Sistemska skleroza je rijetka kronična bolest nepoznatog uzroka obilježena difuznom fibrozom i vaskularnim abnormalnostima u koži, zglobovima, i unutarnjim organima (posebice jednjaka, donjeg dijela probavnog trakta, pluća, srca, i bubrega). Česti simptomi uključuju Rayanudov fenomen, poliartralgije, disfagiju, žgaravicu te oteklinu i zadebljanje kože i kontrakture prstiju. Oštećenje pluća, srca i bubrega uzrok je većine smrtnih ishoda. Dijagnoza je klinička, a laboratorijske pretrage potpomažu u postavljanju dijagnoze i određivanju prognoze. Specifično liječenje je teško te se terapija najčešće usmjerava na komplikacije.
Sistemska skleroza (SSc) je oko 4 puta češća u žena. Najčešća je među ljudima u dobi od 20 do 50 godina, te je rijetka u djece.
Klasifikacija
SSc se klasificira kao
U ograničenoj SSc (CREST sindrom - kalcinoza kože, Raynaudov fenomen, poremećaj motiliteta jednjaka, sklerodaktilija, teleangijetazije), pacijenti razvijaju zatezanje kože lica i ekstremiteta distalno od laktova i koljena, a mogu imati i gastroezofagealnu refluksnu bolest. Ovaj tip je karakteriziran sporom progresijom i često je kompliciran plućnom hipertenzijom.
U generaliziranoj SSc s difuznim zahvaćanjem kože, pacijenti imaju Raynaudov fenomen i gastrointestinalne komplikacije. Ova vrsta obično brzo progredira. Intersticijska bolest pluća i sklerodermijska bubrežna kriza su glavne komplikacije.
Pacijenti s SSc bez sklerodermije imaju SSc-povezana antitijela i visceralne manifestacije bolesti, ali ne i zatezanje kože.
Etiologija
Određenu ulogu imaju imunološki mehanizmi i nasljeđe (neki HLA podtipovi). Sindromi slični SSc posljedica su izlaganja vinil kloridu, bleomicinu, pentazocinu, epoksi i aromatskim ugljikovodicima, kontaminiranom ulju repice ili l–triptofanu.
Patofiziologija
Patofiziologija uključuje oštećenja krvnih žila i aktivaciju fibroblasta; u različitim tkivima dolazi do prekomjernog stvaranja kolagena i drugih izvanstaničnih proteina.
Kod SSc, u koži se stvaraju kompaktnija kolagena vlakna u retikularnom dermisu, dolazi do stanjivanja epidermisa, gubitka epidermalnih papila i atrofije kožnih adneksa. Dolazi do nakupljanja limfocita T uz opsežnu fibrozu dermisa i potkožja. Proširuju se kapilarne petlje u korijenu nokta, a neke mikrovaskularne petlje nestaju. Na ekstremitetima se opaža kronična upala i fibroza sinovije i periartikularnog mekog tkiva.
Motilitet jednjaka je oslabljen, uz inkompetentan donji ezofagealni sfinkter; mogu se razviti gastroezofagealni refluks i posljedična striktura. Dolazi do degeneracije lamine muscularis mucosae uz razvoj pseudodivertikula kolona i ileuma. Može se razviti intersticijska i peribronhalna fibroza ili hiperplazija intime malih plućnih arterija, koja s vremenom može dovesti do plućne hipertenzije. Dolazi do difuzne fibroze miokarda i smetnji provođenja. Hiperplazija intime interlobularnih i lučnih arterija uzrokuje ishemiju bubrega i sistemsku hipertenziju.
Progresija i težina SSc se jako razlikuju, od generaliziranih zadebljanja kože s brzim napredovanjem često fatalnih visceralnih oštećenja (SSc s difuznom sklerodermijom) do izoliranih promjena kože (ponekad samo prstiju i lica) s polaganim napredovanjem (ponekad i kroz više desetljeća) prije zahvaćanja visceralnih organa. Takav se oblik naziva ograničena kožna sklerodermija ili CREST sindrom. SSc se osim toga može preklapati s drugim autoimunim reumatskim bolestima- npr. sklerodermatomiozitis (zadebljana i zategnuta koža uz mišićnu slabost analognu autoimunom polimiozitisu) i miješana bolest vezivnog tkiva.
