Hepatitis B je čest uzrok kroničnog hepatitisa. Pacijenti mogu biti asimptomatski ili imati nespecifične manifestacije kao što su umor i slabost. Dijagnoza se postavlja na temelju seroloških nalaza. Bez liječenja često se razvija ciroza; rizik od hepatocelularnog karcinoma se povećava, čak i kod pacijenata koji nemaju cirozu. Antivirusni lijekovi ne liječe, ali mogu kontrolirati virus.

(Vidi također Uzroci Hepatitisa, Pregled kroničnih hepatitisa i Akutni hepatitis B.)

Hepatitis koji traje > 6 mjeseci općenito se smatra kroničnim, premda je trajanje bolesti stvar proizvoljne procjene.

Kronični hepatitis razvije 5 do 10% imunokompetentnih osoba s preboljelim akutnim hepatitisom B. Mlađa doba kod akutne infekcije hepatitisom B predstavlja veći rizik za razvoj kroničnog hepatitisa B:

• Za dojenčad: 90%

• Za djecu od 1 do 5 god: 25 do 50%

• Za odrasle: oko 5%

Akutni hepatitis B postaje kroničan u oko 40% odraslih osoba na hemodijalizi i u do 20% ljudi koji su imunokompromitirani.

Centar za kontrolu i prevenciju bolesti (CDC) procjenjuje da 862 000 ljudi u SAD-u (1), a Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) procjenjuje da oko 257 milijuna ljudi diljem svijeta ima kronični hepatitis B (2).

Slučajevi HBV–a se mogu povući i bez liječenja (neuobičajeno), brzo napredovati, ili napredovati desetljećima do pojave ciroze. Rezolucija često započinje prolaznim pogoršanjem bolesti i završava serokonverzijom hepatitis B e–antigena (HBeAg) u anti–HBe, praćeno gubitkom površinskog antigena (HBsAg)

>Kronične HBV infekcije, čak i u odsustvu ciroze imaju povećan rizik za razvoj hepatocelularnog karcinoma.

Koinfekcija hepatitis D virusom (HDV) uzrokuje najteži oblik kronične HBV infekcije; bez liječenja, ciroza se razvija u do 70% bolesnika.

Literatura

• 1. Centers for Disease Control (CDC): Hepatitis B questions and answers for health professionals. Pristupljeno 8. lipnja 2022.

• 2. World Health Organization (WHO): Hepatitis B. Pristupljeno 8. lipnja 2022.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi kroničnog hepatitisa B

Simptomi se razlikuju ovisno o stupnju oštećenja jetre.

Mnogi pacijenti, osobito djeca, su asimptomatski. Međutim, malaksalost, anoreksija i umor su uobičajeni, ponekad praćeni umjereno povišenom tjelesnom temperaturom i nelagodom u gornjem desnom kvadrantu. Žutice obično nema.

Prvi nalazi najčešće su

• Znakovi kronične bolesti jetre ili ciroze (npr. splenomegalija, spider nevusi, palmarni eritem)

• Komplikacije ciroze (npr, portalna hipertenzija, ascites, encefalopatija)

Ekstrahepatičke manifestacije mogu uključivati poliartritis nodosa i glomerularne bolesti.

Dijagnoza

Dijagnoza kroničnog hepatitisa B

• Serološke pretrage

• Biopsija jetre

The diagnosis of chronic hepatitis B is suspected in patients with any of the following:

• Kada postoje sugestivni simptomi i znakovi

• Slučajni nalaz povišenih vrijednosti aminotransferaza

• Ranije dijagnosticiranog akutnog hepatitisa

Dijagnoza se potvrđuje pozitivnim nalazom hepatitis B površinskog antigena (HBsAg) i IgG anti-HBc te negativnih IgM antitijela protiv HBc (vidi tablicu Serologija hepatitisa B) te mjerenjem DNA hepatitis B virusa (kvantitativna HBV-DNA).

