Pregled lizosomskih bolesti nakupljanja

Autor: Matt Demczko, MD
Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Joško Markić, dr. med.
Prijevod: dr. sc. Danijela Petković Ramadža, dr. med.

Lizosomski enzimi razgrađuju makromolekule, bilo one iz same stanice (npr. kad se obnavljaju građevni elementi stanice) ili one nastale izvan stanice. Nasljedni poremećaji ili manjak lizosomskih enzima (ili drugih sastavnica lizosoma) mogu izazvati nakupljanje nerazgrađenih metabolita. Budući da postoje brojni specifični poremećaji, bolesti nakupljanja se obično svrstavaju biokemijski prema metabolitima koji se nakupljaju. Podgrupe su

Vidjeti također Pristup bolesniku u kojeg se sumnja na nasljedni poremećaj metabolizma.

Najvažnije su mukopolisaharidoze i sfingolipidoze. Glikogenoza tipa 2 je lizosomska bolest nakupljanja, za razliku od većine drugih glikogenoza.

Budući da stanice retikuloendotela (npr. u slezeni) imaju puno lizosoma, ta su tkiva zahvaćena u brojnim lizosomskim bolestima nakupljanja, no općenito su najviše zahvaćena tkiva koja su najbogatija supstratom koji se ne može razgraditi u pojedinoj bolesti. Stoga je mozak, koji sadrži puno gangliozida, najjače zahvaćen u gangliozidozama, dok mukopolisaharidoze zahvaćaju mnoga tkiva jer su mukopolisaharidi prisutni u svim tkivima.

Mukopolisaharidoze (MPS)

Mukopolisaharidoze (MPS) su nasljedni poremećaji koji nastaju uslijed nedostatka enzima uključenih u razgradnju glikozaminoglikana. Glikozaminoglikani (prije su se zvali i mukopolisaharidi) su polisaharidi kojih ima puno na površini stanica te u izvanstaničnom matriksu i strukturama. Manjak enzima onemogućava razgradnju glikozaminoglikana što uzrokuje nakupljanje dijelova glikozaminoglikana u lizosomima i dovodi do opsežnih promjena kostiju, mekih tkiva i SŽS–a. Ove bolesti se uglavnom nasljeđuju autosomno recesivno (osim MPS tipa II).

Dob pojave simptoma, klinička slika i težina bolesti ovise o tipu (vidi Tablicu). Česti znakovi su grube crte lica, kašnjenje i nazadovanje u neurološkom razvoju, kontrakture zglobova, organomegalija, gruba kosa, progresivno zatajenje disanja (zbog opstrukcije dišnih putova i apneje u snu), bolest srčanih zalistaka, promjene kostiju i subluksacija vratne kralježnice.

Na dijagnozu mukopolisaharidoze ukazuje anamneza, fizikalni pregled, poremećaji kostiju (npr. dysostosis multiplex) koji se nalaze radiološkim pregledima koštanog sustava te povišenje ukupnih i podtipova glikozaminoglikana u mokraći. Dijagnoza se potvrđuje analizom gena ili enzimskom analizom u kulturi fibroblasta (prenatalno) ili u leukocitima periferne krvi (postnatalno). (Vidjeti također Obrada bolesnika u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest). Za otkrivanje specifičnih promjena na pojedinim organima potrebne su dodatne pretrage (npr. ehokardiografija za otkrivanje bolesti srčanih zalistaka, audiometrija za smetnje sluha).

MPS tip I (Hurlerina bolest) liječi se nadoknadom enzima α–L–iduronidaze, što učinkovito zaustavlja napredovanje i uzrokuje nestanak većine komplikacija bolesti koje nisu vezane uz SŽS-a. Presađivanje matičnih hematopoetskih matičnih stanica (HSC) se također koristi. Trenutno se ispituje učinkovitost kombinirane terapije, tj. nadoknada enzima i presađivanje HSC. U bolesnika s MPS tip IV-A (Sindrom Morquio), enzimska nadomjesna terapija lijekom elosulfaza alfa može poboljšati funkcionalni status, uključujući pokretljivost.

Mukopolisaharidoza (MPS)

Bolest (OMIM broj)

Neispravni proteini ili enzimi

Neispravan gen ili geni (kromosomske lokacije)

Opaske

* Gen je identificiran i molekularna osnova je razjašnjena.

OMIM = online mendelian inheritance in man (vidi OMIM database).

MPS IH (Sindrom Hurler; 607014)

MPS (Sindrom Scheie; 607016)

MPS IH/S (Sindrom Hurler-Scheie; 607015)

α-l-Iduronidaza

IDUA (4p16.3) *

Početak: U IH, 1. god

u IS, > 5 god

U IH/S, 3-8 god

Metaboliti u urinu: Dermatan sulfat, heparan sulfat

Kliničke značajke: Zamućenje rožnica, ukočeni zglobovi, kontrakture, multiple disostoze, grube crte lica, gruba kosa, uvećan jezik, organomegalija, intelektualne teškoće s kognitivnom regresijom, bolest srčanih zalistaka, oštećenja sluha i vida, preponske i pupčana kila, apneja za vrijeme spavanja, hidrocefalus

Liječenje: Suportivna skrb, enzimska nadomjesna terapija, transplantacija matičnih hematopoetskih stanica ili koštane srži

MPS II (Sindrom Hunter; 309900)

Iduronat sulfat sulfataza

IDS (Xq28) *

Početak: 2-4 god

Metaboliti u urinu: Dermatan sulfat, heparan sulfat

Kliničke značajke: Slično sindromu Hurler, ali nešto blaže i bez zamućenja rožnice

