokrinih neoplazija) Primarni hiperparaireoidizam uzrokuje hipofosfatemiju i pretjeranu reapsorpciju kosti. Obično se nalazi samo asimptomatska hiperkalcemija, ali se javlja i nefrolitijaza, osobito uz hiperkalciuriju koja prati dugotrajnu hiperkalcemiju. Histološki se u oko 85% slučajeva primarnog hiperparatireoidizma dokaže adenom paratireoidne žlijezde, premda je ponekad teško razlikovati adenom od normalne žlijezde.. About 15% of cases are due to hyperplasia of ≥ 2 glands.U oko 15% slučajeva radi se o hiperplaziji dvije ili više paratireoidnih žlijezda Paratireoidni karcinom javlja se u < 1% slučajeva.
Obiteljska hipokalciurična hiperkalcijemija
Sindrom obiteljske hipokalciurične hiperkalcijemije (FHH) se nasljeđuje autosomno dominantno. FHH involves an inactivating mutation of the calcium-sensing receptor gene CASR (most commonly), GNA11, or AP2S1 (peptides related to control or expression of CASR), resulting in higher concentrations of serum calcium being needed to inhibit PTH secretion.FHH uključuje jenu intaktiviranu mutaciju gena za kalcijski receptor CASR (najčešće), GNA11 ili AP2S1 (peptidi koji kontroliraju ekspresiju CASR), što rezultira povećanim koncentracijama kalcija u serumu potrebim da bi se inhibiralo lučenje PTH. Pojačano lučenje PTH potiče izlučivanje fosfata bubregom Prisutna je trajna hiperkalciurija (uglavnom asimptomatska) često već od rane životne dobi, s normalnim do blago povišenim vrijednostima PTH, hipokalciurijom i hipomagnezijemijom. Bubrežna je funkcija uredna, a nefrolitijaza rijetka. Doduše, moguća je pojava teškog pankreatitisa. U ovom sindromu, koji je povezan s paratireoidnom hiperplazijom, subtotalna paratireoidektomija ne dovodi do izlječenja.
Sekundarni hiperparatireoidizam
Sekundarni hiperparatireoidizam javlja se najčešće kod pacijenata s uznapredovalom kroničnom bubrežnom bolesti, kada smanjena aktivacija D vitamina u bubrezima, uz ostale čimbenike, vodi do hipokalcijemije i kronične stimulacije izlučivanja PTH. Hiperfosfatemija također doprinosi, a razvija se kao odgovor na kroničnu bubrežnu bolest. Jednom kada se razvije hiperparatireoidizam, usposatvlja se hiper ili normokalcijemija. Uslijed hiperplazije paratireoidnih žlijezdi smanjena je njihova osjetljivost na kalcij, a povišena je ciljna vrijednost kalcija (vrijednost kalcija potrebna za inhibiciju sekrecije PTH).
Tercijarni hiperparatireoidizam
Tercijarni hiperparatireoidizam posljedica je autonomne hipersekrecije PTH, neovisne o plazmatskim razinama Ca. Tercijarni hiperparatireoidizam obično se javlja u sklopu dugotrajne sekundarne hiperparatireoze, kao što su pacijenti u terminalnoj fazi bubrežne bolesti s dugogodišnjim tijekom bolesti.
Maligne bolesti
Čest uzrok hiperkalcijemije u hospitaliziranih bolesnika je maligna bolest. Iako postoji više mehanizama, hiperkalcijemija je u konačnici posljedica povećane resorpcije kosti.
Humoralna maligna hiperkalcijemija (hiperkalcijemija bez ili s minimalnim koštanim metastazama) javlja se uglavnom uz planocelularne karcinome, karcinom bubrežnih stanica, karcinom dojke, karcinom prostate i karcinom jajnika. Mnogi od ovih slučajeva su se ranije pripisivali ektopičnom izlučivanju PTH. Neki od ovih tumora luče peptid sličan PTH (PTHrP), koji se veže na PTH receptore u kosti i bubregu i oponaša niz učinaka pravog hormona, uključujući osteoklastičnu resorpciju kosti..
Osteolitična hiperkalcijemija može biti uzrokovana solidnim tumorima (npr. dojke, prostate, karcinom nemalih stanica pluća) ili hematološkim tumorima, najčešće multipli myelom, ali moguće i određeni limfomi i limfosarkomi. Hypercalcemia may result from local elaboration of osteoclast-activating cytokines or prostaglandins that stimulate osteoclasts to resorb bone, direct bone resorption by the tumor cells, or both.Hiperkalcemija može biti posljedica povećane proizvodnje osteoklast-aktivirajućih citokina i prostaglandina koji stimuliraju osteoklaste na resorpciju kosti, odnosno potičnu direktnu resorpciju kosti tumorom, ili oboje Moguća je pojava difuzne osteopenije.