U slučaju da serologija ukaže na hepatitis B, provodi se testiranje na hepatitis B e antigen (HBeAg) i anti-HBe u svrhu prognoze i provođenja antivirusne terapije. Ako je serološki potvrđena infekcija HBV-om teška ili ako pacijenti pripadaju poznatoj rizičnoj populaciji (npr. oni zaraženi HIV-om, intravenski korisnici droga, muškarci koji imaju spolne odnose s muškarcima ili imigranti iz područja visoke endemičnosti, a možda i oni koji su HBsAg-pozitivan s niskim HBV DNA, ali visokim razinama ALT), mjere se protutijela na virus hepatitisa D (anti-HDV).

Kvantitativni HBV-DNA testovi se također provode prije i tijekom liječenja za procjenu odgovora na terapiju.

Neinvazivna procjena fibroze radi se za procjenu stupnja fibroze nakon dijagnosticiranja kroničnog hepatitisa B.

Biopsija se povremeno radi za procjenu opsega oštećenja jetre i isključivanje drugih uzroka bolesti jetre. Biopsija jetre je najkorisnija u slučajevima koji ne zadovoljavaju jasne smjernice za liječenje ( vidi American Association for the Study of Liver Disease's practice guideline Update on Prevention, Diagnosis, and Treatment of Chronic Hepatitis B: AASLD 2018 Hepatitis B Guidance).

Ostale pretrage

Ako prethodno nisu učinjeni, potrebno je učiniti testove jetrene funkcije koje uključuju mjerenje serumskih razina alanin aminotransferaza (ALT), aspartat aminotransferaza (AST i, alkalne fosfataze.

Ostali testovi trebali bi biti učinjeni za procjenu jetrene funkcije i težine bolesti; oni uključuju određivanje serumskog albumina, bilirubina, broja trombocita i protrombinsko vrijeme/intenacionalni normalizirani omjer (PV/INR).

Pacijente također treba testirati na HIV infekciju i hepatitis C zbog sličnog načina prijenosa tih infekcija.

Ako se simptomi ili znakovi krioglobulinemije razvijaju tijekom kroničnog hepatitisa, treba izmjeriti razine krioglobulina i reumatoidnog faktora; visoka razina reumatoidnog faktora i niske razine komplementa ukazuju na krioglobulinemiju.

Probir na komplikacije

Bolesnike s kroničnom HBV infekcijom treba jednom godišnje pregledati i izvršiti probirne pretrage na hepatocelularni karcinom (ultrazvuk jetre i odrediti razinu α−fetoproteina), premda je financijska isplativost ovog probira sporna. (See also the Cochrane review abstract on Alpha-foetoprotein and/or liver ultrasonography for screening of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B.)

Liječenje

Liječenje kroničnog hepatitisa B

• Antivirusni lijekovi

• Ponekad transplantacija jetre

(See also the American Association for the Study of Liver Disease (AASLD) guidelines Hepatitis B Guidance 2018 Update.)

Antivirusna terapija indicirana je kod pacijenata sa kroničnim hepatitisom B koji imaju jedno ili više od navedenog

• Povišenih razina aminotransferaza

• Povišeno HBV virusno opterećenje

• Klinički ili biopsijom dokazane progresivne bolesti

Cilj je eliminirati HBV-DNA (1). Liječenje ponekad može dovesti do nestanka hepatitis B e antigena (HBeAg), ili, što je još rjeđe, nestanka hepatitis B površinskog antigena (HBsAg). Međutim, većina bolesnika s kroničnim hepatitisom B mora biti liječena izvjesno vrijeme. Ovi lijekovi ne liječe bolest.

Ako se liječenje prekine prerano, može doći do pojave recidiva, koji mogu biti izrazito teški. Međutim, liječenje se može prekinuti u sljedećim slučajevima:

• Konverzija HBeAg u antitijela na HBeAg (anti-HBe).

• Testovi za HBsAg postanu negativni.

Višestruki antivirusni lijekovi aktivni su protiv hepatitisa B, no trenutno se preporučuju samo četiri: entecavir, tenofovir disoproxil fumarate, tenofovir alafenamid i pegilirani interferon-alfa (peginterferon alfa): adefovir, interferon alfa, lamivudin i telbivudin korišteni su, ali ne duže se preporučuje kao prva linija liječenja zbog povećanog rizika od nuspojava i razvoja rezistencije na lijekove.