U blagom obliku, normalna inteligencija

U teškom obliku, progresivna intelektualna i fizička invalidnost, smrt prije 15. godine

Liječenje: Enzimska nadomjesna terapija, potporno liječenje, presađivanje matičnih hematopoetskih stanica ili koštane srži

MPS III (Sindrom Sanfilippo)

Početak: 2-6 god

Metaboliti u urinu: Heparan sulfat

Kliničke značajke: Slično sindromu Hurler, ali s teškim intelektualnim teškoćama i blagim somatskim obilježjima

Liječenje je potporno

Tip III-A (252900)

Heparan-S-sulfat sulfamidaza

SGSH (17q25.3) *

Tip III-B (252920)

N-acetil-D-glukozaminidaza

NAGLU (17q21) *

Tip III-C (2529300)

Acetil-CoA-glukozaminid N-acetiltransferaza

HGSNAT (8p11.2) *

Tip III-D (252940)

N-acetil-glukozaminin-6-sulfat sulfataza

GNS (12q14) *

MPS IV (Sindrom Morquio)

Početak: 1-4 god

Metaboliti u urinu: Keratan sulfat; u IV-B i kondroitin 6-sulfat

Kliničke značajke: Slično sindromu Hurler, ali sa značajnim promjenama na kostima, uključujući hipoplaziju odontoidnog nastavka; normalna inteligencija

Liječenje je potporno;

za tip IV-A, enzimska nadomjesna terapija s elosulfazom alfa

Tip IV-A (25300)

Galaktozamin-6-sulfat sulfataza

GALNS (16q24.3) *

Tip IV-B (2530100)

β-galaktozidaza

GLB1 (3p21.33 * - vidjeti i GM1 gangliosidozidoza u Tablici Sfingolipidoze)

MPS VI (Maroteaux-Lamy sindrom; 253200)

N-acetil galaktozamin α-4-sulfat sulfataza (arilsulfataza B)

ARSB (5q11-P13) *

Početak: Promjenjivo, ali može biti slično kao u sindromu Hurler

Metaboliti u urinu: Dermatan sulfat

Kliničke značajke: Slično sindromu Hurler, ali normalna inteligencija

Liječenje je potporno

MPS VII (Sindrom Sly; 253220)

β-glukuronidaza

GUSB (7q21.11) *

Početak: 1-4 god

Metaboliti u urinu: Dermatan sulfat, heparan sulfat, kondroitin 4-, 6-sulfat

Kliničke značajke: Slično sindromu Hurler, ali veća varijacija u težini bolesti

Liječenje: Potporna skrb, presađivanje matičnih hematopoetskih stanica ili koštane srži

MPS IX (nedostatak hijaluronidaze; 601492)

Nedostatak hijaluronidaze

HYAL1 (3p21.3-p21.2) *

Početak: 6 mj

Metaboliti u urinu: Nema

Kliničke značajke: Obostrano periartikularne mase mekih tkiva, dismorfična obilježja, niski rast, normalna inteligencija

Liječenje: Nije utvrđeno

Sfingolipidoze

Sfingolipidi su normalne lipidne sastavnice staničnih membrana; uslijed manjka enzima onemogućena je njihova razgradnja te se nakupljaju u lizosomima i uzrokuju opsežna oštećenja neurona i kostiju, kao i druge promjene. Premda je incidencija bolesti niska, incidencija prenositelja za neke oblike je visoka.

Postoje mnoge vrste sfingolipidoza (vidi tablicu); najčešća sfingolipidoza je

Ostale sfingolipidoze su

Sfingolipidoze

Bolest (OMIM broj)

Neispravni proteini ili enzimi

Neispravan gen ili geni (kromosomske lokacije)

Opaske

* Gen je identificiran i molekularna osnova je razjašnjena.

MPS = mukopolisaharidoza; OMIM = online mendelian inheritance in man (vidi OMIM database).

GM1 gangliozidoza, generalizirani oblik

Gangliozid β-galaktozidaza

GLB1 (3p21.33 *; alelni za MPS IVb)

—

Tip I (230500)

Tip I početak: 0-6 mj

Metaboliti u urinu: Nema specifičnih

Kliničke značajke: Grube crte lica; nema zamućenja rožnice, pjega boje trešnje na očnom dnu, hiperplazija desni, organomegalija, multiple disostoze, pojačana dlakavost, angiokeratomi, propadanje mozga; smrt u dojenačkoj dobi

Liječenje je potporno.

Tip II (juvenilni oblik; 230600)

Tip II početak: 6-12 mj

Metaboliti u urinu: Nema specifičnih

Kliničke značajke: Poremećen hod, spastičnost, distonija, gubitak ranije stečenih psihomotoričkih sposobnosti, blage visceromegalija i abnormalnosti kostiju

Liječenje je potporno

Tip III (adultni oblik; 230650)

Tip III početak: 3-50 god

Metaboliti u urinu: Nema specifičnih

Kliničke značajke: Angiokeratomi, spondiloepifizealna displazija, dizartrija, disfunkcija malog mozga; nema pjege boje trešnje na očnom dnu niti visceromegalije

Liječenje je potporno

GM2 gangliozidoza

Početak: U tipovima I i II, 5-6 mjeseci

U tipa III, 2-6 god

Metaboliti u urinu: Nema specifičnih

Kliničke značajke: Lice poput lutke; pjega boje trešnje na mrežnici; rano sljepilo; hiperekpleksija; u početku hipotonija, a potom hipertonus; psihomotoričko zaostajanje nakon kojeg slijedi regresija, epileptički napadaji, problemi sa znojenjem; smrt do dobi od 5 god