Predoziranost vitaminom D
Vitamin D toxicity can be caused by high concentrations of endogenous 1,25(OH)2D.Toksičnost vitamina D može biti uzokovana visokim koncentracijama endogenog 1.25 (OH)2D Although serum concentrations are low in most patients with solid tumors, patients with lymphomas or T-cell leukemia sometimes have elevated concentrations due to dysregulation of the 1-alpha-hydroxylase enzyme present in tumor cells.Iako su serumske koncentracije niske u većini pacijenata sa solidnim tumorima, pacijenti s limfomima ili T-staničnom leukemijom ponekad imaju povišene koncentracije zbog disregulacije enzima 1-alfa-hidroksilaze prisutne u stanicama tumora Egzogeni vitamin D u farmakološkim dozama izaziva pojačanu resorpciju kosti i povećanu apsorpciju Ca iz crijeva, pa dovodi do hiperkalcijemije i hiperkalciurije
Granulomatozne bolesti
Granulomatozne bolesti, kao što su sarkoidoza, TBC, lepra, berilioza, histoplazmoza i kokcidioidomikoza, vode do hiperkalcemije i hiperkalciurije. U sarkoidozi su hiperkalcemija i hiperkalcurija vjerojatno posljedica nekontrolirane konverzije 25(OH)D u 1,25(OH)2D, zbog ekspresije 1–α–hidroksilaze u mononuklearim stanicama sarkoidnog granuloma. Povišene razine 1,25(OH)2D opisane su i u bolesnika s hiperkalcemijom i TBC te silikozom. Neki dodatni mehanizmi svakako dolaze u obzir, jer su kod nekih bolesnika s hiperkalcemijom i leprom vrijednosti 1,25(OH)2D snižene.
Imobilizacija
Immobilization, particularly complete prolonged bed rest in patients at risk (see table Principal Causes of Hypercalcemia), can result in hypercalcemia due to accelerated bone resorption.Imobilizacija, posebno produženo ležanje rizičnih pacijenata (vidjeti u "Vodeći uzroci hiperkalcemije"), može dovesti do hiperkalcemije zbog pojačane resorpcije kosti Hiperkalcemija se javlja već par dana ili tjedana nakon početka mirovanja. Hiperkalcemija se povlači ubrzo nakon ponovnog tjelesnog opterećenja. Mlađi odrasli s brojnim prijelomima te oni s Pagetovom bolesti kostiju skloniji su pojavi hiperkalcemije tijekom mirovanja.
Idiopatska novorođenačka hiperkalcemija
Idiopathic infantile hypercalcemia (Williams syndrome—see table Microdeletion Syndromes) is an extremely rare sporadic disorder with dysmorphic facial features, cardiovascular abnormalities, renovascular hypertension, and hypercalcemia.Idiopatska novorođenačka hiperkalcemija (Williamsov sindrom - vidjeti tablicu "Sindromi mikrodelecije") je izuzetno rijedak i sporadičan poremećaj s dismorfijom lica, kardiovaskularnim poremećajima, renovaskularnom hipertenzijom i hiperkalcemijom. Kod nekih pacijenata dovodi do nefrokalcinoze. Uzrok hiperkalcemije je nepoznat.
Milk-alkali sindrom
In milk-alkali syndrome, excessive amounts of calcium and absorbable alkali are ingested, usually during self-treatment with calcium carbonate antacids for dyspepsia or to prevent osteoporosis, resulting in hypercalcemia, metabolic alkalosis, and renal insufficiency.U milk-alkali sindromu, zbog uzimanja prevelike količine kalcija i antacida, često u sklopu samoliječenja s antacidima na bazi kalcij karbonata za dispesiju ili u cilju preveniranja osteoporoze, dolazi so hiperkalcemije, metaboličke alkaloze i renalne insuficijencije. Dostupnost djelotvornih lijekova za peptički vrijed i za osteoporozu bitno je snizila incidenciju ovog sindroma.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi hiperkalcemije
Većina pacijenata je asimptomatska pri blagoj hiperkalcemiji. U kliničku sliku spadaju opstipacija, anoreksija, mučnina, povraćanje, bolovi u trbuhu i ileus. Oštećenje bubrežne sposobnosti koncentriranja mokraće uzrokuje poliuriju, nikturiju i polidipsiju. Porast serumskog kalcija > 12 mg/dL (> 3.00 mmol/L) može izazvati emocionalnu nestabilnost, smetenost, delirij, psihozu, stupor i komu Hiperkalcemija može uzrokovati neuromuskularne simptome, uključujući mišićnu slabost. Česta je hiperkalciurija s nefrolitijazom.
Ponekad teška i dugotrajna hiperkalcemija može uzrokovati reverzibilno akutno zatajenje bubrega ili ireverzibilno oštećenje bubrega nefrokalcinozom (taloženje soli Ca u parenhim bubrega).
Teška hiperkalcemija skraćuje QTc interval u EKG-u, a javljaju se i aritmije, osobito kod pacijenata koji u terapiji imaju digoksin. Hiperkalcemija > 18 mg/dL (> 4.50 mmol/L) može dovesti do razvoja šoka, zatajenja bubrega i smrti.
Dijagnoza
Dijagnoza hiperkalcemije
Ukupni serumski (ponekad i ionizirani) kalcij
Radiogram prsnog koša; mjerenje vrijednosti elektrolita, uree i kreatitina, fosfata, PTH, alkalne fosfataze i elektroforeze proteina seruma
Ponekad mjerenje izlučivanja kalcija putem urina, s ili bez fosfata
Dijagnoza hiperkalcemije postavlja se izmjerenim vrijednostima serumskog kalcija > 10.4 mg/dL (> 2.60 mmol/L) ili ioniziranog kalcija > 5.2 mg/dL (> 1.30 mmol/L). Ovo stanje često se otkrije kod vađenja rutinskih laboratorijskih nalaza.
