Poremećaj ovulacije je abnormalnost, neredovitost (≤ 9 menstruacija godišnje) ili izostajanje ovulacije. Menstruacija je često neredovita ili izostaje. Dijagnozu je obično moguće postaviti na osnovi anamneze ili se može potvrditi mjerenjem razine hormona ili serijskim ultrazvučnim pregledima zdjelice. Liječi se obično indukcijom ovulacije klomifenom ili drugim lijekovima.
(Vidi također Pregled neplodnosti.)
Etiologija
Ovulatorna disfunkcija
Kronična ovulacijska disfunkcija kod žena u premenopauzi je najčešće uzrokovana
Ali ima mnogo drugih uzroka, uključujući i
Hiperprolaktinemija
Hipotalamička disfunkcija (npr. hipotalamička amenoreja)
ostalo stanja koja mogu uzrokovati anovulaciju (npr. dijabetes, klinička depresija, određeni antidepresivi, pretilost, pretjerana tjelovježba, pretjerani gubitak težine, uporaba lijekova koji sadrže estrogene ili progestine)
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi ovulatorne disfunkcije
Na poremećaj ovulacije posumnja se ukoliko menstruacija izostaje, neredovita je ili joj ne prethode simptomi: osjetljivost dojki, napuhnutost ili promjene raspoloženja.
Dijagnoza
Dijagnoza ovulatorne disfunkcije bazira se na:
Menstrualnoj povijesti
Ponekad nadzoru bazalne tjelesne temperature
Kompletima za kućno testiranje ovulacije
Mjerenju hormona u serumu ili mokraći ili ultrazvučnim pregledima
Anovulacije su često očite samo na temelju menstrualne povijesti.
Mjerenje jutarnje tjelesne temperature može pomoći prilikom određivanja je li i kada je došlo do ovulacije. Međutim, ova metoda je često netočna.
Točnije metode uključuju
Kompleti za testiranje kod kuće, koji otkrivaju porast izlučivanja luteinizirajućeg hormona (LH) u mokraći 24 do 36 sati prije ovulacije (navedeno zahtijeva dnevno testiranje nekoliko dana oko sredine ciklusa, a testiranje obično počinje oko ili nakon 9. dana ciklusa)
Ultrazvučni pregledi zdjelice, koji se koriste za praćenje promjera folikula i njihove rupture (,a trebali bi početi u kasnoj folikularnoj fazi)
Mjerenje progesterona u serumu i pregnanediol glukuronida u mokraći (urinarni metabolit progesterona)
Razina progesterona u serumu ≥3 ng/ml (≥9.75 nmol/l) ili povišena razina pregnanediol glukuronida u mokraći (ako je moguće, mjerenog 1 tj. prije početka slijedeće menstruacije) također ukazuje da je upravo došlo do ovulacije.
Neredovita ovulacija ili anovulacija bi trebale potaknuti obradu na poremećaje hipofize, hipotalamusa ili jajnika (npr. PCOS).
Liječenje
Ovulatorna disfunkcija
Liječenje osnovnog poremećaja
Klomifen ili letrozol
Metformin ako je indeks tjelesne mase ≥ 35
Gonadotropini ako je klomifen neučinkovit
Ovulacija se potiče hormonskim ili metaboličkim lijekovima.
Klomifen
Obično se kronična anovulacija koja nije uzrokovana hiperprolaktinemijom na početku liječi antiestrogenom, klomifen citratom.
Klomifen je najučinkovitiji kada je uzrok PCOS. Klomifen 50 mg per os jednom dnevno započinje se između 3. i 5. dana nakon početka krvarenja; krvarenje započinje spontano ili se izaziva (npr. prekidom davanja gestagena). Klomifen se daje 5 dana. Ovulacija se obično javlja 5 do 10 dana (najčešće 7 dana), nakon zadnjeg dana klomifena; ako dođe do ovulacije, menstruacija slijedi u roku od 35 dana od inducirane epizode krvarenja.
Mjeri se arterijski tlak i radi se urinski test na trudnoću. Ako žena nije trudna, ciklus liječenja se ponavlja. Dnevna se doza može povećati za 50 mg svakog ciklusa do najviše 200 mg po dozi ako je to potrebno za izazivanje ovulacije. Liječenje se nastavlja prema potrebi sve do nastanka 4 ovulatorna ciklusa. Većina žena koje zatrudne to učini do četvrtog ciklusa u kojem dolazi do ovulacije. Ovulacija se javlja u 75 do 80% žena tretiranih s klomifenom, a incidencija začeća je najviše 40 do 50%.
Nepoželjni učinci klomifena uključuju valunge (10%), napetost abdomena (6%), bolnost dojki (2%), mučninu (3%), vidne simptome (1 do 2%) i glavobolje (1 do 2%). Višeplodna trudnoća (ponajprije dvojci) pojavljuju se u oko 5% slučajeva, a hiperstimulacija jajnika u ≤ 1%. Ciste jajnika su česte. Prethodno je ukazano na mogućnost povezanosti između klomifena uzimanog >12 ciklusa i raka jajnika, ali to nije potvrđeno.
Klomifen ne bi trebalo dati ženama koje su trudne jer teoretski, može uzrokovati genitalne urođene mane.
