Cushingov sindrom je skup kliničkih abnormalnosti uzrokovanih kronično visokim dozama serumskog kortizola i srodnih kortikosteroida. Cushingova bolest je Cushingov sindrom, koji je nastao kao posljedica pretjeranog lučenja adrenokortikotropnog hormona (ACTH) iz hipofize, najčešće sekundarno zbog adenoma. Tipični znaci su okruglo lice poput mjeseca, abdominalna pretilost, sklonost pojavi modrica te vitke ruke i noge. Dijagnozu potvrđuje anamneza uzimanja kortikosteroida ili laboratorijski nalaz povišenog serumskog kortizola. Liječenje ovisi o uzroku.
(Vidi također Pregled funkcije nadbubrežne žlijezde.)
Etiologija
Etiologija Cushingovog sindroma
Hiperfunkcija adrenokorteksa može biti ACTH - ovisna ili ACTH - neovisna.
ACTH-ovisna hiperfunkcija može biti posljedica
Hipersekrecije ACTH iz hipofize (Cushingova bolest)
Sekrecije ACTH iz nepituitarnih tumora, kao što su tumor malih stanica pluća ili kracinoid (ektopični ACTH sindrom)
Primjena egzogenog ACTH
ACTH-neovisna hiperfunkcija može biti posljedica
Rijetki uzroci uključuju primarnu pigmentiranu nodularnu adrenalnu displazija (najčešće u adolescenata) i makronodularnu displazija (u starijih bolesnika).
Dok se izraz “Cushingov sindrom” odnosi na kliničku sliku suviška kortizola bilo kojeg uzroka, izraz “Cushingova bolest” ukazuje na hiperfunkciju adrenokorteksa zbog suviška hipofiznog ACTH. Bolesnici s Cushingovom bolesti obično imaju mali adenom hipofize.
Simptomi i znakovi
Simptomi i obilježja Ehlers-Danlos sindroma su vrlo promjenjivi.
Kliničke manifestacije Cushingovog sindrom uključuju
Okruglo lice nalik na mjesec s pletorom
Centralna pretilost s istaknutim supraklavikularnim i cervikalnim masnim jastučićima (buffalo hump, odnosno bivolja grba)
Ljubičaste strije (strije)
Obično vrlo vitki distalni ekstremiteti i prsti
Manifestacije Raynaudovog sindromaCushing Syndrome (Moon Facies)
Ova fotografija prikazuje karakteristični izgled lica poput mjeseca "moon face" u pacijenta s Cushingovim sindromom.
© Springer Science+Business Media
Cushingov Sindrom (Bivolja grba i Strije)
Ovaj pacijent s Cushingovim sindromom ima karakterističnu bivolju grbu i crvene strije.
© Springer Science+Business Media
Cushingov Sindrom (Strije)
Ljubičaste strije su vidljive na trbuhu pacijenta s Cushingovim sindromom.
SCIENCE PHOTO LIBRARY
Cushingov sindrom
Kod ovog pacijenta s Cushingovim sindromom vidi se okruglo lice, crvenilo i punoća obraza, supraklavikularno masno tkivo i strije.
Uz dozvolu izdavača From Biller B. In Atlas of Clinical Endocrinology: Neuroendocrinology and Pituitary Disease. Edited by SG Korenman (series editor) and ME Molitch. Philadelphia, Current Medicine, 2000.
Smanjuje se masa i snaga mišića. Koža je tanka i atrofična, sklona modricama, a rane sporo zarastaju. Na koži trbuha javljaju se ljubičaste strije. Česta je arterijska hipertenzija, nefrolitijaza, osteoporoza, intolerancija glukoze, smanjena otpornost na infekcije te mentalni poremećaji. U djece je svojstven zastoj linearnog rasta.
Žene obično imaju neredovite menstruacije. U žena s adrenalnim tumorima povećana produkcija androgena uzrokuje hipertrihozu, temporalnu ćelavost i druge simptome virilizacije.
Dijagnoza
Dijagnoza Cushingovog sindroma
Slobodni kortizol u urinu (UFC)
Deksametazonski supresijski test
Razina kortizola u ponoć u serumu ili u slini
Serumska razina ACTH; ukoliko se može detektirati, testo provokacije
Karakteristični simptomi i znakovi upućuju na dijagnozu. Za potvrdu dijagnoze (i utvrđivanje uzroka) potrebno je hormonsko testiranje i slikovne pretrage.
Mjerenje slobodnog kortizola u urinu
Kortizol, slobodni
U nekim centrima testiranje počinje 24-satnim mjerenjem slobodnog kortizola u mokraći, koji je povišen > 120 mcg/24 sata (> 331 nmol/24 sata) u gotovo svih bolesnika s Cushingovim sindromom. Međutim, mnoge osobe s razinama UFC između 100–150 μg/24 h (276 i 414 nmol/24 h) su pretile, boluju od depresije ili imaju policistične jajnike, a ne Cushingov sindrom. Normalni rasponi mogu varirati ovisno o analizi.
