Transplantacija hematopoetskih matičnih stanica (HSC, prema engl. hematopoietic stem cell) je tehnika koja se brzo razvija i predstavlja potencijalno izlječenje hematoloških malignoma (leukemije, limfome, mijelom) i drugih hematoloških poremećaja (npr. primarne imunodeficijencije, aplastične anemije, mijelodisplazija). Transplantacija HSC se ponekad koristi kod solidnih tumora (npr. nekih tumora zametnih stanica) koje reagiraju na kemoterapiju. (Vidi također Pregled transplantacije.)
Transplantacija HSC doprinosi izlječenju tako da
Transplantacija HSC može biti autologna (pomoću vlastitih stanica pacijenta) ili alogena (pomoću stanica davatelja). Matične stanice mogu se prikupiti iz
-
Koštane srži
-
Periferne krvi
-
Krvi pupčane vrpce
Periferna krv je gotovo u potpunosti zamijenila koštanu srž kao izvor matičnih stanica, posebno kod autologne transplantacije HSC, jer se matične stanice lakše prikupljaju, a broj neutrofila i trombocita se brže oporavlja. Transplantacija HSC pupčane vrpce je uglavnom ograničena na djecu jer ima premalo matičnih stanica u krvi pupčane vrpce za odrasle. Budući potencijalni izvor matičnih stanica su inducirane pluripotentne matične stanice (određene stanice uzete od odraslih osoba i reprogramirane tako da djeluju kao matične stanice).
Ne postoje kontraindikacija za autolognu transplantaciju HSC.
Kontraindikacije za alogenu transplantaciju HSC su relativne i uključuju dob > 50 godina, raniju transplantaciju HSC i značajne komorbiditete.
Alogena transplantacija HSC je ograničena manjkom davatelja koji su tkivno podudarni. Idealan davatelj je HLA–identičan srodnik, a potom HLA–podudaran srodnik. Budući da samo jedan od četiri pacijenata ima takvog davatelja srodnika, često su davatelji nepodudarni srodnici ili podudarni nesrodnici (pronalaze se putem internacionalnih registara). Međutim, stopa dugoročnog preživljavanja bez bolesti je niža nego kad su davatelji HLA–identični srodnici.
Tehnika transplantacije HSC pupčane vrpce je tek u počecima, ali postiže značajnosti. Otkad je postupak uveden 1989. godine, izvršeno je oko 20.000 transplantacija krvi pupčane vrpce. Budući da krv pupčane vrpce sadrži nezrele matične stanice, HLA podudarnost se čini manje važnom nego za druge vrste transplantacije hematopoetičnih matičnih stanica. Jedna od briga oko postupka je antigen-neiskusna priroda imunosnih stanica u krvi pupkovine, što dovodi do većeg postotka naivnih T stanica, što povećava rizik od reaktiviranja infekcija citomegalovirusom ili Epstein-Barr virusom.
Postupak
Za prikupljanje matičnih stanica koštane srži, aspirira se 700 do 1500 mL (maksimalno 15 mL/kg) srži iz stražnjeg krila ilijačne kosti davatelja; koristi se lokalna ili opća anestezija.
Za prikupljanje iz periferne krvi davatelj prethodno dobiva rekombinantni čimbenik rasta (čimbenik stimulacije granulocitnih kolonija ili čimbenik stimulacije granulocitno–makrofagnih kolonija) da bi se potaknula proliferacija i mobilizacija matičnih stanica; 4 do 6 dana nakon toga slijedi standardna afereza. Sortiranje stanica aktiviranih fluorescencijom se koristi za identifikaciju i odvajanje matičnih stanica iz ostalih stanica.
Matične stanice se potom daju u infuziji tijekom 1 do 2 sata kroz centralni venski kateter većih dimenzija.
Režimi kondicioniranja
Prije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica kod hematoloških malignoma prvo se provode režim kondicioniranja primatelja (npr. mijeloablativni režim ciklofosfamidom 60 mg/kg iv jednom/dan kroz 2 dana uz zračenje cijelog tijela u punoj dozi ili busulfan 1 mg/kg po četiri puta/dan kroz 4 dana uz ciklofosfamid bez zračenja cijelog tijela) kako bi se postigla remisija i suprimirao imunosustav i time osigurao prihvaćanja presatka.
Slični se režimi kondicioniranja primjenjuju prije alogene transplantacije HSC, čak i onda kad malignom nije indikacija, kako bi se smanjila incidencija odbacivanja i relapsa.
Takvi režimi kondicioniranja se ne koriste prije autologne transplantacije HSC za rak; umjesto njih se koriste lijekovi specifični za rak.
Nemijeloablativni režimi kondicioniranja (npr. s ciklofosfamidom, zračenjem timusa, antitimocitnim globulinom [ATG], i/ili ciklosporinom) mogu smanjiti rizik morbiditeta i mortaliteta i mogu biti korisni kod starijih pacijenata, kod pacijenata s komorbiditetima te pacijenata podložnih reakciji transplantata protiv tumora (npr. kod multiplog mijeloma).
Režimi smanjenog intenziteta (npr. fludarabin s melfalanom, oralni busulfan ili ciklofosfamid) imaju intenzitet i toksičnost između mijeloablativnih i nemijeloablativnih režima. Nastale citopenije mogu se produžiti i rezultirati značajnim morbiditetom i mortalitetom te zahtijevati potporu matičnih stanica.