Serum calcium can be artifactually elevated by high serum protein levels (see table Laboratory and Clinical Findings in Some Disorders Causing Hypercalcemia).Kalcij u serumu može biti lažno povišen zbog povećane koncentracije serumskih proteina (vidjeti tablicu "Laboratorijske i kliničke značajke u nekim poremećajima koji uzrokuju hiperkalcemiju") Međutim, isto tako prava ionska hiperkalcemija može biti prikrivena hipoproteinemijom. When protein and albumin are abnormal and when ionized hypercalcemia is suspected because of clinical findings (eg, because of symptoms of hypercalcemia), ionized serum calcium should be measured.Kod abnormalnih koncentracija proteina i albumina i kada se sumnja na ionsku hiperkalcemiju na temelju kliničke slike (zbog prisustva odrđenih simptoma), treba odrediti koncentraciju ionskog kalcija
Početna procjena
U početnu procjenu spada
Pregled anamnestičkih podataka i prethodnih nalaza vrijednosti kalcija
Klinički status
Radiogram prsnog koša
Laboratorijske pretrage koje uključuju elektrolite, ureu, kreatinin, ionizirani kalcij, fosfat, PTH, alkalnu fosfatazu i elektroforezu proteina seruma
Anamneza i klinički pregled u ≥95% slučajeva brzo otkrivaju uzrok. Patients without an obvious cause of hypercalcemia after this evaluation should undergo measurement of intact parathyroid hormone and 24-hour urinary calcium.Kad uzrok hiperkalcemije nije očit, nakon inicijalne evaluacije treba odrediti intaktini paratireoidni hormon i kalcij u 24h urinu. Kada je kalcij < 11 mg/dL (< 2.75 mmol/L), a ne nalazimo jasnog uzroka, u obzir dolazi hiperparatireoidizam ili neki drugi nemaligni uzrok, dok vrijednosti kalcija > 13 mg/dL (> 3.25 mmol/L) ukazuju na moguću malignu bolest.
Asimptomatska hiperkalcemija koja traje godinama ili se nađe u više članova obitelji ukazuje na FHH. Primarni hiperparatireoidizam obično se javlja kasnije u životu, a može biti prisutan i nekoliko godina prije pojave simptoma.
Mjerenje intaktnog PTH pomaže u razlikovanju PTH- ovisne hiperkalcemije (npr zbog hiperparatireoidizma ili FHH), gdje su vrijednosti PTH visoke ili visoko normalne, od većine ostalih uzorka hiperkalcemije (PTH- neovisne). U slučajevima PTH- neovisne hiperkalcemije vrijednosti PTH su uglavnom < 20 pg/mL (<2.1 pcmol/l)
Test paratireoidnim hormonom (PTH)
The chest x-ray is particularly helpful, revealing most granulomatous disorders, such as tuberculosis, sarcoidosis, and silicosis, as well as primary lung cancer and lytic and Paget lesions in bones of the shoulder, ribs, and thoracic spine.Radiogram grudnih organa je od velikog značaja, jer može ukazati na većinu granulomatoznih bolesti, kao što su tuberkuloza, sarkoidoza i silikoza, kao i a primarne tumore pluća, litičke lezije u kostima ramena, rebara i torakalne kralježnice u sklopu Pagetove bolesti
Chest and bone (eg, skull, extremity) x-rays can also show the effects on bone of secondary hyperparathyroidism, most commonly in patients receiving long-term dialysis.Radiogrami toraksa i kostiju (npr. lubanje, ekstremiteta) mogu također ukazati na posljedice kostiju zbog sekundarnog hiperparatireoidizma, najčešće kod pacijenata na dugotrajnoj hemodijalizi. Kod osteitis fibrosa cystica (često zbog primarnog hiperparatireoidizma) pojačanom stimulacijom s PTH, dolazi do povećane aktivnosti osteoklasta, razrjeđuje se kost s fibroznom degeneracijom, uz stvaranje cista i vezivnih čvorića. Kako se katrakteristične koštane promjene vide tek pri uznapredovaloj bolesti, radiogrami se preporučuju samo kod simptomatskih pacijenata. RTG snimke mogu u tipičnim slučajevima pokazati koštane ciste, heterogenu strukturu lubanje i subperiostnu resorpciju falangi i distalne ključne kosti.
Hiperparatireoidizam
Kalcij je rijetko > 12 mg/dL (> 3.00 mmol/L) kod hipeparatireoidizma, no ionizirani kalcij je gotovo uvijek povišen. Na dijagnozu upućuju niske vrijednosti PO4, osobito pri povećanim razinama fosfata u mokraći. Ako hiperparatireoidizam izazove ubrzanu pregradnju kosti, raste aktivnost alkalne fosfataze u serumu. Visoke vrijednosti intaktnog PTH su dijagnostičke, posebno ako su neprimjereno visoke (npr. u odsutnosti hipokalcijemije) ili neprimjereno visoko-normalne.