Tip I češći u Aškenazi Židova

Liječenje je potporno

Tip I (Tay-Sachsova bolest; 272800)

β-heksozaminidaza A

HEXA (15q23-P24) *

Tip II (Sandhoffova bolesti; 268800)

β-heksozaminidaza B

HEXB (5q13) *

Tip III (juvenilni oblik)

β-heksozaminidaza

—

Nedostatak proteina aktivatora GM2 (Tay-Sachs bolest AB varijanta, GM2A; 272750)

Protein aktivator GM2

GM2A (5q31.3-q33.1) *

Liječenje: Suportivna skrb, presađivanje matičnih hematopoetskih stanica ili koštane srži kao i za tipove GM2 I i II

Niemann-Pickova bolest (Vidi također Niemann-Pickova bolest tip C i D u Tablici Ostale lipidoze)

Sfingomijelinaza

SMPD1 (11p15.4-p15.1) *

Tip A (257200)

Početak: < 6 mj

Kliničke značajke: Zaostajanje u rastu, pjega boje trešnje na mrežnici, česte infekcije dišnog sustava, hepatosplenomegalija, povraćanje, opstipacija, osteoporoza, limfadenopatija, hipotonija nakon koje slijedi spastičnost, histiociti boje mora u tkivima uzetim biopsijom, velike pjenušave stanice u koštanoj srži (NP stanice), smrt do dobi od 3 god

Liječenje: Potporno, presađivanje matičnih hematopoetskih stanica ili koštane srži

Tip B (607616)

Početak: Varijabilan

Kliničke značajke: Mnogo blaži simptomi, nema zahvaćenosti neurološkog sustava, preživljenje do odrasle dobi

Češće u Aškenazi Židova

Liječenje: Potporno liječenje, presađivanje matičnih hematopoetskih stanica ili koštane srži

Gaucherova bolest

Glukozilceramid β-glukozidaza

GBA (1q21) *

Tip I (adultni ili kronični oblik; 230800)

Početak: Djetinjstvo ili adolescencija

Metaboliti u urinu: Nema specifičnih

Kliničke značajke: Hepatosplenomegalija, osteolitičke lezije i bolovi u kostima, avaskularne nekroze glave femura, kompresija kralješaka, trombocitopenija, anemija

Češće u Aškenazi Židova

Liječenje: Potporno

Splenektomija

Enzimska nadomjesna terapija (imigluceraza)

Inhibicija stvaranja supstrata (eliglustat, miglustat)

Liječi se presađivanjem koštane srži ili matičnih hematopoetskih stanica.

Tip II (infantilni oblik; 230900)

Početak: Dojenačka dob

Metaboliti u urinu: Nema specifičnih

Kliničke značajke: Fetalni hidrops, hepatosplenomegalija, disfagija, lezije kostiju, hipertonus, pseudobulbarna paraliza, laringospazam, ihtioza, zaostajanje u razvoju, hipersplenizam, smrt do dobi od 2 god

Liječenje je potporno

Tip III (juvenilni tip, Norrbottnian tip; 231000)

Početak: 4-8 god

Metaboliti u urinu: Nema specifičnih

Kliničke značajke: Slično kao tip II, ali blaži, moguće preživljenje do odrasle dobi

Liječenje je potporno

Farberova bolest (lipogranulomatoza; 228000)

Ceramidaza

ASAH (8p22-p21.3) *

Početak: Prvi tjedni života

Metaboliti u urinu: Ceramid

Kliničke značajke: Lipogranulomatoza, potkožne kvržice uz zglobove, razdražljivost, promukli plač, psihomotoričko zaostajanje i zastoj u rastu, zatajenje disanja, histiocitoza u brojnim tkivima, nefropatija, hepatosplenomegalija, pjega boje trešnje na očnoj pozadini

Blaže varijante ponekad se dijele u 7 podtipova prema težini bolesti

Liječenje je potporno

Fabry-eva bolest (301500)

Triheksozilceramid α-galaktozidaza

GLA (Xq22) *

Početak: Djetinjstvo ili adolescencija

Metaboliti u urinu: Globozilceramid

Kliničke značajke: Bolovi u ekstremitetima i trbuhu potaknuti stresom, umorom ili vježbanjem; angiokeratomi; zakašnjeli rast i pubertetski razvoj; distrofija rožnice; zatajenje bubrega; kardiomiopatija; infarkt miokarda i zatajenje srca, hipertenzija, limfedemi; opstruktivna bolest pluća; moždani udar; epileptički napadaji; smrt

Uglavnom su samo muškarci simptomatski, ali povremeno i žene

Liječenje: Potporno, enzimska nadomjesna terapija

Metakromatska leukodistrofija

  • Kasno infantilni oblik

  • Juvenilni oblik bolesti

  • Adultni oblik

  • Pseudodeficijencija

Arilsulfataza A

ARSA (22q13.31) *

Početak: Kasno infantilni oblik, 1-2 god

Juvenilni oblik, 4 god do puberteta

Adultni oblik bilo koje dobi nakon puberteta

Metaboliti u urinu: Sulfatidi

Kliničke značajke: Atrofija vidnih živaca, disfunkcija mokraćnog mjehura, inkontinencija mokraće, hipotonija, poremećaj hoda, hiporefleksija, a potom hiperrefleksija, bulbarna paraliza, ataksija, koreja, demijelinizacija i regresija, povećani proteini u cerebrospinalnom likvoru

U adultnom obliku simptomi slični shizofreniji

Pseudodeficijencija je karakterizirana blagim smanjenjem aktivnosti enzima bez neurološkog propadanja

Liječenje: Suportivno, presađivanje koštane srži ili matičnih hematopoetskih stanica u pacijenata s blagim simptomima.

