Apsorpcija lijeka ovisi o njegovim fizikalno-kemijskim osobinama, formulaciji i putu primjene. Formulacije lijeka (npr. tablete, kapsule, otopine) sastoje se od aktivne tvari i pomoćnih tvari i predviđene su za različite puteve primjene (npr. peroralni, bukalni, sublingvalni, rektalni, parenteralni, topikalni, inhalacijski). Bez obzira na način primjene, lijekovi moraju biti u otopljenom obliku da bi se apsorbirali. Prema tome, krute formulacije (npr. tablete) moraju biti u stanju raspasti se i deagregirati.
S iznimkom intravenske primjene, lijek mora proći kroz više polupropusnih membrana prije ulaska u sustavni krvotok. Stanične membrane su biološke barijere koje selektivno inhibiraju prolaz molekula lijeka. Te se membrane primarno sastoje iz dvoslojnog lipidnog matriksa koji definira propusnost membrane. Lijekovi mogu prolaziti kroz stanične membrane
Ponekad razni globularni proteini ugrađene u lipidni matriks djeluju kao receptori i olakšavaju transmembranski prijenos molekula.
(Vidjeti i Pregled farmakokinetike.)
Pasivna difuzija
Lijekovi difundiraju kroz stanične membrane iz područja visoke (npr. gastrointestinalna tekućina) u područje niske koncentracije (npr. krv). Brzina difuzije razmjerna je tom gradijentu, no ovisi i o liposolubilnosti molekule, veličini, stupnju ionizacije te apsorptivnoj površini. S obzirom da su stanične membrane lipoidne, liposolubilni lijekovi difundiraju najbrže. Male molekule prolaze kroz membrane brže od velikih.
Lijekovi su većinom slabe organske kiseline ili baze koje u vodenom mediju postoje u ioniziranom i neioniziranom obliku. Neionizirani su oblici obično liposolubilni (lipofilni) i dobro prolaze kroz stanične membrane. Ionizirani oblici su slabo liposolubilni (ali vrlo hidrosolubilni, tj. hidrofilni) i pružaju znatan električni otpor pa teško prolaze kroz stanične membrane.
Udio neioniziranog oblika (oblika lijeka koji lako prelazi staničnu membranu) ovisi o okolnoj pH vrijednosti i pKa lijeka (konstanta disocijacije kiseline). Pojam pKa označava pH vrijednost na kojoj su koncentracija ioniziranog i neoiniziranog oblika lijeka jednake. Ako je pH vrijednost niža od pKa, predominira neionizirani oblik slabe kiseline, ali ionizirani oblik slabe baze. Tako u plazmi (pH 7.4), omjer neioniziranih prema ioniziranim oblicima za slabe kiseline (npr. uz pKa od 4.4) 1:1000; a u želučanom sekretu (pH 1.4), omjer je obratan (1000:1). Stoga je nakon oralne primjene slabe kiseline većina takvog lijeka u želucu neionizirana, što potiče difuziju kroz želučanu sluznicu. Za slabe baze s pKa 4,4, rezultat je obrnut; većina lijeka u želucu je ionizirana.
Lijekovi koji su slabe kiseline, poput acetilsalicilne kiseline, teoretski se bolje apsorbiraju iz kiselog medija (želudac) nego lijekovi koji su slabe baze, poput kinidina. Međutim, bilo da je lijek kiseo ili bazičan, većina apsorpcije se odvija u tankom crijevu jer je apsorpcijska površina mnogo veća i membrane su propusnije (vidjeti Peroralna primjena).
Olakšana pasivna difuzija
Neke molekule niske liposolubilnosti (npr. glukoza) prolaze membrane brže no što bi se očekivalo. Jedna teorija je olakšana pasivna difuzija: prijenosna molekula u membrani se reverzibilno veže sa supstratom s vanjske strane membrane, nakon čega kompleks prijenosnik–supstrat brzo difundira kroz membranu, otpuštajući supstrat s unutarnje strane. U takvim slučajevima kroz membranu prolaze samo supstrati relativno specifične molekularne strukture, a proces je ograničen dostupnošću prijenosnika. Ovaj način difuzije ne zahtijeva utrošak energije, a prijenos protiv koncentracijskog gradijenta nije moguć.