Za hiperparatireoidizam je značajno normalno ili povišeno izlučivanje kalcija urinom. Chronic kidney disease suggests the presence of secondary hyperparathyroidism, but primary hyperparathyroidism can also be present.Kronična bubrežna bolest sugerira sekundarni hiperparatireodizam, ali primarni hiperparatireoidizam može također biti prisutan. Bolesnici s kroničnom bubrežnom bolesti, visokom vrijednosti serumskog kalcija i normalnom vrijednosti fosfata imati će najvjerojatnije primarni hiperparatireoidizam, dok će oni s povišenim fosfatom vjerojatnije imati sekundarni hiperparatireoidizam
Multiple endocrine neoplasia (MEN) should be considered in patients with primary hyperparathyroidism.Kod pacijenata s primarnim hiperparatireoidizmom treba razmotriti mogućnost multiple endokrine neoplazije (MEN) Primarni hiperparatireoidizam je češći kod žena, najčešće se javlja kod osoba u dobi od 30 do 50 godina i obično se manifestira jednom abnormalnom žlijezdom, dok se MEN javlja podjednako u oba spola, obično se pojavljuje u mlađih odraslih osoba i često se manifestira s višestrukim abnormalnim žlijezdama, kao i rekurentnim paratiroidnim adenomima.
Značaj lokaliziranja paratireoidnog tkiva prije kirurškog zahvata je sporan. Učinjena CT snimanja visoke rezolucije uz ili bez biopsije pod CT kontrolom i PTH imunoeseja u uzorcima tireoidnih vena, MR snimanja, UZ visoke rezolucije, digitalna suptrakcijska angiografija i scintigrafija talijem 201–tehnecijem 99, pretrage su koje se provode i redom su vrlo točne, no nisu unaprijedile očekivano visoku stopu izlječenja koja se postiže paratireoidektomijom, a koju provodi iskusni kirurg. Tehnecij–99 sestamibij, radionuklid za prikaz doštitnih žlijezda još je osjetljiviji i specifičniji od ranijih te može biti koristan u otkrivanju solitarnih adenoma.
Za otkrivanje rezidua ili recidiva nakon paratireoidektomije slikovni je prikaz međutim neophodan; može otkriti žlijezde s abnormalnom funkcijom na neobičnim lokacijama uzduž vrata i medijastinuma. Tehnecij–99 sestamibij je u tom pogledu najosjetljiviji. Ponekad je prije ponovne paratireoidektomije potrebno uz scintigrafiju tehnecijem izvršiti još niz dopunskih snimanja (MR, CT, UZ).
Maligna bolest
Serumski kalcij > 13 mg/dL (> 3.00 mmol/L) nije uobičajen za hiperparatireoidizam, već govori u prilog druge etiologije hiperkalcemije. Izlučivanje kalcija urinom u malignim bolestima je normalno ili povišeno. U humoralnoj malignoj hiperkalcemiji PTH je često nizak ili čak nemjerljiv, PO4 je često snižen, a nalaze se i metabolička alkaloza, hipokloremija te hipoalbuminemija. Suprimirani PTH razlikuje ovo stanje od primarnog hiperparatireoidizma, Humoralna maligna hiperkalcemija može se dijagnosticirati i određivanjem PTHrP u plazmi.
Multiple myeloma is suggested by simultaneous anemia, azotemia, and hypercalcemia or by the presence of a monoclonal gammopathy.Na multipli mijelom treba posumnjati uz istovremeno prisustvo anmeije, azotemije i hiperkalcemije ili prisustva monoklonalne gamapatije. DIjagnoza mijeloma potvrđuje se punkcijom koštane srži.
Obiteljska hipokalciurična hiperkalcijemija
FHH je rijetko stanje, ali ga treba uzeti u obzir kod pacijenta s povišenom razinom kalcija te povišenom ili blago povišenom razinom paratireoidnog hormona. FHH se razlikuje od primarnog hiperparatireoidizma na temelju sljedećih karakteristika:
Početak u mlađoj životnoj dobi
Odsutnost simptoma
Učestala pojava hipermagnezemije
Prisutnost hiperkalcemije bez hiperkalciurije u članova obitelji
Smanjeno izlučivanje kalcija, koje se računa na temelju odnosa klirensa kalcija u odnosu na klirens kreatinina (<1% U FHH; 1-4% u primarnom hiperparatireoidizmu)
Povišene ili normalne razine PTH.
Poremećaj mehanizma negativne povratne sprege može biti uzrokom povišenih ili normalnih razina PTH.
Testiranja na mutacije CASR, GNA11, ili AP2S1 gena mogu identificirati genetski uzrok autosomno dominantnih oblika bolesti koji pogađaju određenu obitelj.
Procjena klirensa kreatinina pomoću Cockcroft-Gaultove jednadžbe (SI jedinice)Procjena klirensa kreatinina pomoću Cockcroft-Gaultove jednadžbeProcjena brzine glomerularne filtracije pomoću MDRD jednadžbe (SI jedinice)
Milk alkali sindrom
Uz podatak o pojačanom unosu kalcijevih antacida, Milk alkali sindrom karakteriziran je kombinacijom hiperkalcemije, metaboličke alkaloze i ponekad azotemije s hipokalciurijom. Dijagnoza se potvrđuje ukoliko prestankom konzumacije kaclijevih antacida dolazi do naglog oporavka serumskih razina kalcija, iako zatajivanje bubrežne funkcije može perzistirati ukoliko postoji nefrokalcinoza. Cirkulirajući PTH je obično suprimiran.
Drugi uzroci
Predoiranost vitaminom D karakterizirana je povišenom razinom1,25(OH)2D. Kod hiperkalcemije uzrokovane sarkoidozom, drugim granulomatoznim bolestima te limfomima, serumske razine 1,25(OH)2D mogu biti povišene.