Terapeutske mogućnosti koje se istražuju, prvenstveno u kasno infantilnom obliku, uključuju gensku terapiju, enzimsku nadomjesnu terapiju, terapiju inhibitorima sinteze supstrata i terapiju sa svrhom poboljšanja funkcije enzima.

Mukosulfatidoza (višestruki nedostatak sulfataza; 272200)

Faktor koji modificira sulfataze 1

SUMF1 (3p26) *

Početak: Rano djetinjstvo

Metaboliti u urinu: Sulfatidi, mukopolisaharidi

Kliničke značajke: Slične kasno infantilnom obliku metakromatske leukodistrofije, uz ihtiozu i multiple disostoze

Liječenje je potporno

Krabbeova bolest (245200)

  • Infantilni oblik

  • Kasno infantilni oblik

  • Juvenilni oblik

  • Adultni oblik

Galaktozilceramid β-galaktozidaza

GALC (14q31) *

Početak: U infantilnom obliku 3-6 mj

U kasno infantilnom i juvenilnim oblicima, 15 mj -17 god

U adultnom obliku promjenjivo

Metaboliti u urinu: Nema specifičnih

Kliničke značajke: Zastoj rasta, razvojno zaostajanje nakon kojeg slijedi regresija, gluhoća, sljepoća, povraćanje, iritabilnost, preosjetljivost na podražaje, pojačani duboki tetivni refleksi, spastičnost; epileptički napadaji; difuzna atrofija mozga i demijelinizacija; povišeni proteini u cerebrospinalnom likvoru; periferna neuropatija; povremena groznica

U adultnom obliku mentalne sposobnosti uglavnom očuvane

Liječenje: Suportivno, presađivanje koštane srži ili matičnih hematopoetskih stanica.

Nedostatak proteina aktivatora sfingolipida

Početak: Dojenačka dob do rano djetinjstvo

Metaboliti u urinu: Sulfatidi

Kliničke značajke: U nedostatku sapozina B slične onima u metakromatskoj leukodistrofiji

U nedostatku sapozina C slične onima u Gaucherovoj bolesti tipa III

U nedostatku prosapozina obilježja nedostatka sapozina B i C

Liječenje: Potporno; razmotriti presađivanje koštane srži ili matičnih hematopoetskih stanica; za obilježja Gaucherove bolesti razmotriti enzimsku nadomjesnu terapiju

Nedostatak prosapozina (176801)

Prosapozin

PSAP (10q22.1) *

Nedostatak sapozina B (nedostatak sulfatidnog aktivator)

Saposin B

PSAP (10q22.1) *

Nedostatak sapozina C (nedostatak aktivatora koji dovodi do obilježja Gaucherove bolesti)

Sapozin C

PSAP (10q22.1) *

Mukolipidoze i ostale lizosomski poremećaji

Uz mukolipidoze, postoje mnoge druge lizosomkse bolesti nakupljanja

Mukolipidoze (ML)

Bolest (OMIM broj)

Neispravni proteini ili enzimi

Neispravan gen ili geni (kromosomske lokacije)

Opaske

* Gen je identificiran i molekularna osnova je razjašnjena.

OMIM = online mendelian inheritance in man (vidi OMIM database).

ML I

Pogledajte Sijalidoza tip I u Tablici Oligosaharidoze i srodni poremećaji

ML II (Bolest I-stanica; 252500)

Katalitička podjedinica N-acetilglukozaminil-1 fosfotransferaze

GNPTA (4q21-P23)

Početak: 1. god

Metaboliti u urinu: Nema mukopolisaharida

Kliničke značajke: Slično sindromu Hurler, ali izraženija klinička slika; inkluzijska tjelešca u fibroblastima (I-stanice)

Liječenje je potporno

ML III (pseudo-Hurler polidistrofija)

N-acetilglukozaminil-1 fosfotransferaza

Početak: 2-4 god

Metaboliti u urinu: Nema specifičnih

Kliničke značajke: Slično ML II, ali kasniji početak i moguće preživljenje do odrasle dobi

Liječenje je potporno

Tip III-A (252600)

Katalitička podjedinica

GNPTA (4q21-P23) *

Tip III-C (252605)

Podjedinica za prepoznavanje supstrata

GNPTAG (16p) *

ML IV

Pogledajte Sijalolipidoza u Tablici Oligosaharidoze i srodni poremećaji

—

—
Ostale Lipidoze

Bolest (OMIM broj)

Neispravni proteini ili enzimi

Neispravan gen ili geni (kromosomske lokacije)

Opaske

* Gen je identificiran i molekularna osnova je razjašnjena.

OMIM = online mendelian inheritance in man (vidi OMIM database).