Simptomi i znakovi
Najčešći početni simptomi i znakovi su Raynaudov fenomen i podmuklo oticanje distalnih dijelova ekstremiteta s postupnim zadebljanjem kože prstiju. Naglašena je i poliartralgija. Ponekad su prve manifestacije bolesti GI poremećaji (npr. žgaravica, disfagija) ili respiratorne tegobe (npr. dispneja).
Manifestacije kože i noktiju
Oticanje kože obično je simetrično i napreduje do otvrdnjavanja. Kožne promjene mogu biti ograničene na prste (sklerodaktilija) i ruke, ili zahvaćati većinu ili cijelo tijelo. Koža postaje napeta, sjajna, hipopigmentirana ili hiperpigmentirana; lice postaje poput maske; mogu se pojaviti teleangiektazije na prstima, prsima, licu, usnama i jeziku. Međutim, kod nekih pacijenata koža može omekšati u različitom stupnju. Dolazi do razvoja potkožnih kalcifikacija, obično na vršcima i jagodicama prstiju te poviše koštanih izbočina. Česti su trofički ulkusi, posebno na jagodicama prstiju, poviše zglobova prstiju i kalcificiranih čvorova. Abnormalne kapilarne i mikrovaskularne petlje uz korijen nokta vide se uz pomoć oftalmoskopa ili kapilaroskopa.
Zglobne manifestacije
Poliartralgije ili blagi artritis mogu biti izraženi. Javljaju se fleksijske kontrakture na prstima, zapešću i laktovima te krepitacije nad zglobovima, tetivnim ovojnicama i velikim burzama.
GI manifestacije
Disfunkcija jednjaka je najčešći visceralni poremećaj i javlja se u većine bolesnika. Disfagija, obično retrosternalna, se u pravilu razvije prva. Kiseli refluks uzrokuje žgaravicu i strikture. U 1/3 se javlja Barrettov jednjak, koji je posebno sklon komplikacijama (npr. strikture, adenokarcinom). Hipomotilitet tankog crijeva pogoduje razmnažanju anaerobnih bakterija što pak može uzrokovati malapsorpciju. U oštećenu crijevnu stijenku može ući zrak, što je vidljivo na radiogramu (intestinalna pneumatoza). Propuštanjem crijevnog sadržaja u trbušnu duplju nastaje peritonitis. U kolonu nastaju divertikuli širokog otvora. U bolesnika s CREST sindromom može se razviti bilijarna ciroza.
Kardiopulmonalne manifestacije
Oštećenje pluća većinom napreduje neprimjetno, uz velike individualne razlike, te je jedan od vodećih uzroka smrti. Fibroza pluća i intersticijska bolest pluća su česte i mogu ometati izmjenu plinova uz razvoj zaduhe pri naporu i restrikcijskim smetnjama ventilacije, što vodi u respiratorno zatajivanje. Javlja se i akutni alveolitis, koji se zna povući na terapiju. Disfunkcija jednjaka pogoduje nastanku aspiracijske pneumonije. Može se razviti plućna hipertenzija, kao i zatajenje srca, i oba su loš prognostički nalaz. Može se razviti perikarditis s izljevom i pleurizam. Česte su srčane aritmije.
Bubrežne manifestacije
Može se razviti teška, često iznenadna bolest bubrega (sklerodermijska bubrežna kriza), najčešće u prvih 4 do 5 godina u bolesnika s difuznom sklerodermijom i protutijelima na RNK polimerazu III. Obično je praćena naglo nastalom, teškom hipertenzijom s obilježjima trombotičke mikroangiopatske hemolitičke anemije. Može se pojaviti i bez akutne hipertenzije ili kod SSc bez sklerodermije, pa je zbog dijagnoze potrebna i klinička sumnja. Uporaba kortikosteroida je rizični faktor za nastanak sklerodermijske bubrežne krize.