Posttransplantacija
Nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica, primatelji primaju čimbenici stimulacije kolonija kako bi se skratilo trajanje posttransplantacijske leukopenije, profilaktički lijekovi protiv infekcije te nakon alogene transplantacije HSC, profilaktički imunosupresivi do 6 mjeseci (obično metotreksat i ciklosporin) kako bi se spriječila reakcija T stanica davatelja protiv molekula HLA primatelja (bolest presatka protiv domaćina). Uporaba antibiotika širokog spektra se izbjegava, osim u slučaju vrućice.
Do prihvaćanja transplantata obično dolazi 10 do 20 dana nakon transplantacije HSC (ranije kod matičnih stanica periferne krvi), a definira se apsolutnim brojem neutrofila > 500 ×10^6/L.
Komplikacije
(Vidi također Posttransplantacijske komplikacije)
Komplikacije transplantacije matičnih stanica mogu se pojaviti rano (< 100 dana nakon presađivanja) ili kasnije. Nakon alogene transplantacije HSC, rizik od infekcije se povećava.
Rane komplikacije
Glavne rane komplikacije uključuju
-
Neuspjeh prihvaćanja transplantata
-
Odbacivanje
-
Akutna bolest presatka protiv domaćina (GVHD, prema engl. graft-vs-host disease)
Do neprihvaćanja presatka i odbacivanja dolazi u 5% pacijenata što se očituje trajnom pancitopenijom ili nepovratnom padom u broju krvnih stanica. Terapija izbora su kortikosteroidi kroz nekoliko tjedana.
Akutna GVHD se javlja u primatelja alogenih transplantata matičnih hematopoetičnih stanica (u 40% primatelja presatka HLA–podudarnog srodnika te u 80% primatelja presatka nesrodnog davatelja). Manifestira se vrućicom, osipom, hepatitisom s hiperbilirubinemijom, povraćanjem, proljevom, bolovima u trbuhu (koji mogu napredovati do ileusa) te mršavljenjem.
Faktori rizika za akutne GVHD uključuju
-
Neusklađenost HLA i spola
-
Nesrodni davatelj
-
Starija dob primatelja, davatelja ili oboje
-
Presenzitizacija davatelja
-
Neprimjerena profilaksa GVHD.
Dijagnoza akutnog GVHD je očigledna na temelju anamneze, fizikalnog pregleda i rezultata testova funkcije jetre. Liječi se metilprednizolonom u dozi od 2 mg/kg IV jednom/dan, koja se povisuje do 10 mg/kg ukoliko nema odgovora unutar 5 dana.
Kasnije komplikacije
Glavne kasnije komplikacije uključuju
-
Kroničnu GVHD
-
Relaps bolesti
Kronična GVHD se može javiti sama za sebe, može se razviti iz akutne GVHD ili može se pojaviti nakon rezolucije akutne GVHD. Obično se javlja 4 do 7 mj nakon transplantacije HSC (u rasponu od 2 mj do 2 god). Kronična GVHD se javlja u primatelja alogene transplantacije HSC (u oko 35 do 50% primatelja presatka HLA–podudarnog srodnika te u oko 60 do 70% primatelja nesrodnog davatelja).
Kronična GVHD primarno zahvaća kožu (npr. lihenoidni osip, sklerotične kožne promjene) i sluznice (npr. keratokonjunktivitis sicca, periodontitis, orogenitalne lihenoidne reakcije) i manjim dijelom gastrointestinalni trakt i jetru. Primarno svojstvo je imunodeficijencija; može se razvijati obliterirajući bronhiolitis sličan onome nakon transplantacije pluća. U konačnici, GVHD uzrokuje smrt u 20 do 40% pacijenata koji ga imaju.
Liječenje ne mora biti nužno za GVHD koji utječe na kožu i sluznicu; liječenje jače bolesti slično je onome za akutnu GVHD. Deplecija T stanica alogenih presadaka davatelja koristeći monoklonskim protutijelima ili mehaničkim odvajanjem smanjuje incidenciju i težinu GVHD, ali istodobno uklanja učinak presadaka protiv tumora koji može ubrzati proliferaciju i prihvaćanje matičnih stanica te smanjiti stopu relapsa bolesti. Stopa relapsa kod autologne transplantacije HSC je veća jer nema učinka presadaka protiv tumora i zbog mogućnosti transplantacije cirkulirajućih tumorskih stanica. Istražuje se pročišćavanje od tumorskih stanica ex vivo prije autologne transplantacije.
U pacijenata bez kronične GVHD, svi imunosupresivi se mogu zaustaviti 6 mj nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica; zbog toga su kasne komplikacija rijetke u ovih pacijenata
Prognoza
Prognoza nakon transplantacije hematopoetskih matičnih stanica ovisi o indikaciji i postupku.
Sve u svemu, relaps bolesti javlja se u
Stopa uspjeha (koštana srž bez raka) je
-
30 do 40% za pacijente s relapsom, kemoterapijski osjetljivim limfomom.
-
20 do 50% za pacijente s akutnom leukemijom u remisiji
U usporedbi sa samom kemoterapijom, transplantacija HSC poboljšava preživljavanje pacijenata s multiplim mijelomom. Stopa uspjeha je manja u pacijenata s uznapredovalom bolesti ili s osjetljivim solidnim malignomom (npr. tumori zametnih stanica). Stopa relapsa se smanjuje u pacijenata s bolesti presatka protiv primatelja (GVHD, prema engl. graft-vs-host disease), ali sveukupna stopa mortaliteta se povećava kod teških oblika GVHD.
Intenzivni režimi kondicioniranja, učinkovita profilaksa GVHD, režimi na temelju ciklosporina i poboljšane suportivne mjere (npr. antibiotici po potrebi, profilaksa infekcije herpesvirusima i citomegalovirusom) su povećale dugoročno preživljavanje bez bolesti nakon transplantacije HSC.