Niemann-Pickova bolest (Vidi također Niemann-Pickova bolest tipa A i B u Tablici Sfingolipidoze)

Početak: Vrlo promjenjivo (rano ili kasno djetinjstvo, adolescencija, odrasla dob)

Metaboliti u urinu: Nema specifičnih

Kliničke značajke: Pareza vertikalnog pogleda, hepatosplenomegalija, neonatalna žutica, disfagija, hipotonija nakon koje slijedi spasticitet, konvulzije, cereberalna ataksija, dizartrija, kašnjenje u psihomotoričkom razvoju i psihomotoričko propadanje, psihoze i problemi s ponašanjem, fetalni ascites, pjenušave stanice i histiociti boje mora kao u Niemann-Pickovoj bolesti A i B

Ranija pojava simptoma je povezana s bržim napredovanjem bolesti i kraćim životnim vijekom

Liječenje: Smanjenje supstrata (miglustat)

Presađivanje hematopoetskih matičnih stanica se pokazalo učinkovitim u mladih bolesnika s mutacijama NPC2.

Tip C1/Tip D (257220)

NPC1 protein

NPC1 (18q11-P12) *

Tip C2 (607625)

Sekretorni protein epididimisa 1 (HE1; NPC2 protein)

NPC2 (14q24.3) *

Nedostatak lizosomske kisele lipaze (278000)

Lizosomska kisela lipaza

LIPA (10q24-P25) *

Početak: U Wolmanovoj bolesti rano djetinjstvo

U CESD promjenjivo

Metaboliti u urinu: Nema specifičnih

Kliničke značajke: Zaostajanje u rastu; povraćanje; proljev; steatoreja; hepatosplenomegalija; fibroza jetre; plućna hipertenzija; kalcifikacije nadbubrežnih žlijezda; ksantomatozne promjene u jetri, limfnim čvorovima, koštanoj srži, tankom crijevu, plućima i timusu; hiperkolesterolemija uz normalne do povišene lipide u plazmi; pjenušave stanice u koštanoj srži

U Wolmanovoj bolest smrt tijekom dojenačke dobi

U CESD preuranjena ateroskleroza

Liječenje: Enzimska nadomjesna terapija sebelipazom - rekombinantna humana lizosomska kisela lipaza

Cerebrotendinozna ksantomatoza (kolestanol lipidoza; 213700)

Sterol 27-hidroksilaza

CYP27A (2q33-qter) *

Početak: Adolescencija

Metaboliti u urinu: Povišeni 7-α-hidroksilirani alkohol žučnih kiselina

Kliničke značajke: Juvenilna očna mrena, ksantomi tetiva i kože, ksantelazme, frakture, ateroskleroza, demencija, pareza leđne moždine, cerebelarna ataksija, invalidnost, pseudobulbarna paraliza, leukodistrofija, periferna neuropatija

Liječenje: Kenodeoksikolna kiselina, statini

Neuronalna ceroid lipofuscinoza

Početak: U infantilnom obliku, 6-12 mj

U kasno infantilnom obliku, 2-4 god

U juvenilnim oblicima (uključujući CLN9), 4-10 god

U adultnim oblicima, 20-39 god

U varijantama infantilnih oblika, 4-7 god

U obliku s progresivnom epilepsijom, 5-10 god

Metaboliti u urinu: Nema specifičnih

Kliničke značajke: U infantilnim i kasno infantilnim oblicima zaostajanje u razvoju, mikrocefalija, atrofija mozga i vidnih živaca, degeneracija mrežnice, sljepoća, fleksijske kontrakture, hipotonija, ataksija, mioklonus, napadaji, gubitak govora, pretjerana ekscitabilnost, autofluorescencija u neuronima, granulirane osmofilne nakupine u stanicama, povećana arahidonska kiselina u serumu, smanjena linolenska kiselina

U juvenilnim i adultnim oblicima, gore navedena klinička obilježja uz ekstrapiramidne simptome, progresivni gubitak sposobnost hoda, poteškoće u učenju i problemi s ponašanjem

Liječenje je potporno

Infantilni oblik (CLN1, bolest Santavuori-Haltia; 256730)

Palmitoil-protein tioesteraza-1

PPT1 (1p32) *

Kasno infantilni oblik (CLN2, bolest Jansky-Bielschowsky; 204500)

Lizosomska peptidaza neosjetljiva na pepstatin

CLN2 (11p15.5) *

Juvenilni oblik (CLN3, Battenova bolest, Vogt-Spielmeyerova bolest; 204200)

Lizosomski transmembranski protein CLN3

CLN3 (16p12.1) *

Adultni oblik (CLN4, Kufsova bolest; 204300)

Palmitoil-protein tioesteraza-1

PPT1 (1p32) *

Varijanta kasno infantilnog oblika, finski tip (CLN5; 256731)

Lizosomski transmembranski protein CLN5

CLN5 (13q21-Q32) *

Varijanta kasno infantilnog oblika (CLN6; 601780)

Transmembranski protein CLN6

CLN6 (15q21-P23) *

Progresivna epilepsija s intelektualnim teškoćama (600143)

Transmembranski protein CLN8

CLN8 (8pter-P22) *

CLN9 (609055)

—

—
Oligosaharidoze i srodni poremećaji

Bolest (OMIM broj)

Neispravni proteini ili enzimi

Neispravan gen ili geni (kromosomske lokacije)

Opaske

* Gen je identificiran i molekularna osnova je razjašnjena.

OMIM = online mendelian inheritance in man (vidi OMIM database).