In other endocrine causes of hypercalcemia, such as thyrotoxicosis and Addison disease, typical laboratory findings of the underlying disorder help establish the diagnosis.Kod drugih endokrinih uzroka hiperkalcemije, kao što su tireotoksikoza i Addisonova bolest, tipični laboratorijski nalazi osnovne bolesti pomažu u postavljanju dijagnoze. Kada postoji sumnja Pagetovu bolest kostiju, na radiogramima se mogu vidjeti karakteristične abnosrmalnosti.
Laboratorijski nalazi i klinički znakovi nekih bolesti koje uzrokuju hiperkalcemijuUzrok | Nalazi |
|---|
Ca = kalcij; PO4 = fosfat; PTH = paratireoidni hormon. |
Primarni hiperparatireoidizam | Povišene razine kalcija, ali < elevated, but <12 mg/dL (<3 mmol/l) Ionizirani Ca > > 5.2 mg/dL (>1.3 mmol/l) Snižene razine PO4 (posebice kod pojačanog izlučivanja fosfata bubrezima) Visoke vrijednosti alkalne fosfataze (često) Neadekvatno povišene vrijednosti PTH Normalno ili pojačano izlučivanje kalcija urinom |
Sekundarni hiperparatireoidizam | Serumska razina kalcija je niska, normalna ili povećana, ali < 12 mg/dL (<3 mmol/l) Ionizirani Ca > > 5.2 mg/dL (>1.3 mmol/l) Povišene razine PO4 (posebice kod pojačanog bubrežnog izlučivanja PO4) Visoke vrijednosti alkalne fosfataze (često) Neadekvatno povišene vrijednosti PTH Normalno ili pojačano izlučivanje kalcija bubrezima Kronična bubrežna bolest (tipično) |
Humoralna maligna hiperkalcijemija | Serumski Ca > 12 mg/dL (> 3 mmol/L) Niske vrijednosti PTH Normalan ili nizak PO4 Povišena razina peptida povezanih s PTH-om Ponekad metabolička alkaloza, hipokloremija i hipoalbuminemija |
Obiteljska hipokalciurična hiperkalcemija | Odnos klirensa kalcija u odnosu na klirens kreatinina < 1% Hipermagnezemija (često) Povišena ili normalna vrijednost PTH Dugotrajna i asimptomatska hiperkalcemija Hiperkalcijema bez hiperkalciurije u članova obitelji. |
Milk alkali sindrom | Bez hiperkalciurije Metabolička alkaloza Azotemia (povremeno) Niske razine PTH (često) Normalizacija serumskog kalcija u slučaju prestanka uzimanja kalcija ili lužina. Pojačan unos kalcijevih antacida (tipično) |
Terapija
Liječenje hiperkalcemije
Oralni fosfati kod serumskog kalcija < 11.5 mg/dL (<2.9 mmol/l) u osoba s blagim simptomima i bez bubrežne bolesti
Intravenska infuzija uz furosemid kod potrebe za naglim snižavanjem kalcija, kod razina kalcija < 18 mg/dL (<4.5 mmol/l)
Bisfosfonati ili drugi lijekovi koji snižavaju razinu kalcija kod razine serumskog kalcija od 11,5 - 18 mg/dl (3.7 do 4.5 mmol/l) i/ili značajnijih simptoma
Hemodijaliza kod serumskog kalcija >18 mg/dL (>4.5 mmol/l)
Kirurško uklanjanje paratireoidnih žlijezdi kod teškog ili progresivnog primarnog hiperparatireoidizma te ponekad kod umjereno teškog oblika.
Restrikcija unosa fosfata i uvođenje vezača te ponekead kalcitriola za sekundarni hiperparatireoidizam
Četiri su osnovna principa snižavanja kalcija:
Smanjivanje crijevne apsorpcije kalcija
Pojačavanje izlučivanja kalcija putem mokrače
Smajnjivanje resorpcije kostiju
Uklanjanje viška kalcija putem dijalize
Odluka o načinu snižavanja kalcija ovisi o stupnju i uzroku hiperkalcemije. Volumna nadoknada pomoću infuzija predstavlja osnovnu terapiue.
Blaga hiperkalcemija
U slučaju blage hiperkalcemije (serumska razina kalcija <11.5 mg/dL (< 2.9 mmol/L), s blagim ili odsutnim simptomima, terapija ovisi o uzroku. Nakon postavljanja dijagnoze, liječi se osnovna bolest koja je uzrokovala hiperkalcemiju.
Ukoliko su simptomi značajni, nužno je započeti s terapijom u svrhu snižavanja serumskih razina kalcija. Oralni fosfati mogu se uzimati s tom svrhom. Ukoliko se uzimaju tijekom obroka, oralni fosfati vežu kalcij, čime sprječavaju njegovu apsorpciju. Početna doza elementarnog fosfata (kao kalijeva ili natrijeva sol) iznosi 250 mg na dan. Doza se može povisiti sve do 500 mg 4 puta dnevno, ukoliko pacijent ne razvije dijareju.
