Akutna i kronična berilioza nastaju udisanjem prašine ili isparenja iz spojeva i proizvoda koji sadrže berilij. Akutna berilioza danas je rijetka; za kroničnu beriliozu je karakteristično stvaranje granuloma po čitavom tijelu, posebno u plućima, intratorakalnim limfnim čvorovima i na koži. Kronična berilioza uzrokuje progresivnu dispneju, kašalj i umor. Dijagnoza se temelji na radnoj anamnezi, testu berilijske proliferacije limfocita (test preosjetljivosti na berilij) i biopsiji. Liječi se kortikosteroidima.
(Vidi također Prikaz plućnih bolesti izazvanih vanjskim čimbenicima.)
Etiologija
Etiologija berilioze
Izloženost beriliju je čest, ali nedovoljno prepoznat uzrok bolesti u mnogim industrijskim granama, uključujući rudnike berilija i izdvajanje berilija, proizvodnju i strojnu obradu metalnih legura, mašinogradnju, elektroniku, telekomunikacije, proizvodnju nuklearnog oružja, obrambenu industriju, proizvodnju zrakoplova, automobilsku industriju, svemirski program, kao i postrojenja za recikliranje metalnog otpada, izradu nakita, legura za zube/zubne proteze, računala i elektronike. Budući da su male količine berilija toksične, a dodaje se mnogim legurama bakra, aluminija, nikla i magnezija, radnici često nisu svjesni njihove ekspozicije i rizika.
Patofiziologija
Patofiziologija berilioze
Akutna berilioza je kemijski pneumonitis nastao udisanjem čestica berilija što dovodi do difuzne upalne infiltracije parenhima i nespecifičnog intraalveolarnog edema. Druga tkiva (npr. koža i konjunktive) također mogu biti ugrožena. Akutna berilioza je danas rijetka jer je u toj industriji smanjena ekspozicija, ali je između 1940. i 1970. godine bilo mnogo slučajeva kada se je iz akutne razvila kronična berilioza.
Kronična berilioza i dalje je česta bolest u industrijama koje koriste berilij i njegove legure. Razlikuje se od većine pneumokonioza po tome što se radi o staničnom tipu hipersenzitivnosti. Reakcija nije uvjetovana stvaranjem humoralnih antitijela nego se odvija kontaktom antigena sa CD4+ T–limfocitima (antigen prezentirajuće stanice), uglavnom u molekulama HLA–DP. T–stanice u krvi, plućima ili drugim organima prepoznaju berilij, proliferiraju i stvaraju klonove T–stanica. Ovi klonovi tada oslobađaju proinflamacijske citokine, kao što su faktor nekroze tumora-alfa (TNF-alfa), interleukin-2 i interferon-gama. Citokini pojačavaju imunološki odgovor, što rezultira stvaranjem mononuklearnih staničnih infiltrata i nekazeoznih granuloma u ciljnim organima gdje se taloži berilij.
U prosjeku, oko 2–6% ljudi izloženih beriliju razvije osjetljivost na berilij (pozitivna proliferacija limfocita u krvi na stimulaciju solima berilija in vitro), što dovodi do progresije bolesti kod većine senzibiliziranih ljudi. Pojedine visokorizične skupine ljudi, kao što su radnici koji strojno obrađuju metalni berilij i oni u proizvodnji legura, imaju prevalenciju kronične berilioze > 17%. Radnici koji nisu u direktnom kontaktu, ali su također izloženi beriliju su zaštitari i tajnice pa se i kod njih razvija preosjetljivost na berilij i berilioza, ali rjeđe.
Tipična patološka posljedica je
Često se mogu javiti rani granulomi s mononuklearnim i orijaškim stanicama.
U bronhoalveolarnom lavatu (BAL) mogu se naći brojni limfociti. Ove T–stanice proliferiraju uvijek kada su izložene beriliju in vitro, više nego iste stanice u krvi (test berilijske limfocitne proliferacije [BeLPT]).
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi berilioze
Pacijenti s kroničnom beriliozom često se tuže na dispneju, kašalj, noćno znojenje, umor i mršavljenje, a imaju i znatno promjenljive RTG nalaze na plućima, obično nodularna zasjenjenja u srednjim i gornjim plućnim poljima, često s hilarnom i medijastinalnom adenopatijom. Bolesnici se žale na podmuklu i progresivnu dispneju u naporu, kašalj, bol u prsima, mršavljenje, noćno znojenje i umor. Simptomi se mogu razviti u roku nekoliko mjeseci od prve ekspozicije ili tek nakon > 30 godina od ekspozicije. Neki ljudi ostaju bez simptoma.