Bolesnici s klinički suspektnim Cushingovim sindromom i znatno povišenim UFC (> 4 puta od gornje granice normale) gotovo sigurno boluju od Cushingova sindroma. Dva do tri normalna uzorka obično isključuju dijagnozu. Neznatno povišene razine zahtijevaju daljnju obradu, kao i normalna razina ukoliko je klinička sumnja visoka.
Jutarnja vrijednost kortizola (npr 9 h ujutro) treba biti određena.
Deksametazonski supresijski test
Alternativni pristup uključuje deksametazonski supresijski test u kojem se daje 1, 1.5 ili 2 mg deksametazona po u 23 ili 24 h uvečer i određuje se serumska razina kortizola u 8 ili 9 h ujutro slijedeće jutro. U većine zdravih osoba tako se jutarnja razina kortizola suprimira na ≤50 nmol/L (≤1,8 μg/ml), dok bolesnici s Cushingovim sindromom u pravilu imaju znatno više vrijednosti. Još specifičniji, ali jednako osjetljiv test uključuje davanje deksametazona 0.5 mg po svakih 6 h kroz 2 dana (test niske doze). Izostanak supresije razine kortizola kao odgovor na nisku dozu deksametazona potvrđuje dijagnozu.
Određivanje kortizola u ponoć
Ukoliko su određivanje UFC i deksametazonski supresijski test dali dvojbene rezultate, bolesnika treba hospitalizirati u svrhu određivanja serumskog kortizola u ponoć, koji ima veću mogućnost konkluzivnog rezultata. Alternativno bolesnik može uzorkovati kortizol iz sline kod kuće i čuvati u hladnjaku do sutrašnjeg dana. Normalna razina kortizola je 5 to 25 μg/dL (138 to 690 nmol/L) u 6 do 8 h ujutro) i postupno pada na < 1.8 μg/dL (< 50 nmol/L) u ponoć. Bolesnici s Cushingovim sindromom ponekad imaju uredne jutarnje vrijednosti kortizola, ali ne pokazuju dnevno sniženje, pa su ponoćne vrijednosti iznad normalnih, kao i ukupno 24 h izlučivanje kortizola. Normalni rasponi ponoćne razine kortizola u slini variraju ovisno o testu.
Serumski kortizol može biti lažno povišen pri kongenitalno povišenim razinama globulina koji veže kortikosteroide (CBG) ili u onih koji koriste estrogen u terapiji, ali je dnevni ritam očuvan.
Određivanje serumskog ACTH
Razine ACTH se određuje kako bi se utvrdio uzrok Cushingovog sindroma. Ukoliko je razina ACTH nemjerljiva, kako bazalno, tako i u odgovoru na kortikotropin-otpuštajući hormon (CRH), to sugerira primarno adrenalni uzrok. Visoke razine ukazuju da je uzrok hipofiza ili ektopično lučenje. Ako je ACTH mjerljiv (ACTH– ovisan Cushing), testovi provokacije razlučuju Cushingovu bolest od sindroma ektopičnog lučenja ACTH, koji je ipak rjeđi. Kao odgovor na visoke doze deksametazona (2 mg po svakih 6 h kroz 48 h), u 9 h ujutro serumski kortizol pada za > 50% u većine ispitanika s Cushingovom bolešću, što se rijetko nalazi kod bolesnika s ektopičnim ACTH sindromom. Nasuprot tomu, ACTH raste više od > 50% i kortizol raste za 20% kao odgovor na humani ili ovčji CRH (100 mcg IV or 1 mcg/kg IV) u većine pacijenata s Cushingovom bolesti ali vrlo rijetko kod pacijenata s ektopičnim ACTH sindromom, vidi tablicu Dijagnostički testovi u Cushingovom sindromu).
Druga mogućnost određivanja lokalizacije, koja je točnija, ali i invazivnija, je kateterizacija oba petrozna sinusa (gdje se drenira venska krv iz hipofize) i mjerenje ACTH 5 min nakon iv bolusa humanog ili ovčjeg CRH (100 μg ili 1 μg/ kg). Omjer centralnih prema perifernim razinama >3 praktički isključuje ektopični ACTH sindrom, dok omjer <3 navodi na potrebu traženje izvora. Ako CRH nije dostupan, postoje neki dokazi da dezmopresin od 10 mcg dnevno može biti jednako učinkovit.