Druga opcija u liječenju hiperkalcemije je primjena fiziološke otopine uz diuretike Henleove petlje, čime se postiže pojačano izlučivanje kalcija mokračđćom. Inicijalno se daje 1-2 L fiziološke otopine unutar 2-4 h, ukoliko pacijent ne boluje od težog oblika srčanog zatajivanja, jer su gotovo svi pacijenti sa teškom hiperkalcemijom hipovolemični. Furosemid u dozi od 20-40 mg intravenski svaka 2-4 h primjenjuje se kako bi se postigla zadovoljavajuća diureza (cca 250 ml/h). Tijekom primjene terapije potrebno je izbjeći nastanak volumne deplecije. Potassium and magnesium are monitored as often as every 4 hours during treatment and replaced IV as needed to avoid hypokalemia and hypomagnesemia.Svakih 4 sata mjere se vrijednosti kalija i magnezija i intravenski se nadoknađuju ako treba, da bi se izbjegle hipokalemija i hipomagnezemija. Razine serumskog kalcija počinju se smanjivati 2 do 4 sata nakon započinjanja terapije, a zadovoljavajuća koncentracija kalcija se postiže unutar 24 sata.
Umjerena hiperkalcemija
Umjerena hiperkalcemija (serumski kalcij > 11.5 mg/dL (> 2.9 mmol/L) i < 18 mg/dL (< 4.5 mmol/L) može se liječiti primjenom fiziološke otopine uz diuretik Henleove petlje ili primjenom lijekova koji smanjuju resorpciju kostiju (bisfosfonati, kalcitonin, ili rijetko plikamicin ili galijev nitrat), kortikosteroidima ili klorokinom.
Bisfosfonati inhibiraju osteoklaste. Bisfosfonati su lijek izbora kod bolesnka s hiperkalcemijom uzrokovanom zloćudnom bolešću. Zolendronat se može primjeniti u dozi od 4-8 mg intravenski, čime se učinkovito snižavaju vrijednosti kalcija u prosjeku za > 40 dana.
Pamidronat se može primjeniti kod bolesnika s hiperklacemijom uzrokovanom malignom bolešću, kao jednokratna doza 30-90 mg iv, i može se ponoviti tek za 7 dana. Snižava razinu kalcija za period ≤ 2 tjedna.
Ibandronat u jednokratnoj dozi od 4-6 mg intravenski može se primjeniti kod hiperkalcemije uzrokovane malignom bolešću; učinak traje oko 14 dana
Etidronat u dozi od 7,5 mg/kg tjelesne mase primjenjen intravenski jednom dnevno kroz 3-5 dana, koristi se u liječenju hiperkalcemije uzrokovane Pagetovom bolešću te malignom bolešću. Doza održavanja iznosi 20 mg/kg oralno jednom dnevno, ali je dozu potrebno reducirati u slučaju niske stope glomerularne filtracije.
Ponavljajuće upotrebe bisfosfonata sa svrhom liječenja hiperkalcemije uzrokovane metastatskom bolesti kostiju ili mijelomom mogu dovesti do razvoja osteonekroze čeljusti. Određena istraživanja pokazuju kako je incidencija osteonekroze veća kod primjene zolendronata. Zolendronat može uzrokovati toksično oštećenje bubrega. Oralni bisfosfonati mogu se primjenjivati sa svrhom održavanja normalne razine kalcija, ali se ne upotrebljavaju u liječenju akutne hiperkalcemije.
Denosumab, u dozi od 120 mg subkutano svaka 4 tjedna, uz dodatne doze osmog i petnaestog dana terapije u prvom mjesecu liječenja, inhibira djelovanje osteoklasta te se koristi u liječenju hiperkalcemije koja ne odgovara na primjenu bisfosfonata. Kalcij i vitamin D se primjenjuju kako bi se izbjegao nastanak hipokalcemije.
Kalcitonin (tirokalcitonin) je brzodjelujući peptidni hormon kojeg uobičajeno izlučuju C stanice štitnjače kao odgovor na hiperkalcemiju. Kalcitonin smanjuje aktivnost osteoklasta. Doza od 4-8 IU/kg tjelesne mase svakih 12 sati je u potpunosti sigurna. Kalcitonin može sniziti razinu kalcija od 1-2 mg/dl unutar nekoliko sati. Vrijednost u liječenju hiperkalcemije uz malignitet mu je ograničena kratkim djelovanjem, razvojem tahifilaksije (često nakon 48h) i izostankom učinka u ≥ 40% bolesnika. Ipak, u bolesnika s malignom bolešću, kombinacija kalcitonina te prednizona može pomoći u kontroli razina serumskog kalcija kroz nekoliko mjeseci. Ukoliko kalcitonin prestane djelovati, može se zaustaviti njegova primjena kroz 2 dana (uz nastavak terapije prdnizonom) te se ondavrati u terapiju.
Kortikosteroidi (npr. prednizon u dozi od 20 do 40 mg jednom dnevno) može pomoći u kontroli hiperkalcemije smanjujući stvaranje kalcitriola te smanjujući apsorpciju kalcija u većine bolesnika s idiopatskom hiperkalcemijom, sarkoidozom te kod prekomjernog uzimanja vitamina D. Pacijenti koji boluju od mijeloma, limfoma, leukemije ili metastatske zloćudne bolesti trebaju 40-60 mg prednizona dnevno. Ipak, > 50% takvih pacijenata ne odgovori na terapiju kortikosteroidima, a ukoliko se i postigne učinak, do njega dođe nakon nekoliko dana, i zato je potrebna dodatna terapija.