Dijagnoza
-
Klinički kriteriji
-
Serologija
Na SSc treba posumnjati u pacijenata s Raynaudovim fenomenom, tipičnim muskuloskeletnim ili kožnim promjenama, nejasnom disfagijom, malapsorpcijom, plućnom fibrozom, plućnom hipertenzijom, kardiomiopatijom ili smetnjama provođenja. Dijagnoza SSc bez sklerodermije treba biti razmotrena u onih s neobjašnjivim oštećenjima visceralnih organa. Dijagnoza SSc može biti očita u onih s kombinacijom tipičnih manifestacija, poput Raynaudovog sindroma, disfagije i kožnih zadebljanja. Međutim, ponekad nije moguće postaviti dijagnozu na osnovi kliničke slike i tada potvrdni laboratorijski nalazi povećavaju vjerojatnost SSc, ali je negativni ne mogu isključiti.
Antinukleolarna protutijela (ANA) su nazočna u ≥90% slučajeva, i često su antinukleolarnog uzorka. U trećine pacijenata je pozitivan RF. Protutijela na centromerni protein (anticentromerno protutijelo) se javljaju u serumu velikog dijela pacijenata s ograničenom SSc. Bolesnici s generaliziranom (difuznom) sklerodermijom imaju veću vjerojatnost prisustva anti-Scl-70 (topoizomeraza I) protutijela u odnosu na one s ograničenom SSc. RNK polimeraza III je povezana s generaliziranom sklerodermijom, sklerodermijskom bubrežnom krizom i karcinomom. Protutijelo na U3 RNP (fibrilarin) također je povezano s difuznim oblikom bolesti. Najisplativiji način testiranja na protutijela je inicijalno testiranje na ANA, anti-Scl-70 i anticentromerna protutijela; ako su rezultati negativni, treba razmotriti ispitivanje drugih protutijela na temelju kliničkih manifestacija.
Kako bi olakšali postavljanje dijagnoze, kliničari se mogu koristiti klasifikacijskim kriterijima za SSc Američkog koledža za reumatologiju (ACR) / Europske lige protiv reumatizma (EULAR) classification criteria for SSc
ACR/EULAR kriteriji za SSc uključuju:
-
Zadebljavanje kože prstiju obje šake
-
Lezije jagodica prstiju ( npr ulkusi, točkasti ožiljci)
-
Teleangiektazije
-
Abnormalne kapilare korijena noktiju (npr. proširene krvne žile, prekidi)
-
Plućna arterijska hipertenzija i/ili intersticijska bolest pluća
-
Raynaudov fenomen
-
SSc-vezana autoprotutijela (anticentromerna, anti-Scl-70, anti-RNK polimeraza III)
Ti se kriteriji procjenjuju, u nekim slučajevima prema podkriterijima, i dodaju ukupnom rezultatu. Rezultati iznad određenog praga klasificiraju se kao definitivna SSc.
Ako se sumnja na zahvaćenost pluća, potrebno je učiniti testove plućne funkcije, CT prsnog koša i ehokardiogram kako bi se procijenila težina promjena. CT visoke rezolucije potvrđuje dijagnozu akutnog alveolitisa.
Prognoza
Progresija bolesti ovisi o tipu SSc (generalizirana/ ograničena) i profilu protutijela ali može biti nepredvidiva. Sveukupno 10-godišnje preživljenje je oko 65%. Pacijenti s difuznom kožnom bolešću obično imaju agresivniji klinički tijek i na kraju razviju visceralne komplikacije (obično unutar prvih 3 do 5 godina), koje, ako su teške, mogu dovesti do smrti. Zatajivanje srca je nerijetko refraktorno na liječenje. Ventrikulske ekstrasistole, čak i asimptomatske, znatno povećavaju rizik iznenadne smrti. Pacijenti s ograničenom SSc (CREST sindrom) mogu imati bolest koja je neprogresivna dulje vrijeme; visceralne promjene (npr. plućna hipertenzija zbog vaskularnih promjena pluća, poseban oblik bilijarne ciroze) se uglavnom s vremenom razviju ali je tijek bolesti često benigan.
Liječenje
Niti jedan lijek ne mijenja bitno prirodni tijek SSc, ali mnogi su lijekovi djelotvorni u tretiranju specifičnih simptoma ili oštećenja organskih sustava. Kortikosteroidi mogu biti korisni ako postoji očiti miozitis ili miješana bolest vezivnog tkiva ali mogu pogodovati razvoju bubrežne krize i zato se koriste samo ako je potrebno.