Dijagnoza
Dijagnoza berilioze
Dijagnoza počiva na radnoj anamnezi (profesionalna ekspozicija beriliju), kliničkoj slici, pozitivnom testu berilijske proliferacije limfocita (BeLPT, u kojem se limfociti uzgajaju s berilijevim sulfatom) učinjenom na uzorku periferne krvi, bronhoalveolarnog lavata ili na obadva uzorka. Dijagnoza berilioze zahtijeva 2 patološka nalaza BeLPT-a ili jedan patološki i jedan granični nalaz iz periferne krvi, ili jedan patološki nalaz BeLPT-a na stanicama dobivenim iz bronhoalveolarnog lavata.
Akutna berilioza može se razlikovati od kronične berilioze na temelju anamnestičkih podataka o vrlo jakoj ekspoziciji nakon koje je odmah došlo do pojave suhog kašlja i progresivne dispneje u naporu, kao i do razvoja sistemskih znakova i simptoma (konjunktivitis, dermatitis, faringitis, laringotraheobronhitis). Nadalje, radiološki nalazi javljaju se unutar 1 do 3 tjedna od ekspozicije.
Kod kronične berilioze znakovi i simptomi traju najmanje godinu dana, a klinička slika može varirati od asimptomatske do suhog kašlja, progresivne dispneje, umora i noćnog znojenja (1). BeLPT na stanicama dobivenim iz bronhoalveolarnog lavata je visoko senzitivan i specifičan test koji pomaže razlučiti kroničnu beriliozu od sarkoidoze i drugih difuznih plućnih bolesti. Budući da serumska razina enzima konvertaze angiotenzina nije senzitivna ne određuje se rutinski, jer čak i kada je pozitivna, to nije parametar na temelju kojeg se može razlučiti ekspozicija od bolesti (2).
RTG prsnog koša može biti normalan ili se vide difuzni nodularni ili retikularni infiltrati, odnosno sjene tipa mliječnog stakla, često s hilarnom adenopatijom koja podsjeća na nalaz koji se viđa kod sarkoidoze. Milijarne sjene se također mogu naći. CT toraksa visoke rezolucije (tanki slojevi) iako senzitivnija metoda od obične RTG snimke, ne može uvijek verificirati bolest dokazanu biopsijom pluća čak i u slučajevima kad su nalazi radioloških slikovnih pretraga normalni.
Literatura
1. Stoeckle JD, Hardy HL, Weber AL: Chronic beryllium disease: Long-term follow-up of sixty cases and selective review of the literature. Am J Med 46 (4):545–561, 1969.
2. Newman LS, Orton R, Kreiss K: Serum angiotensin converting enzyme activity in chronic beryllium disease. Am Rev Respir Dis 146 (1):39–42, 1992.
Prognoza
Prognoza za beriliozu
Akutna berilioza može biti smrtonosna, ali prognoza je obično odlična ukoliko bolest ne prijeđe u kroničnu beriliozu. Kronična berilioza obično vodi do progresivnog gubitka respiratorne funkcije. U rane poremećaje spadaju opstrukcija dišnih putova i hipoksemija arterijske krvi (ABS) u mirovanju i pod opterećenjem. Smanjeni difuzijski kapacitet za ugljični monoksid (DLCO) i smetnje ventilacije restriktivnog tipa pojavljuju se kasnije. Plućna hipertenzija i zatajenje desne klijetke razvijaju se u oko 10% slučajeva, a uzrok smrti je cor pulmonale.
Preosjetljivost na berilij napreduje i prelazi u kroničnu beriliozu u oko 6% bolesnika unutar jedne godine od otkrivanja bolesti u sklopu provođenja sistematskih pregleda od strane specijaliste medicine rada. Supkutani granulomatozni čvorovi koji su nastali zbog inokulacije berilijskih iglica ili prašine ostaju sve dok se ne odstrane.
Liječenje
Liječenje berilioze
kortikosteroidi
u slučaju akutne berilioze, ponekad strojna ventilacija
u slučaju kronične berilioze, ponekad oksigenoterapija, plućna rehabilitacija i terapija za zatajenje desnog ventrikula
u terminalnom stadiju kronične berilioze, ponekad i transplantacija pluća
Kod akutne berilioze pluća često postaju edematozna i hemoragična. Mehanička ventilacija je neophodna kod teško pogođenih bolesnika.