Dijagnostičke pretrage kod Cushingovog sindromaDijagnoza | Kortizol u serumu, 9 ujutro | Kortizol iz sline ili seruma, ponoć | Kortizol bez urina | Niskodozni ili prekonoćni test supresije deksametazonom | Visokodozni test supresijedeksametazonom | Corticotropin-Releasing Hormone Testing | Razina ACTH |
|---|
* Može biti povišen u ne-Cushingovim uvjetima. |
ACTH = adenokortikotropni homon; Ravno = nema značajan porast ACTH ili kortizola; N = normalno; NS =nesuprimiran; S = suprimiran; ↑↑= veliki porast; ↑=porast; ↓=smanjenje. |
Normalan | N | N | N * | S | S | N | N |
Cushingova bolest | N ili ↑ | ↑ | ↑ | NS | S | N ili ↑ | N ili ↑ |
Ektopični ACTH | N ili ↑ | ↑ | ↑ | NS | NS | Ravno | ↑ or ↑↑ |
Tumor nadbubrežne žlijezde | N ili ↑ | ↑ | ↑ | NS | NS | Ravno | ↓ |
Slikovne pretrage:
Ukoliko razina ACTH i provokacijski testovi ukazuju na uzrok u hipofizi, indicirana je slikovna obrada; najpouzdaniji je MR s gadolinijem, a neki mikroadenomi vidljivi su i na CT-u. Ukoliko testiranje ukazuje na uzroke izvan hipofize, potrebno je učiniti CT visoke rezolucije prsnog koša, gušterače ili nadbubrežnih žlijezdi, scintigrafiju ili PET s oktreotidom; i ponekad PET-snimanje s fluorodeoksiglukozom (FDG PET). Možda će biti potrebno uzimanje uzorka iz petroznih sinusa za razlikovanje hipofiznih od ektopičnih izvora.
Tumori hipofize u djece s Cushingovom bolešću su vrlo sitni i obično ih se ne može detektirati na MR-u. U takvim je situacijama osobito korisno uzorkovanje iz petroznih sinusa. U trudnica se daje prednost MR pred CT prikazom kako bi se izbjeglo zračenje ploda.
Liječenje
Liječenje Cushingovog sindroma
Visoki unos proteina, i primjereno dodavanje kalija (ili lijekovi koji štede kalij, kao što je spironolakton)
Inhibitori nadbubrežne žlijezde kao što su metirapon ili ketokonazol i rijetko mitotan, ili noviji lijekovi kao što su osilodrostat i levoketokonazol
Operativno liječenje ili terapija zračenjem za uklanjanje tumora hipofiza, nadbubrežne žlijezde ili tumora koji luče ektopični ACTH.
Ponekad analozi somatostatina ili dopamin agonisti za blokiranje lučenja ACTH, ili antagonist glukokortikoidnih receptora mifepriston
inicijalno treba održavati opće stanje bolesnika visokoproteinskom ishranom i primjerenim dodavanjem kalija. Ako je klinička slika teška, razumno je blokirati lučenje kortikosteroida metiraponom, 250–1000 mg po tri puta dnevno, ili ketokonazolom, 400 mg po jednom dnevno do najviše tri puta dnevno. Ketokonazol je dostupniji, ali mu djelovanje nastupa kasnije i može biti hepatotoksičan. Alternative uključuju mitotan i novije lijekove levoketokonazol i osilodrostat, koji blokiraju steroidogenezu, ili mifepriston koji je antagonist receptora. Parenteralni etomidat (intravenski anestetik koji također blokira proizvodnju kortizola) može spasiti život pacijentima s fulminantnim simptomima; daje se kao intravenska infuzija: početna doza je obično 1 do 2 mg/sat, povećavajući se prema potrebi, uz česte procjene razine kortizola i dozu titriraju u skladu s tim.
Tumori hipofize koji luče ACTH
Hipofizni tumori koji ekscesivno luče ACTH uklanjaju se kirurški ili zračenjem. Ukoliko se slikovnom obradom ne nađe tumor, ali je vrlo vjerojatno hipofiznog porijekla, preporučuje se totalna hipofizektomija, posebno u starijih bolesnika. Mlađim se bolesnicima većinom predlaže supervoltažno zračenje hipofize u dozi od 45 Gy. U djece međutim zračenje može smanjiti lučenje hormona rasta, a ponekad uzrokuje i preuranjeni pubertet. U posebnim centrima, fokusirani snop radijacijske terapije može se dati kao jedna doza (radiokirurgija). Postoji i drugi protokoli u upotrebi. Ponekad se odgovor na radioterapiju treba čekati nekoliko godina, ali odgovor je brži u djece.
