Cefalosporini su baktericidni beta-laktamski antibiotici. Oni inhibiraju enzime u staničnoj stijenci osjetljivih bakterija, narušavajući staničnu sintezu. Postoji 5 generacija cefalosporina (vidi tablicu Cefalosporini).

(Vidjeti također also Pregled antibiotika.)

Farmakokinetika

Cefalosporini dobro prodiru u većinu tjelesnih tekućina i izvanstanične tekućinu većine tkiva, osobito u prisutnosti upale (koja pojačava difuziju). Međutim, jedini cefalosporini koji postižu koncentracije u likvoru dovoljne za liječenje meningitisa su

• Ceftriakson

• Cefotaksim

• Ceftazidim

• Cefepim

Svi cefalosporini slabo prodiru u unutarstaničnu tekućinu i očnu vodicu.

Većina cefalosporina se izlučuje prvenstveno mokraćom, zbog čega je u slučaju renalne insuficijencije potrebna prilagodba doze. Zbog značajne bilijarne ekskrecije dozu cefoperazona i ceftriaksona kod renalne insuficijencije nije porebno prilagođavati.

Indikacije

Indikacije za primjenu sefalosporina *

Cefalosporini su baktericidni za većinu

• Gram-pozitivnih bakterija

• Gram-negativnih bakterija

Cefalosporini se dijele u generacije (vidi tablicu Primjeri kliničke primjene cefalosporina treće i četvrte generacije). Lijekovi 1. generacije aktivni su uglavnom protiv gram-pozitivnih organizama. Više generacije uglavnom imaju proširen spektar protiv aerobnih gram–negativnih bacila. Ceftarolin i ceftobiprol (5. generacija cefalosporina) aktivni su protiv meticilin-rezistentnog Staphylococcus aureus. Cefalosporini imaju sljedeća ograničenja:

• Nedostatak aktivnosti protiv enterokoka

• Nedostatak aktivnosti protiv meticilin-rezistentnih stafilokoka (osim ceftarolina i ceftobiprola)

• Nedostatak aktivnosti protiv anaerobnih gram-negativnih bacila (osim cefotetana i cefoksitina)

Prva generacija cefalosporina

Ovi lijekovi imaju odličnu aktivnost protiv

• Gram–pozitivnih koka

Oral 1st-generation cephalosporins are commonly used for uncomplicated skin and soft-tissue infections, which are usually due to staphylococci and streptococci.

Parenteralni cefazolin se često koristi u liječenju endokarditisa uzrokovanog meticlin-osjetljivim S. aureus (MSSA) i u profilaksi prije kardiotorakalnih, ortopedskih, abdominalnih i zjeličnih operacija.

Druga generacija cefalosporina i cefamicini

Druga generacija cefalosporina aktivna je protiv

• Gram–pozitivni koka

• Određenih gram-negativnih bacila

Cefamicini su lijekovi koje je izvorno proizvodio Streptomyces ali su sada sintetički. Obično se klasificiraju u 2. generaciju cefalosporina Cefamicini su aktivni protiv anaeroba kao što su:

• Bacteroides spp, uključujući B. fragilis

Ovi lijekovi mogu biti malo manje aktivni protiv gram-pozitivnih koka u usporedbi s 1. generacijom cefalosporina. Cefalosporini 2. generacije i cefamicini često se koriste u liječenju polimikrobnih infekcija koje uključuju gram–negativne bacile i gram–pozitivne koke. S obzrom na aktivnost cefamicina protic Bacteroides species, mogu se koristiti kada se sumnja na infekcije anaerobima npr, sepsa, dekubitalni ulkusi, ili infekcije dijabetičnog stopala). Međutim, u nekim medicinskim centrima, ti bacili više nisu pouzdano osjetljivi na cefamicine.

Treća generacija cefalosporina

Ovi lijekovi su djelotvorni protiv

• Haemophilus influenzae i neke Enterobacterales (prethodno Enterobacteriaceae) (npr. Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Proteus mirabilis) koje ne proizvode ampC beta-laktamaze ili beta-laktamaze proširenog spektra (ESBL)

Većina cefalosporina treće generacije, uključujući ceftriakson i cefotaksim, također je aktivna protiv nekih gram-pozitivnih vrsta, osobito streptokoka, uključujući neke sojeve sa smanjenom osjetljivošću na penicilin. Oralni cefiksim i ceftibuten imaju slabu aktivnost protiv S. aureus pa se njihova primjena treba ograničiti na nekoplicirane streptokokne infekcije, ako se koriste za za infekcije kože i mekih tkiva,

Ceftazidim i cefoperazon djeluju protiv Pseudomonas aeruginosa, dok ostatak razreda nije. Obojica su također aktivni protiv Streptococcus vrste i stafilokoke osjetljive na meticilin. Dodavanje avibaktama ceftazidimu povećava njegov spektar tako da uključuje enterobakterije koje proizvode ampC, ESBL ili Klebsiella pneumoniae karbapenemazu (KPC).