Aktivni transport
Aktivni je transport selektivan i zahtijeva utrošak energije, a moguć je i transport protiv koncentracijskog gradijenta. Aktivni je transport ograničen na lijekove koji su strukturno slični endogenim tvarima (npr. ioni, vitamini, šećeri, aminokiseline). Ovi se lijekovi obično apsorbiraju na specifičnim mjestima u tankom crijevu.
Pinocitoza
Kod pinocitoze stanica "proguta" tekućinu ili čestice. Stanična se membrana invaginira, zaokružuje tekućinu ili čestice da bi se potom ponovno spojila, čime nastaje mjehurić koji se kasnije odvaja od membrane i ulazi u citoplazmu. Za ovaj je proces potreban utrošak energije. Osim za bjelančevine, pinocitoza vjerojatno ima malu ulogu u prijenosu lijekova kroz membrane.
Peroralna primjena
Da bi se lijek primijenjen peroralnim putem apsorbirao, mora "preživjeti" niski pH i brojne probavne sekrete, uključujući i potencijalno razgrađujuće enzime. Peptidni lijekovi (npr. inzulin) su posebno osjetljivi na razgradnju stoga se ne daju na usta. Apsorpcija oralno uzetih lijekova uključuje transport kroz membrane epitelnih stanica probavnog trakta. Na apsorpciju utječu
-
Razlike u luminalnom pH duž probavnog sustava
-
Omjer površine i luminalnog obujma
-
Prokrvljenost
-
Prisutnost žuči i sluzi
-
Priroda epitelnih membrana
Sluznica usne šupljine ima tanak epitel i bogatu vaskulaturu, što je povoljno za apsorpciju; međutim, kontakt je obično previše kratak za značajniju apsorpciju. Lijek stavljen između zubnog mesa i obraza (bukalna primjena) ili pod jezik (sublingvalna primjena) zadržava se duže, povećavajući apsorpciju.
Želudac je obično prvi organ u kojem dolazi do intenzivnog kontakta između oralno primijenjenog lijeka i GI tekućina (za pregled, vidjeti [1]). Želudac ima razmjerno veliku epitelnu površinu, ali je apsorpcija ograničena zbog debelog sloja sluzi i brzog prolaska. Ova svojstva želuca mogu utjecati na formulaciju i ponašanje lijeka. Kako se većina apsorpcije odvija u tankom crijevu, pražnjenje želuca može biti ograničavajući čimbenik. Hrana, osobito masna, usporava pražnjenje želuca (i brzinu apsorpcije lijeka), što objašnjava zašto uzimanje nekih lijekova natašte omogućuje bržu apsorpciju. Lijekovi koji utječu na pražnjenje želuca (npr. parasimpatolitici) utječu na brzinu apsorpcije drugih lijekova. Hrana može i pojačati opseg apsorpcije slabo topivih lijekova (npr. grizeofulvina), smanjiti apsorpciju lijekova koji se razgrađuju u želucu (npr. penicilin G), a na neke lijekove ima vrlo malo ili nema utjecaja.
Tanko crijevo ima najveću apsorptivnu površinu u probavnom traktu i membrane propusnije od želučanih. Većina se lijekova stoga primarno apsorbira u tankom crijevu, uključujući i kiseline - neovisno o njihovoj mogućnosti da kao neionizirani lijekovi lako prolaze kroz membrane želuca, ipak se brže apsorbiraju u crijevu (za pregled, vidjeti [1]). Intraluminalni pH je 4-5 u duodenumu, ali postaje progresivno sve alkalniji, približavajući se 8 u donjem ileumu. Gastrointestinalna mikroflora može smanjiti apsorpciju. Smanjeni protok krvi (npr. u šoku) može smanjiti koncentracijski gradijent kroz crijevnu sluznicu i smanjiti apsorpciju pasivnom difuzijom.
Na apsorpciju lijekova utječe i vrijeme prolaska kroz tanko crijevo, osobito kod lijekova koji se apsorbiraju aktivnim transportom (npr. vitamini B skupine), koji se polako otapaju (npr. grizeofulvin) ili su polarni (tj. lijekovi niske liposolubilnosti, npr. brojni antibiotici).