Kod kronične berilioze neke bolesnike nikad nije potrebno liječiti jer bolest napreduje relativno sporo. Kortikosteroidna terapija se daje po potrebi, jer ublažava simptome i poboljšava oksigenaciju. Terapija se daje samo onim bolesnicima koji imaju značajne simptome i dokazano poremećenu razmjenu plinova ili je uočljiv ubrzani pad plućne funkcije ili oksigenacije. Prijavljene ukupne stope mortaliteta kreću su između 5 i 38% (1).
Bolesnicima s izraženim simptomima i narušenom plućnom funkcijom daje se prednizon 40–60 mg per os 1×/dan ili svaki drugi dan kroz 3–6 mjeseci. Nakon toga se kontrolira plućna fiziologija i razmjena plinova radi procjene terapijskog odgovora. Zatim se doza postupno smanjuje do najniže doze koja kontrolira simptome i stvarno poboljšanje (obično 5–10 mg per os 1×/dan ili svaki drugi dan). Obično je kortikosteroidna terapija potrebna doživotno. Čini se da inhalacijski kortikosteroidi ne poboljšavaju funkciju pluća, ali se mogu uzeti u obzir za simptomatsko ublažavanje kašlja i dispneje kod bolesnika koji ne uzimaju sistemske kortikosteroide (2). Postoje neznanstveni izvještaji i opažanja da se dodavanjem metotreksata (10–25 mg per os 1×/tjedan) može smanjiti doza kortikosteroida kao i kod sarkoidoze. Azatioprin, koji se također koristi kod sarkoidoze, ne preporučuje se kod kronične berilioze.
Spontana remisija kronične berilioze je rijetka. Bolesnicima u terminalnom stadiju kronične berilioze transplantacija pluća može spasiti život. Druge potporne mjere, kao što je oksigenoterapija, plućna rehabilitacija i farmakoterapija za zatajenje desnog ventrikula, primjenjuju se prema potrebi.
Literatura
1. Newman LS, Lloyd J, Daniloff E: The natural history of beryllium sensitization and chronic beryllium disease. Environ Health Perspect 104 (Suppl 5):937–943, 1996.
2. Mroz MM, Ferguson JH, Faino AV, et al: Effect of inhaled corticosteroids on lung function in chronic beryllium disease. Respir Med 138S: S14–S19, 2018. doi: 10.1016/j.rmed.2018.01.009
Prevencija
Prevencija berilioze
Preventivne mjere su smanjenje industrijske prašine, tj. smanjenje ekspozicije beriliju. Ekspozicija se mora smanjiti na minimum; 0,2 mikrograma po kubičnom metru zraka, prosječno tijekom 8 sati i ograničiti kratkotrajno izlaganje na 2,0 mikrograma po kubičnom metru zraka, tijekom razdoblja uzorkovanja od 15 minuta (vidi OSHA Final Rule to Protect Workers from Beryllium Exposure).
Za sve izložene radnike, uključujući i one s neizravnim kontaktom, preporučuje se medicinski nadzor i praćenje, tj. krvna analiza BeLPT i RTG prsnog koša. I akutna i kronična berilioza moraju se pravovremeno prepoznati, a oboljeli radnici zaštiti i odstraniti od daljnjeg izlaganja beriliju. Osobe s visokim rizikom trebalo bi podvrgnuti probirnom pregledu na rak pluća koristeći CT s niskom dozom zračenja (1).
Literatura
1. Markowitz SB, Manowitz A, Miller JA, et al: Yield of low-dose computerized tomography screening for lung cancer in high-risk workers: The case of 7189 US nuclear weapons workers. Am J Public Health 108(10): 1296–1302, 2018.
Ključne poruke
Berilioza se nedovoljno prepoznaje, a pogađa radnike u brojnim industrijama.
Za potvrdu dijagnoze uzeti u obzir CT toraksa visoke rezolucije i berilijev test proliferacije limfocita (uzeti stanice iz periferne krvi ili bronhoalveolarnog lavata).
Simptomatske bolesnike liječiti kortikosteroidima.
Prevencija uključuje smanjivanje količine berilijeve prašine i zdravstvenu kontrolu eksponiranih radnika.
Više informacija
Balmes JR, Abraham JL, Dwiek RA, et al: An official American Thoracic Society statement: Diagnosis and management of beryllium sensitivity and chronic beryllium disease. Am J Respir Crit Care Med 190(10):e34–e59, 2014. doi: 10.1164/rccm.201409-1722ST