Klorokin fosfat 500 mg oralno jednom dnevno, koči sintezu 1,25(OH)2D te snižava serumski Ca u bolesnika sa sarkoidozom. Neophodna je oftalmološko praćenje (npr. pregled fundusa svakih 6–12 mjeseci) kako bi se otkrila eventualna oštećenja mrežnice.
Plikamicin u dozi od 25 mcg/kg primjenjen intravenski jednom dnevno u 50 ml 5% glukoze kroz 4–6 sati, također je učinkovit kod bolesnika s hiperkalcemijom maligne bolesti, ali se rijetko primjenjuje jer su drugi lijekovi sigurniji.
Galij nitrat je djelotvoran u ovoj indikaciji, ali se isto rijetko propisuje zbog nefrotoksičnosti i ograničenih kliničkih iskustava.
Teška hiperkalcemija
U teškoj hiperkalcemiji (Ca u serumu > 18 mg/dL, >4.5 mmol/L >4,5 mmol/L) je uz navedene mjere često je potrebna hemodijaliza s niskom koncentracijom Ca u dijalizatu, uz dodatak drugih lijekova >> . Premda nema potpuno zadovoljavajućeg načina za suzbijanje teške hiperkalcemije u zatajenju bubrega, hemodijaliza vjerojatno predstavlja najpouzdaniju i najsigurniju kratkoročnu mjeru.
Intravenska primjena fosfata (Na2HPO4 ili KH2PO4) dolazi u obzir samo kad je hiperkalcijemija životno ugrožavajuća i ne odgovara na druge mjere, a hemodijaliza nije moguća. U 24 h se daje najviše do 1000 mg IV; 1 ili 2 doze kroz 2 dana snižavaju razine Ca u periodu 10–15 dana Može doći do stvaranja kalcifikata u mekim tkivima i do akutnog zatajenja bubrega. (Upozorenje : UPOZORENJE: infuzija Na2SO4 je još opasnija, a slabije djelotvorna od fosfata i ne smije se davati.
Hiperparatireoidizam
Liječenje hiperparatireoidizma ovisi o težini bolesti.
Pacijenti s asimptomatskim primarnim hiperparatireoidizmom kojima nije indicirano kirurško liječenje, mogu se uspješno liječiti konzervativno mjerama koje će održavati prihvatljive razine kalcija u serumu. Kod takvih pacijenata bitna je fizička aktivnost (npr. izbjegavati imobilizaciju koja bi mogla izazvati/ pogoršati hiperkalcemiju), prehrana s malo Ca, uzimati puno tekućine da se smanji rizik od nefrolitijaze te izbjegavati lijekove koji podižu Ca, poput tijazidskih diuretika. Serumski kalcij i bubrežna funkcija se moraju kontrolirati svakih 6 mjeseci. Gustoća kostiju se kontrolira svakih 12 mjeseci. Ipak, pitanja ostaju vezana za supkliničku bolest kostiju, arterijsku hipertenziju i dužinu života Osteoporoza se liječi primjenom bisfosfonata.
Kod pacijenata s progresivnim ili simptomatskim hiperparatireoidizmom, indicirano je kirurško liječenje.. Indikacije za kirurško liječenje pacijenata s asimptomatskim primarnim hiperparatireoidizmom ostaju kontroverzne. Paratireoidektomija povećava gustoću kostiju te može imati umjeren utjecaj na kvalitetu života bolesnika, ali ipak većina pacijenta s asimptomatskim primarnim hiperparatireoidizmom neće imati progresivno pogoršanje laboratorijskih nalaza, niti gustoće kostiju. Ipak, zabrinutost od nastanka arterijske hipertenzije i dalje postoji. Stručnjaci predlažu kirurško uklanjanje u sljedećim slučajevima:
Serumske razine kalcija su za 1mg/dl (0,25 mmol/L) veće od gornjih referentnih granica.
Kalciurija > 400 mg/dan (> > 10 mmol/dan)
Klirens kreatinina < 60ml/min
Gustoća kosti kuka, lumbalne kralježnice ili radijusa 2,5 standardnih devijacija ispod kontrolnih vrijednosti (T score = −2.5)
Dob < 50 godina
Kod vjerojatnosti loše suradljivosti pacijenta u pogledu praćenja.
Operacija se satoji od uklanjanja adenomatoznih žlijezda. Parathyroid hormone concentration can be measured before and after removal of the presumed abnormal gland using rapid assays.Koncentracija paratireoidnog hormona može se izmjeriti prije i nakon uklanjanja abnormalne žlijezde, koristeći brze testove. Pad razine hormona za >50 % znak je uspješnog kirurškog uklanjanja. Kod pacijenata s bolešću > 1 žlijezde, ukloni se nekoliko žlijezdi te se zatim mali dio žlijezde koji izgleda uredno reimplantira u područje sternokleiodmastoidnog mišića ili u potkožje, kako se bi se izbjegao nastanak hipoparatireoidizma. Ponekad se provodi i krioprezervacija paratireoidnog tkiva kako bi se omogućila kasnija autotransplantacija ako dođe do nastanka perzistentnog hipoparatireoidizma.