Niz imunosupresiva, uključujući metotreksat, azatioprin, mikofenolat mofetil i ciklofosfamid, pomažu kod plućnog alveolitisa. Mikofenolat mofetil je djelotvoran u liječenju intersticijske bolesti pluća (1) te je standard skrbi u nekim specijaliziranim centrima. Opisane su i uspješne transplantacije pluća. Epoprostenol (prostaciklin) i bosentan (antagonist endotelina) poboljšavaju plućnu hipertenziju.
Blokatori kalcijevih kanala, kao što je nifedipin 20 mg per os 3x dnevno ili kao formulacija s produljenim otpuštanjem, može pomoći kod Raynaudovog fenomena ali mogu pogoršati želučani refluks. Bosentan, sildenafil, tadalafil i vardenafil su alternativa za teške oblike Raynaudovog fenomena. Pacijenti bi se trebali oblačiti toplo, nositi rukavice, i zadržati glavu toplom. Za ishemiju prstiju u obzir dolaze IV infuzije prostaglandina E1 (alprostadil), epoprostenola ili blokatora simpatikusa.
Refluksni ezofagitis se može olakšati učestalim malim obrocima, visokim dozama inhibitora protonske pumpe, spavanjem s povišenim uzglavljem i ne ležeći unutar 3 sata od posljednjeg obroka. Strikture jednjaka mogu zahtijevati periodične dilatacije; gastroezofagealni refluks eventualno može zahtijevati gastroplastiku. Tetraciklin 500 mg per os 2x dnevno ili drugi antibiotik širokog spektra može suzbiti prekomjerni rast crijevne flore i ublažiti simptome malapsorpcije.
Fizikalnom terapijom se održava snaga mišića, ali ne prevenira razvoj kontraktura.
Na kalcinozu ne djeluje nikakva terapija.
Promptna primjena ACE inhibitora u akutnoj bubrežnoj krizi dramatično produljuje preživljenje. Stopa smrtnosti zbog bubrežne krize i dalje je visoka, ali je često reverzibilna ako se liječi odmah. Ponekad je potrebna i dijaliza. U bolesnika sa završnom fazom zatajivanja bubrega vjerojatna je transplantacija bubrega.
Nedavni dokazi pokazuju da autologna transplantacija krvotvornih matičnih stanica u ranom stadiju generalizirane SSc povećava preživljavanje nakon prve godine više nego IV ciklofosfamid; međutim, smrtnost je bila veća tijekom prve godine. To može postati opcija u budućnosti za odabrane pacijente (2).
Neki stručnjaci predlažu periodično testiranje na plućnu hipertenziju s testiranjem funkcije pluća i / ili ehokardiografijom svake 1 do 2 godine, ovisno o simptomima.
Literatura
-
1. Tashkin DP, Roth MD, Clements PJ, et al: Mycophenolate mofetil versus oral cyclophosphamide in scleroderma-related interstitial lung disease (SLS II): A randomised controlled, double-blind, parallel group trial. Lancet Respir Med 4(9):708–719, 2016. doi: 10.1016/S2213-2600(16)30152-7.
-
2. van Laar JM, Farge D, Sont JK, et al: Autologous hematopoietic stem cell transplantation vs intravenous pulse cyclophosphamide in diffuse cutaneous systemic sclerosis: A randomized clinical trial. JAMA 311(24):2490–2498, 2014. doi: 10.1001/jama.2014.6368.
Ključne poruke
-
Ključna očitovanja bolesti u SSc uključuju kožne i zglobne promjene, Raynaudov fenomen, i promjene jednjaka, ali posljedice opasne po život uključuju organe kao što su pluća, srce i bubrezi.
-
Na SSc treba posumnjati u pacijenata s Raynaudovim fenomenom, tipičnim muskuloskeletnim ili kožnim promjenama, nejasnom disfagijom, malapsorpcijom, intersticijskom bolesti pluća i plućnom fibrozom, plućnom hipertenzijom, kardiomiopatijom ili smetnjama provođenja.
-
Testirati na prisustvo ANA, anti Scl-70 (topoizomeraza I) i anticentromernih protutijela.
-
Obzirom da ne postoji terapija koja bi jasno utjecala na tijek bolesti, usmjeriti liječenje ovisno o zahvaćenim organima.