Sijalidoza (256550)

Neuraminidaza 1 (sijalidaza)

NEU1 (6p21.3) *

Tip I (sindrom pjega boje trešnje-mioklonus, blagi oblik)

Početak: 8-25 god

Metaboliti u urinu: Pojačano izlučivanje sijaliloligosaharida

Kliničke značajke: Pjega boje trešnje na očnoj pozadini, postepeni gubitak vida, očna mrena, progresivni mioklonus i ataksija, normalna inteligencija, pojačani duboki tetivni refleksi

Liječenje je potporno

Tip II (kongenitalni, infantilni i juvenilni oblici)

Početak: U kongenitalnom obliku u fetalnom razdoblju

U infantilnom obliku od rođenja do 12 mjeseci

U juvenilnim oblicima od 2 do 20 god

Metaboliti u urinu: Pojačano izlučivanje sijaliloligosaharida

Kliničke značajke: Sve značajke tipa I te grube crte lica, hipotonija, hepatomegalija, ascites, preponske kile, zastoj u rastu, gubitak mišićne mase, laringomalacija, multiple disostoze

Liječenje je potporno

Galaktosijalidoza (Sindrom Goldberg, kombinirani nedostataki neuraminidaze i β-galaktozidaze; 256540)

  • Neonatalni oblik

  • Kasno infantilni oblik

  • Juvenilni/adultni oblik

Zaštitni protein/katepsin A (PPCA)

PPGB (20q13.1) *

Početak: U neonatalnom obliku od rođenja do 3 mj

U kasno infantilnom obliku prvi mjesec života

U juvenilnom/adultnom obliku, u adolescenciji, ali s velikom varijabilnošću

Metaboliti u urinu: Povišeni sijaliloligosaharidi, ali bez slobodne sijalične kiseline

Kliničke značajke: Grube crte lica, zamućenja rožnice, pjega boje trešnje, intelektualni invaliditet, napadaji, multiple disostoze, gubitak sluha, hemangiomi, bolest srčanih zalistaka

Liječenje je potporno

Sijalolipidoza (fosfolipidoza; mukolipidoza IV, Bermanova bolesti; 252650)

MCOLN1 (19p13.3-p13.2) *

Početak: 1. god

Metaboliti u urinu: Nema mukopolisaharida

Kliničke značajke: Teški oblik (Bermanova bolest) i blagi oblici

Razvojno zaostajanje, zamućenja rožnice, oštećenje vida, strabizam, hipotonija, pojačani duboki tetivni refleksi; nema rendgenski vidljivih promjena na kostima, makrocefalija ili organomegalija

Liječenje je potporno

Manozidoza

Početak: U tipu I, 3-12 mj

U tipu II, 1-4 god

Metaboliti u urinu: Oligosaharidi bogati manozom

Kliničke značajke: Grube crte lica, makrocefalija, uvećan jezik, očna mrena, zadebljanje desni, blaga hepatosplenomegalija, multiple disostoze, hipotonija, gubitak sluha, zakrivljenje femura, pancitopenija, učestale infekcije dišnog sustava, imunodeficijencija i autoimune bolesti, teškoće u razvoju

Liječenje: Potporno, presađivanje koštane srži ili matičnih hematopoetskih stanica.

α-manozidoza (248.500), tip I (teška) ili tip II (blaga)

α-D-manozidaza

MAN2B1 (19cen-P12) *

β-manozidoza (248510)

β-D-manozidaza

MANBA (4q22-P25) *

Početak: 1-6 god

Metaboliti u urinu: Disaharidi manozil-(1-4)-N-acetilglukozamin, heparin sulfat

Kliničke značajke: Grube crte lica, gluhoća, zakašnjeli razvoj govora, hiperaktivnost, angiokeratomi spolovila, tortuoziteti krvnih žila očnih spojnica

Liječenje: Potporno, razmotriti presađivanje koštane srži ili matičnih hematopoetskih stanica.

Fukozidoza (230000)

  • Tip I (teški infantilni oblik)

  • Tip II (blaži oblik)

α-L-fukozidaza

FUCA1 (1p34) *

Početak: U tipu I, 3-18 mj

U tipu II 1-2 god

Metaboliti u urinu: Oligosaharidi

Kliničke značajke: Niski rast, zakašnjeli rast, grube crte lica, uvećan jezik, kardiomegalija, učestale infekcije dišnog sustava, multiple disostoze, kile, hepatosplenomegalija, angiokeratomi, anhidroza i povišeni kloridi u znoju, razvojno zaostajanje, hipotonija koja prelazi u hipertonus, atrofija mozga, epileptički napadaji, spastična kvadriplegija, vakuole u limfocitima

Većina pacijenata je iz Italije ili jugozapadnog dijela SAD-a

Liječenje: Potporno, razmotriti presađivanje koštane srži ili matičnih hematopoetskih stanica.

Aspartilglukozaminurija (208400)

N-aspartilglukozaminidaza

AGA (4q32-q33) *

Početak: 2-6 god

Metaboliti u urinu: Aspartilglukozamin

Kliničke značajke: Zaostajanje u rastu, mikrocefalija, očne mrene, grube crte lica, uvećan jezik, mitralna insuficijencija, hepatomegalija, proljev, kile, učestale infekcije dišnog sustava, makroorhija, blaga multipla disostoza, angiokeratomi, akne, poteškoće u razvoju, hipotonija, spastičnost, atrofija mozga, epileptički napadaji, kašnjenje u razvoju govora, promukli glas

Povećana učestalost u finskoj populaciji

Liječenje: Potporno, razmotriti presađivanje koštane srži ili matičnih hematopoetskih stanica.