Kako bi se povećala adherencija prema terapiji, liječnici bi djeci mlađoj od 8 godina trebali propisivati oralne suspenzije i tablete za žvakanje. Kod adolescenata i odraslih, peroralni lijekovi uglavnom se daju u obliku tableta ili kapsula zbog jednostavnosti, ekonomičnosti, stabilnosti i prihvatljivosti za bolesnike. Kako se čvrsti pripravci lijekova moraju otopiti da bi došlo do apsorpcije, brzina razgradnje određuje koliko je lijeka dostupno za apsorpciju. Ako je topivost sporija od apsorpcije, ona postaje ograničavajući čimbenik ovog procesa. Prilagodbom formulacija lijekova (npr. pripravci u obliku kristala, soli, ili hidrata) može se mijenjati brzina otapanja i na taj način kontrolirati ukupna apsorpcija.
Literatura
-
1. Vertzoni M, Augustijns P, Grimm M, et al: Impact of regional differences along the gastrointestinal tract of healthy adults on oral drug absorption: An UNGAP review. Eur J Pharm Sci 134:153-175, 2019. doi:10.1016/j.ejps.2019.04.013
Parenteralna primjena
Lijekovi primijenjeni intravenski ulaze izravno u sustavni krvotok. Međutim, nakon intramuskularne (i.m.) ili supkutane (s.c.) injekcije moraju prvo proći kroz jednu ili više bioloških membrana. Ako se i.m. ili s.c. injicira proteinski lijek molekularne mase >20.000 g/mol, njegovo je kretanje kroz kapilarne membrane toliko sporo da se apsorpcija većim dijelom odvija putem limfatičkog sustava. U takvim je slučajevima ulazak u sustavnu cirkulaciju spor i nepotpun zbog metabolizma prvog prolaska (metabolizam lijeka prije nego stigne u sustavnu cirkulaciju) proteolitičkim enzimima u limfnom sustavu.
Prokrvljenost (protok krvi po gramu tkiva) znatno utječe na kapilarnu apsorpciju malih molekula injiciranih i.m. ili s.c. Mjesto primjene lijeka stoga može utjecati na brzinu apsorpcije. Apsorpcija nakon i.m. ili s.c. injekcije može biti odgođena ili nepravilna za soli slabo topivih baza i kiselina (npr. parenteralni oblik fenitoina) te kod bolesnika sa slabom perifernom perfuzijom (npr. tijekom hipotenzije ili šoka).
Oblici s kontroliranim otpuštanjem
Oblici s kontroliranim otpuštanjem su dizajnirani kako bi se smanjila učestalost doziranja lijekova s kratkim poluvijekom eliminacije i trajanjem učinka. Ovi oblici također ograničavaju fluktuacije koncentracije lijeka u plazmi, što omogućuje ravnomjerniji terapijski učinak, uz smanjenje štetnih učinaka. Brzina apsorcije usporava se prekrivanjem čestica lijeka voskom ili drugim materijalom netopivim u vodi, ugrađivanjem lijeka u podlogu koja ga polagano otpušta tijekom prolaza kroz probavni sustav ili vezanjem lijeka u kompleks sa smolama - ionskim izmjenjivačima. Glavnina apsorpcije ovih pripravaka odvija se u debelom crijevu. Drobljenje ili drugo narušavanje cjelovitosti tableta ili kapsula s kontroliranim otpuštanjem često može biti opasno.
Transdermalne formulacije s kontroliranim otpuštanjem dizajnirane su da oslobađaju lijek kroz duže vrijeme, ponekad i tijekom više dana. Lijekovi za transdermalnu primjenu moraju imati adekvatnu sposobnost prodiranja kroz kožu i visoku potentnost jer su i brzina prodiranja i površina primjene ovdje ograničene.
Mnoge parenteralne formulacije koje nisu namijenjene intravenskoj primjeni dizajnirane su da održavaju plazmatske koncentracije lijeka. Tako se apsorpcija antimikrobnih lijekova može produžiti intramuskularnom primjenom njihovih relativno netopivih soli (npr. benzatin penicilin G). Za druge lijekove, suspenzije ili otopine u nevodenim nosačima (npr. kristalne suspenzije za inzulin) dizajnirane su da odgode apsorpciju.