U blagom hiperparatireoidizmu 24-48 h nakon operacije kalcij pada ispod donje granice normale pa stoga treba pratiti njegove razine. Pri teškoj fibrocističnoj osteopatiji poslije operacije obično dolazi do teške i dugotrajne simptomatske hipokalcijemije, ukoliko se nekoliko dana pred zahvat ne uzme 10-20 g elementarnog kalcija. Even with preoperative calcium administration, large doses of calcium and vitamin D may be required) while bone calcium is repleted.Čak i nakon preoperativne primjene kalcija, često su potrebne visoke doe kalcija i vitamina D dok se kosti ne popune kalcijem,
U bolesnika s teškom hiperkalcijemijom zbog primarnog hiperparatireoidizma, a koji se ne mogu podvrgnuti paratireoidektomiji, indicirano je medikamentozno liječenje. Cinacalcet, a calcimimetic agent that increases the sensitivity of the calcium-sensing receptor to extracellular calcium, may lower parathyroid hormone and calcium levels.Cinakalcet, kalcimimetik koji povećava osjetljivost kalcijskih receptora na izvanstanični kalcij, može sniziti razinu paratireoidnog hormona i kalcija.
Hyperparathyroidism in patients with renal failure is usually secondary.Kod pacijenta s bubrežnim zatajenjem, hiperparatireoidizam je obično sekundarni. Measures used for treatment can also be used for prevention.Mjere korištene za liječenje također se primijenjuju za prevenciju. One aim is to prevent hyperphosphatemia.Jedan od ciljeva je da se spriječi hiperfosfatemija. Treatment combines dietary phosphate restriction and phosphate binding agents, such as calcium carbonate or sevelamer.Liječenje kombinira smanjeni unos fosfata prehranom i primjenu vezača fosfata, kao što je kalcij karbonat ili sevelamer, Despite the use of phosphate binders, dietary restriction of phosphate is needed.Neovisno o primjeni vezača fosfata, restrikcija unosa fosfata hranom je neophodna. Spojeve koji sadrže aluminij treba izbjegavati u slučaju bubrežnog zatajenja, osobito kod bolesnika na dugotrajnoj dijalizi, kako bi se izbjeglo nakupljanje aluminija u kostima s posljedičnim razvojem osteomalacije. Primjena vitamina D može biti opasna u bubrežnom zatajenju, jer može dovesti do razvoja hiperkalcemije; u slučaju primjene, potrebne su česte kontrole razina kalcija i fosfata. Takvo liječenje treba ograničiti kod bolesnika kod kojih je prisutno nešto od slijedećeg:
simptomatska osteomalacija (nevezana za aluminij)
sekundarni hiperparatireoidizam
postoperativna hipokalcemija
Premda se kod sekundarnog hiperparatireoidizma često primjenjuje oralni kalcitriol uz oralni preparat kalcija, uspjeh terapije kod bolesnika u završnoj fazi bubrežnog zatajivanja je varijabilan. Kod takvih bolesnika, parenteralni oblik kalcitriola ili analozi vitamina D poput parakalcitola uspješnije spriječavaju nastanak sekundarnog hipreparatireoidizma jer više razine 1,25 OH2D direktno potiskuju lučenje PTH. Kod blage osteomalacija dobar odgovor se obično postigne primjenom 0,25-0,5 mcg kalcitriola dnevno, dok je za korekciju hipokalcijemije nakon paratireoidektomije često potrebno i 2 mcg kalcitriola uz ≥ 2 g elementarnog kalcija dnevno.
Kalcimimetik cinekalcet modulira osjetljivost kalcijskog receptora na paratireoidnim stanicama i tako kod pacijenata na hemodijalizi snižava vrijednosti PTH, bez porasta kalcija u serumu. Kod pacijenata kod kojih je osteomalacija nastala zbog prekomjerne upotrebe vezača fosfata koji sadrže aluminij, najprije je potrebno ukloniti aluminij primjenom deferoksamina, a potom se primjenjuje kalcitriol u svrhu oporavka koštanih lezija.
Obiteljska hipokalciurična hiperkalcemija
Iako FHH nastaje zbog histološki promijenjenog paratireoidnog tkiva, odgovor na subtotalnu paratireoidektomiju je često nezadovoljavajući. Obzirom da su kliničke manifestacije rijetke, medikamentozna terapija nije rutinski indicirana.
Ključne točke
Najčešći uzroci hiperkalcemije su hiperparatireodizam i maligne bolesti.
Klinički znakovi uključuju poliuriju, konstipaciju, anoreksiju te hiperkalciuriju uz nastanak bubrežnih kamenaca; pacijenti s povišenom razinom kalcija mogu razviti slabost mišića, konfuziju i komu.
Do chest x-ray; measure electrolytes, blood urea nitrogen, creatinine, ionized calcium, phosphate, parathyroid hormone, and alkaline phosphatase, and do serum protein immunoelectrophoresis.Preporuča se učiniti radiogram grudnih organa, od laboratorijskih nalaza elektroliti, ureja, kreatinin, ionski kalcij, fosfat, paratireoidni hormon, alkalna fosfataza te elektroforeza serumskih proteina.
Osim liječenja uzroka, blagu hiperkalcemiju (serumski kalcij < 11.5 mg/dL [< 2.9 mmol/L]) liječiti pomoću oralnih fosfata ili primjenom intravenskih infuzija uz diuretike Henleove petlje.
Umjerenu hiperkalcemiju (serumski kalcij > 11.5 mg/dL [< 2.9 mmol/L] i < 18 mg/dL [< 4.5 mmol/L]), liječiti primjenom bisfosfonata, kortikosteroida te ponekad i primjenom kalcitonina.
U slučajevima teške hiperkalcemije razmotriti hemodijalizu.