Prva linija liječenja započinje najčešće sa jednim lijekom od navedenih

• Oralnih antivirusnih lijekova, kao što su entekavir (analog nukleozida) ili tenofovir (nukleotidni analog)

• Pegiliranim interferonom alfa-2a

Oralni antivirusni lijekovii imaju nekoliko negativnih učinaka, a mogu se dati bolesnicima s dekompenziranom bolesti jetre. Laktacidoza je potencijalna nuspojava, a razine mliječne kiseline treba provjeriti ako postoji klinička zabrinutost. Kombinacija dviju skupina lijekova se nije pokazala boljom od monoterapije. Prije početka liječenja pacijente treba testirati na HIV.

Ako razina HBsAg postane nemjerljiva i dođe do HBeAg serokonverzije, u HBeAg pozitivnih bolesnika s kroničnom HBV infekcijom, može se obustaviti davanje antivirusnih lijekova. Kod pacijenata s HBeAg-negativnom kroničnom HBV infekcijom, potrebna je primjena antivirusnih lijekova izvjesno vrijeme kao terapije održavanja; oni su već razvili antitijela na HBeAg, a jedini specifični kriterij za obustavu HBV liječenja je nedetektabilan HBsAg.

Entekavir ima visoku antivirusnu aktivnost te je rezistencija na njega rijetka; smatra se da je lijek prvog izbora za liječenje HBV infekcije. Entekavir je učinkovit protiv adefovir rezistentnih sojeva. Doza iznosi 0,5 mg jednom/dan; međutim, bolesnici koji su prethodno uzimali analog nukleozida trebaju uzeti 1 mg oralno jednom/dan. Smanjenje doze indicirano je u bolesnika s renalnom insuficijencijom. Ozbiljne nuspojave pojavljuju se rijetko, iako nije utvrđena sigurnost u trudnoći.

Tenofovir je zamijenio adefovir (stariji nukleotidni analog) kao lijek prvog izbora. Tenofovir je najsnažniji oralni antivirusni lijek za hepatitis B; rezistencija je minimalna. Ima nekoliko negativnih učinaka. Postoje dva glavna oblika tenofovira

• tenofovir disoproksil fumarat (TDF)

• Tenofovir alafenamid fumarat (TAF), koji je noviji

Doza je 300 mg oralno jednom/dan; učestalost doziranja potrebno je smanjiti ako je klirens kreatinina smanjen. Potencijalne nuspojave uključuju nefropatiju, Fanconijev sindrom i osteomalaciju. Ako pacijenti imaju rizik od oštećenja bubrega, klirens kreatinina, serumski fosfat te glukozu i bjelančevine u mokraći trebaju se provjeravati najmanje jednom godišnje. Studije gustoće kostiju na početku i tijekom liječenja treba razmotriti ako bolesnici imaju prijelome ili čimbenike rizika za osteopeniju.

Doza TAF-a je 25mg oralno jednom/dan; niej potreba prilagodna doza u slučajevima smanjenog klirensa kreatinina TDF i TAF su slične učinkovitosti, ali TAF je sigurniji u bolesnika kod kojih postoji zabrinutost o mogućem toksičnom oštećenju bubrega ili gustoći kosti. Kreatinin i fosfor u serumu, klirens kreatinina te glukozu i proteine u mokraći treba provjeriti prije početka i tijekom terapije.

Pegilirani interferon-alfa može se koristiti umjesto interferona-alfa. Doziranje pegiliranog interferona alfa obično iznosi 180 mcg injekcijom jednom/ tjedno u trajanju od 48 tj. Štetni učinci su slični onima interferonu-alfa, ali mogu biti blaži. Više od 40% pacijenata liječenih pegiliranim interferonom alfa prijavilo je umor, vrućicu, mialgiju i glavobolju. Ostale potencijalne nuspojave uključuju poremećaje raspoloženja, citopeniju i autoimune poremećaje.