Sindrom Winchester (277950)

Metaloproteinaza 2

MMP2 (16q13) *

Početak: Rano djetinjstvo

Metaboliti u urinu: Nema specifičnih

Kliničke značajke: Niski rast, grube crte lica, zamućenja rožnice, hiperplazija gingive, kontrakture zglobova, osteoporoza, kifoskolioza, kompresija kralješaka, osteoliza malih kostiju šake i stopala, ankiloza malih zglobova stopala, zadebljana koža, hiperpigmentacije, hipertrihoza

Liječenje je potporno

Schindlerova bolest

N-acetil-galaktozaminidaza

α-NAGA (22q13) *

Tip I (infantilni teški oblik; 609241)

Početak: 8-15 mj

Metaboliti u urinu: Oligosaharidi i O-vezani sijalopeptidi

Kliničke značajke: Kortikalna sljepoća, atrofija vidnih živaca, nistagmus, strabizam, osteopenija, kontrakture zglobova, atrofija mišića, razvojno zaostajanje i regresija, mioklonus, napadaji, spastičnost, hiperrefleksija, dekortikacijski položaj, neuroaksonalna distrofija

Liječenje je potporno

Tip II (Bolest Kanzaki, adultni oblik; 609242)

Početak: Odrasla dob

Metaboliti u urinu: Oligosaharidi i O-vezani sijalopeptidi

Kliničke značajke: Grube crte lica, gluhoća, tortuoziteti krvnih žila mrežnice i spojnice, angiokeratomi, teleangiektazije, limfedemi, blaga intelektualna oštećenja, periferna aksonalna neuropatija

Liječenje je potporno

Tip III (intermedijarni oblik, 609241)

Početak: Djetinjstvo

Metaboliti u urinu: Oligosaharidi i O-vezani sijalopeptidi

Kliničke značajke: Između tipa I i II; promjenjiva obilježja od epileptičkih napadaja i umjerene psihomotoričke zaostalosti do blagih autističkih obilježja s govorno-jezičnim kašnjenjem

Liječenje je potporno

Prirođeni poremećaji N-glikozilacije, tip I (poremećaji glikozilacije prije Golgijevog aparata )

Početak: Uglavnom u dojenačkom razdoblju ili ranom djetinjstvu

Kliničke značajke (neke ili većina od sljedećih): Zaostajanje u rastu, naglašeno čelo i velike uši, visoko ili rascijepljeno nepce, strabizam, pigmentni retinitis, perikardijalni izljev, kardiomiopatija, hepatomegalija, povraćanje, proljev, fibroza jetre, primarno zatajenje jajnika, bubrežne ciste, bolest bubrega, proksimalna tubulopatija, kifoze, kontrakture zglobova, abnormalna raspodjela masnog tkiva, koža poput narančine kore, slabost mišića, hipotonija, epizode slične moždanom udaru, napadaji, olivopontina hipoplazija, periferna neuropatija, hipotireoza, hiperinzulinizam, nedostatak faktora XI, manjak antitrombina III, trombocitoza, niski IgA i IgG u serumu, poremećaj adhezije leukocita (u tipa IIc), hipoalbuminemija, hipokolesterolemija, u izoelektričnom fokusiranju serumskog transferina pojačane vrpce disijalotransferina i asijalotransferina

Liječenje je potporno

CDG la (isključivo neurološki i neurološko-multivisceralni oblici; 212065)

Fosfomanomutaza-2

PMM2 (16p13.3-p13.2) *

CDG lb (602579)

Manoza (Man) fosfat (P) izomeraza

MPI (15q22-qter) *

CDG Ic (603147)

Doliho-P-Glc: Man9GlcNAc2-PP-dolihol glukoziltransferaza

ALG6 (1p22.3) *

Id CDG (601110)

Doliho-P-Man: Man5GlcNAc2-PP-dolihol manoziltransferasa

ALG3 (3q27) *

CDG Ie (608799)

Dolihol-P-manoza sintaza

DPM1 (20q13.31) *

CDG If (609180)

Protein uključen u iskorištenje manoza-P-dolihola

MPUD1 (17p13.1-P12) *

CDG Ig (607143)

Dolihil-P-manoza:Man-7-GlcNAc-2-PP-dolichil-α-6-manoziltransferaza

ALG12 (22) *

CDG Ih (608104)

Dolihil-P-glukoza:Glc-1-Man-9-GlcNAc-2-PP-dolihil-α-3-glukoziltransferaza

ALG8 (11pter-p15.5) *

CDG Ii (607906)

α-1,3-manoziltransferaza

ALG2 (9q22) *

CDG Ij (608093)

UDP-GlcNAc:dolichil-P NAcGlc fosfotransferaza

DPAGT1 (11q23.3) *

CDG Ik (608540)

β-1,4-manoziltransferaza

ALG1 (16p13.3) *

CDG Il (608776)

α-1,2-manoziltransferaza

ALG9 (11q23) *

Prirođeni poremećaji N-glikozilacije, tip II (poremećaji u Golgijevom aparatu)

Isto kao i za tip I, osim što izoelektrično fokusiranje serumskog transferina pokazuje pojačane vrpce monosijalotransferina, disijalotransferina, trisijalotransferina i asijalotransferina

Za tip IIb, normalan obrazac

CDG IIa (212066)

Manozil-α-1,6-glikoprotein-β-1,2-N-acetilglukosminiltransferaza

MGAT2 (14q21) *

CDG IIb (606056)

Glukozidaza I

GCS1 (1p13-P12) *

CDG IIc (Sindrom Rambam-Hasharon; 266265

Prijenosnik GDP-fukoze-1

FUCT1 (11p11.2) *

CDG IId (607091)

β-1,4-galaktoziltransferaza

B4GALT1 (9p13) *

CDG Ile (608779)

Oligomerni Golgijev kompleks-7

COG7 (16p) *
Poremećaji lizosomskog prijenosa

Bolest (OMIM broj)

Neispravni proteini ili enzimi

Neispravan gen ili geni (kromosomske lokacije)

Opaske

* Gen je identificiran i molekularna osnova je razjašnjena.