Znanstvene studije sugeriraju da se blaži slučajevi perzistirajuće ili rekurentne bolesti mogu poboljšati lijekovima koji suprimiraju ACTH, uključujući somatostatinski analog pasireotid i agonist dopamina cabergoline. Međutim, hiperglikemija je značajna nuspojava. Druga je mogućnost blokada kortikosteroidnih receptora mifepristonom. Mifepriston povećava serumske razine kortizola, ali blokira njegove učinke i može uzrokovati hipokalemiju.
Bilateralna adrenalektomija rezervirana je za bolesnike s pituitarnim hiperkorticizmom koji ne odgovaraju niti na kiruršku eksploraciju hipofize (s pokušajem adenomektomije) niti na zračenje, ili u bolesnika u kojih je operacija bila neuspješna i radioterapija je kontraindicirana. Adrenalektomija zahtjeva doživotnu kortikosteroidnu supstitucijsku terapiju.
Tumori nadbubrega koji luče glukokortikoide
Adrenokortikalne novotvorine uklanjaju se kirurškim putem. Bolesnicima perioperacijski treba dodavati kortizol jer je ostatak adrenokorteksa atrofičan i suprimiran. Benigni adenomi se odstranjuju laparoskopski. Kod multinodularne hiperplazije nadbubrežne žlijezde može biti potrebna bilateralna adrenalektomija. Čak i nakon prividnog potpunog uklanjanja nadbubrežnih žlijezdi, u nekih bolesnika dolazi do funkcijskih recidiva.
Ektopični tumori koji proizvode ACTH
Ektopični ACTH sindromi liječe se ekstirpacijom pituitarnih tumora koji luče ACTH. Međutim, u nekim slučajevima, tumor može biti diseminiran i ekscizija ne dolazi u obzir. Inhibitori enzima nadbubrežne žlijezde, kao što je metirapon 500 mg oralno 3 puta na dan (i do ukupno 6 g na dan) ili mitotan 0,5 g oralno jednom na dan, povećavajući do najviše 3 do 4 g na dan, obično kontroliraju teške metaboličke poremećaje (npr. hipokalijemija). Uz mitotan su većinom potrebne i veće doze hidrokortizona ili deksametazona. Također se može razviti teška hiperkolesterolemija. Ketokonazol 400–1200 mg po jednom dnevno također blokira sintezu kortikosteroida, iako može biti hepatoksičan i uzokovati hipokorticizam. Mifepriston također može biti koristan za liječenje ektopičnog ACTH sindroma; međutim, budući da blokira djelovanje kortizola, ali ne snižava razine u serumu, praćenje njegove uporabe može biti problematično. U hitnim slučajevima, parenteralni etomidat može izazvati brzi pad kortizola u serumu, ali njegova uporaba zahtijeva pažljivo praćenje.
Ponekad se tumori koji luče ACTH uspiju kontrolirati dugodjelujućim analozima somatostatina, ali primjena dulje od dvije godine zahtjeva pažljivo praćenje, jer se osim blagog gastritisa može razviti kolelitijaza, kolangitis, malapsorpcija.
Nelsonov sindrom
Nelsonov sindrom se javlja kad hipofiza nastavlja rasti nakon bilateralne adrenalektomije, s porastom lučenja ACTH i njegovih prekursora, što uzrokuje izrazitu hiperpigmentaciju. Javlja se u ≤50% adrenalektomiranih osoba. Rizik se vjerojatno smanjuje ukoliko se hipofiza ozrači.
Iako radioterapija može zaustaviti pituitarni rast, nerijetko je potrebna i hipofizektomija. Indikacije za hipofizektomiju su kao i za ostale pituitarne tumore; rast koji pogađa okolne strukture, tako da dolazi do ispada vidnog polja, pritiska na hipotalamus i drugih komplikacija.
Terapija zračenjem može se primijeniti, e. ako nije primijenjena u vrijeme bilateralne adrenalektomije. Radiokirurški zahvat ili fokusirana radioterapija se može izvršiti jednokratno i nakon standardnog zračenja, ako je promjena na prihvatljivoj udaljenosti od vidnog živca i hijazme.
Ključne točke
Dijagnoza se obično postavlja na temelju povišene vrijednosti kortizola u ponoć iz seruma ili sline, nalazom slobodnog kortizola u 24-h urinu te deksametazonskim supresijskim testom.
Pituitarni uzroci razlikuju se od nepituitarnih prema razinama ACTH.
Slikovna obrada radi se da bi se identificirao uzočni tumor.
Tumori se liječe kirurški ili zračenjem.
Metirapon, ketokonazol, levoketokonazol, osilodrostat mogu se davati za supresiju lučenja kortizola prije definitivnog liječenja.
Pasireotid ili kabergolin za supresiju lučenja ACTH mogu se davati pacijentima s rekurentnim tumorima hipofize ili diseminiranim ektopičnim tumorima koji proizvode ACTH.