Letrozol je inhibitor aromataze koji se može koristiti umjesto klomifena. Letrozol ima mnogo kraći poluživot od klomifena. Dokazi ukazuju kako je u pretilih žena s PCOS letrozol (inhibitor aromataze) efikasiniji u indukciji ovulacije nego klomifen (1). Nedavni podaci pokazuju kako se ovaj učinak također može pojaviti u mršavih žena s PCOS-om. Nema dokaza koji ukazuju na to da je letrozol učinkovitiji od klomifena za ostale uzroke anovulacije, izuzev PCOS-a.
Letrozol, kao i klomifen se počinje davati između 3. i 5. dana nakon početka krvarenja. Prvotno, daje se 2,5 mg per os jednom dnevno tijekom 5 dana. Ako ne dođe do ovulacije, doza se može povećati za 2,5 mg svaki ciklus do najviše 7,5 mg dnevno.
Najčešće nuspojave letrozola su umor i vrtoglavica.
Letrozol ne bi trebalo dati ženama koje su trudne jer teoretski, može uzrokovati genitalne urođene mane, kao i klomifen.
Za žene s PCOS-om, metformin (750 do 1000 mg 2 puta dnevno) može biti korisna pomoć u indukciji ovulacije, pogotovo ako pacijent ima inzulinsku-rezistenciju, kao što imaju mnogi bolesnici s PCOS-om. Iapk, upotreba samog klomifena je efikasnija nego upoterba metformina i jednako je efikasna kao upotreba klomifena i metformina zajedno (2). Metformin nije prva linija terapije za žene koje imaju PCOS i žele zatrudnjeti.
Metformin može biti koristan za žene s indeksom tjelesne mase > 35 i treba ga uzeti u obzir za žene s PCOS-om i netolerancijom glukoze.
Humani gonadotropini
U žena s poremećajem ovulacije koji ne odgovara na klomifen (ili letrozol), mogu se primijeniti humani gonadotropini (odnosno pripravci koji sadrže pročišćeni ili rekombinantni folikul stimulirajući hormon [FSH] i različite količine LH). Postoji nekoliko pripravaka za intramuskularnu i subkutanu primjenu slične učinkovitosti. Oni tipično sadrže 75 i.j. aktivnosti FSH s aktivnošću LH ili bez nje. Obično se primjenjuju jednom na dan, s početkom 3. do 5. dana nakon izazvanog ili spontanog krvarenja. Oni u najboljem slučaju za 7 do 14 dana stimuliraju sazrijevanje 1 do 3 folikula koji se prikazuju ultrazvukom.
Ovulacija se izaziva humanim korijalnim gonadotropinom (hCG) u dozi od 5000 do 10.000 i.j. primijenjenim intramuskularno nakon sazrijevanja folikula. Kriteriji za indukciju se mogu razlikovati ali tipično bi barem jedan folikul morao biti promjera > 16 mm. Alternativno, agonist hormona za oslobađanje gonadotropina (GnRH) može se koristiti za poticanje ovulacije, osobito kod žena s visokim rizikom od sindroma hiperstimulacije jajnika.
Iako je rizik od sindroma hiperstimulacije jajnika kod žena s visokim rizikom manji kada se agonist GnRH koristi za indukciju ovulacije, sigurnije je ne izazvati ovulaciju ako su žene izložene visokom riziku od sindroma hiperstimulacije jajnika ili višeplodne trudnoće. Faktori rizika za navedeno su:
Kada se egzogeni gonadotropini koriste na odgovarajući način, > 95% žena liječenih s njima ovulira, ali je stopa trudnoća samo 50 do 75%.
Nakon liječenja gonadotropinima, 10 do 30% uspješnih trudnoća je višeplodno.
Sindrom hiperstimulacije jajnika događa se u 10 do 20% slučajeva. Jajnici mogu postati jako povećani, a intravaskularni volumen tekućine se pomiče u peritonealnu šupljinu, uzrokujući potencijalno po život opasni ascites i hipovolemiju. (Vidi također i: American Society for Reproductive Medicine guideline Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: A guideline.)
Liječenje osnovnog poremećaja
Osnovni se poremećaji (npr. hiperprolaktinemija) liječe.
Ako je uzrok hipotalamička amenoreja, ovulaciju može izazvati gonadorelin acetat, sintetski gonadotropin–otpuštajući hormon (GnRH) primjenjivan u vidu pulsne intravenske infuzije. Najučinkovitije su doze od 2,5 do 5,0 μg bolusa (pulsne doze) u pravilnim razmacima svakih 60 do 90 min. Nije vjerojatno kako će gonadorelin acetat uzrokovati višeplodnu trudnoću.
Zbog nedostupnosti gonadorelina u SAD-u, klomifen citrat je prvi lijek koji se koristi za liječenje hipotalamičke amenoreje, nakon čega slijede egzogeni gonadotropini, ako je indukcija ovulacije s klomifenom neuspješna.
Literatura
1. Legro RS, Brzyski RG, Diamond MP, et al: Letrozole versus clomiphene for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 371:119-129, 2014.
2. Legro RS, Barnhart HX, Schlaff WD, et al: Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med 356 (6):551–566, 2007. doi: 10.1056/NEJMoa063971
Ključne točke
Najčešći uzrok ovulacijske disfunkcije u žena u premenopauzi je PCOS; drugi uzroci uključuju hipotalamičku i hipofiznu disfunkciju.
Dijagnosticirati ovulacijsku disfunkciju na temelju menstrualne anamneze, rezultata ultrazvuka zdjelice i/ili mjerenjem serumskog progesterona i urinarnog pregnanediol glukuronida.
Izazovite ovulaciju za većinu žena, obično s klomifen citratom ili letrozolom.