OMIM = online mendelian inheritance in man (vidi OMIM database).

Sijalurija

Infantilni poremećaj skladištenja slobodne sijalične kiseline (269920)

Na fosfat kotransporter

SLC17A5 (6q14-Q15) *

Početak: Pri rođenju

Metaboliti u urinu: Povećano izlučivanje slobodne sijalične kiseline

Kliničke značajke: Zastoj u rastu, grube crte lica, multiple disostoze, nistagmus, ptoza, hipertrofija gingiva, kadiomegalija, zatajenje srca, hepatosplenomegalija, nefrotski sindrom, smrt u dobi oko 1. god

Liječenje je potporno

Finski tip (Bolest Salla; 604369)

Na fosfat kotransporter

SLC17A5 (6q14-Q15) *

Početak: 6-9 mj

Metaboliti u urinu: Povećana slobodna sijalična kiselina

Kliničke značajke: Zaostajanje u rastu i razvoju, ataksija, hipotonija, spastičnost, dispraksija, dizartrija, napadaji, problemi s hodom, atetoza; veća učestalost u Finskoj

Liječenje je potporno

Francuski tip (269921)

UDP-N-acetilglukozamin-2 epimeraza/N-acetilmanozamin kinaza

GNE (9p12-P11) *

Početak: Dojenačka dob do rano djetinjstvo

Metaboliti u urinu: Pojačano izlučivanje slobodne sijalične kiseline

Kliničke značajke: Grube crte lica s normalnim rastom, zaostajanje u razvoju, apneje za vrijeme spavanja, hipoplastične bradavice, hepatosplenomegalija, preponske kile, generalizirano pojačana dlakavost, napadaji

Liječenje je potporno

Neuronalna ceroid lipofuscinoza (CLN3, CLN5, CLN6, CLN8)

Vidjeti Tablicu Ostale Lipidoze

Cistinoza

Cistinozin (lizosomski prijenosnik cistina)

CTNS (17p13) *

Infantilni nefrotski oblik (219.800)

Početak: 1. god

Metaboliti u urinu: Renalni Fanconijev sindrom

Kliničke značajke: Zastoj u rastu, naglašeno čelo, fotofobija, periferna retinopatija sa smanjenom oštrinom vida, kristali i erozije rožnice, rahitis, hepatosplenomegalija, insuficijencija gušterače, bubrežni kamenci, zatajenje bubrega, renalni Fanconijev sindrom, smanjeno znojenje, miopatija, disfagija, atrofija mozga, normalna inteligencija, ali neurološko pogoršanje u dugoročno preživjelih

Nakupljanje cistina u stanicama retikuloendotelnog sustava, leukocitima i rožnici

Liječenje: Nadomještanje elektrolita i vode za Fanconijev sindrom, presađivanje bubrega za zatajenje bubrežne funkcije, cisteamin oralno ili kao kapi za oči, hormon rasta

Kasni juvenilni oblik (219900)

Početak: 12-15 god

Metaboliti u urinu: Renalni Fanconijev sindrom

Kliničke značajke: Slično infantilnom obliku, ali blaže

Liječenje: Slično kao u infantilnom obliku

Adultni ne-nefropatski oblik (219750)

Početak: Rana mladost do odrasla dob

Metaboliti u urinu: Renalni Fanconijev sindrom

Kliničke značajke: Slično infantilnom obliku, ali nema poremećaja rada bubrega

Liječenje: Cisteamin oralno ili kao kapi za oči, hormon rasta
Ostali lizosomski poremećaji

Bolest (OMIM broj)

Neispravni proteini ili enzimi

Neispravan gen ili geni (kromosomske lokacije)

Opaske

* Gen je identificiran i molekularna osnova je razjašnjena.

OMIM = online mendelian inheritance in man (vidi OMIM database).

Piknodizostoza (265800)

Katepsin K

CTSK (1q21) *

Početak: Rano djetinjstvo

Metaboliti u urinu: Nema specifičnih

Kliničke značajke: Niski rast, izbočenje čela i zatiljka, odgođeno zatvaranje velike fontanele, mala čeljust, usko nepce, zakašnjelo nicanje i trajnost mliječnih zuba, hipodoncija, aplazija ili hipoplazija ključne kosti, osteoskleroza, pojačana lomljivost kostiju, skolioza, spondiloliza, brahidaktilija, linije na noktima

Liječenje: Potporno, potencijalno je koristan hormon rasta

Bolest nakupljanja glutamil riboza-5-fosfata (305920)

ADP-riboza protein hidrolaza

Početak: 1. god

Metaboliti u urinu: Proteinurija

Kliničke značajke: Grube crte lica, hipotonija, gubitak mišićne mase i atrofija mišića, gubitak govora i vida, napadaji, neurološko propadanje, atrofija vidnih živaca, nefropatija, hipertenzija, zatajenje bubrega, poteškoće u razvoju

Liječenje je potporno

Glikogenoza tipa 2 (Pompeova bolesti)

Vidjeti Tablicu Bolesti nakupljanja glikogena i poremećaji glukoneogeneze

Politika privatnosti