Kontraindikacije za pegilirani interferon-alfa uključuju sljedeće:

• Dekompenzirana bolest jetre

• autoimuni hepatitis

• Zatajenje bubrega

• Imunosupresiju

• Transplantaciju organa

• Citopeniju

Za praćenje bolesnika liječenih pegiliranim interferonom alfa potrebno je koristiti sljedeće testove:

• kompletna krvna slika (svaki mjesec do svaka tri mjeseca)

• Mjerenje tiroid stimulirajućeg hormona (svakih tri mjeseca)

• Kliničko praćenje autoimunih, ishemijskih, neuropsihijatrijskih i infektivnih komplikacija

• Razine mliječne kiseline ako postoji klinička zabrinutost

• Testirajte se na HIV prije početka liječenja

Nepreferirane antivirusne terapije (adefovir, lamivudin, telbivudin, interferon alfa) mogu se razmotriti ako gore navedeni lijekovi nisu dostupni.

Adefovir je analog nukleotida. Doza iznosi 600 mg oralno jednom/dan. To nije poželjna prva linija liječenja jer su zatajenje bubrega i laktacidoza rizici.

Lamivudin (analog nukleozida), se više ne smatra prvom linijom liječenja HBV infekcije zbog povećanog rizika od rezistencije, a djelotvornost mu je manja nego novijim antivirusnim lijekovima. Doza je 100 mg oralno jednom/dan, a ima nekoliko negativnih učinaka.

Telbivudin je analog nukleozida koji ima veću učinkovitost i potentnost od lamivudina, ali također ima visoku stopu rezistencije te se ne smatra lijekom prve linije liječenja. Doza iznosi 600 mg oralno jednom/dan.

Interferon alfa može se koristiti, ali se više ne smatra prvom linijom liječenja i općenito je zamijenjen pegiliranim interferonom alfa.

Transplantacija jetre može biti potrebna u završnom stadiju bolesti. U bolesnika s HBV infekcijom, dugotrajna uporaba prve linije oralnih antivirusnih lijekova i peritransplatacijsko korištenje hepatitis B imunoglobulina (HBIG) poboljšava ishod nakon transplantacije jetre. Preživljenje je jednako ili bolje nego kod transplantacije za druge indikacije, a recidivi hepatitisa B su svedeni na minimum.

Literatura

• 1. American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Hepatitis B Guidance 2018 Update: Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B Guidance. Hepatology 67(4), 2018. doi: 10.1002/hep.31060

Ključne poruke

• Akutni hepatitis B prelazi u kronični oblik u oko 5 do 10% bolesnika; rizik je najviši u mlađoj dobi (90% za novorođenčad, 25 do 50% za djecu od 1-5 god., a oko 5% za odrasle).

• Prema procjeni Svjetske zdravstvene organizacije (WHO) oko 57 milijuna ljudi u svijetu ima kroničnu hepatitis B infekciju.

• Simptomi se razlikuju ovisno o stupnju oštećenja jetre.

• Antivirusni lijekovi mogu poboljšati rezultate pretraga jetrene funkcije i histološku sliku jetre te odgoditi napredovanje do ciroze, ali se trebaju uzimati izvjesno vrijeme; rezistencija na lijek prestavlja manju zabrinutost sa novim lijekovima.

• Transplantacija jetre može biti potrebna u bolesnika s dekompenziranom cirozom zbog hepatitisa B.

Više informacija

Mogu bit korisni sljedeći alati za procjenu: Imajte na umu da PRIRUČNIK nije odgovoran za sadržaj ovih izvora.

• Alpha-foetoprotein and/or liver ultrasonography for screening of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B: Ova studija procjenjuje korisne i štetne učinke korištenja alfa-fetoproteina, ultrazvuka ili oboje za probir hepatocelularnog karcinoma kod pacijenata s kroničnim hepatitisom B. Pristupljeno 6. srpnja 2022.

• American Association for the Study of Liver Disease Practice Guidelines (AASLD): Multidisciplinarna skupina stručnjaka razvila je smjernice za dijagnosticiranje i upravljanje različitim jetrenim poremećajima koristeći klinički relevantna pitanja, na koja je odgovoreno sustavnim pregledima literature i praćena preporukama potkrijepljenim podacima. Panel ocjenjuje kvalitetu (razinu) dokaza i snagu svake preporuke. Pristupljeno 6. srpnja 2022.