Ovi cefalosporini imaju mnoge kliničke primjene, kao što je slučaj kod cefalosporina četvrte generacije (vidi tablicu Primjeri kliničke primjene cefalosporina treće i četvrte generacije).

Četvrta generacija cefalosporina

Cefepim (4. generacija cefalosporina) aktivan je protiv

• Gram-pozitivnih koka (poput cefotaksima)

• Gram-negativnih bacila (pojačana aktivnost), uključujući P. aeruginosa (poput ceftazidima) i enterobakterija koje proizvode ampC beta-laktamaze, poput Enterobacter species

Peta generacija cefalosporina

Ceftarolin i ceftobiprol (5. generacija cefalosporina) aktivni su protiv

• Meticilin-rezistentnog S. aureus (MRSA)

• streptokoka rezistentnih na penicilin

• E. faecalis koji producira beta-laktamazu i osjetljiv je na ampicilin

Njegova aktivnost protiv drugih gram-pozitivnih koka i gram-negativnih bacila je slična onoj od 3. generacije cefalosporina. Nije aktivan protiv Pseudomonas sp.

Kontraindikacije

Kontraindikacije za endoskopiju

Cefalosporini su kontraindicirani u bolesnika s teškom reakcijom hipersenzitivnosti na druge cefalosporine. Križna reakcija s penicilinima i drugim klasama beta-laktama uključujući druge cefalosporine je rjeđa nego što se mislilo, osobito među pacijentima koji su imali blage (nenanafilaktičke) reakcije na peniciline. Oko 2% pacijenata alergičnih na penicilin ima unakrsnu reakciju s cefalosporinima (1, 2). Križna osjetljivost s alergijom na penicilin nije ista za sve cefalosporine — ovisi o specifičnim kemijskim i strukturnim značajkama. Korištenje cefalosporina 3. ili 4. generacije ili cefalosporina s različitim bočnim lancima R1 u odnosu na penicilin koji vrijeđa ima zanemariv rizik od križne alergije; posebno cefazolin ima jedinstven bočni lanac i vrlo nisku unakrsnu reaktivnost. Međutim, bolesnici koji imaju alergiju na jedan antibiotik imaju nešto veću vjerojatnost da će reagirati na drugi antibiotik, tako da cefalosporine treba oprezno davati pacijentima koji su imali značajnu alergijsku reakciju na druge beta-laktame (3, 4, 5).

Ceftriakson kontraindiciran je u sljedećim slučajevima:

• Ceftriakson IV ne smije se primjenjivati sa IV pripravcima koji sadrže kalcij (uključujući kontinuirane infuzije kalcija poput parenteralne prehrane) u novorođenčadi ≤ 28 dana zbog mogućeg taloženja soli ceftriaksona i kalcija. Prijavljene su fatalne reakcije taložeja soli ceftriaksona i kalcija u plućima i bubrezima novorođenčadi. Do danas nisu prijavljeni sučajevi intravaskularnog ili pulmonalnog taloženja u pacijenata koji nisu novorođenčad. Međutim, budući da je spomenuta interakcija teoretski moguća i u pacijenata koji nisu novorođenčad, spomenute dvije infuzije nebi se nikad trebale miješati ili davati zajedno unutar perioda od 48 sati (s obzirom na 5 poluživota ceftriaksona) - čak ni ako se koriste različiti venski putevi. Nema podataka o mogućoj interakciji ceftriaksona i oralnih pripravaka koji sadrže kalcij kao ni o mogućoj interakciji između IM ceftriaksona i pripravaka koji sadrže kalcij (parenteralni ili oralni).

• Ceftriakson se ne smije davati novorođenčadi s hiperbilirubinemijom i novorođenčadi koji su rođeni prije termina jer ceftriakson in vitro može uzrokovati kernikterus, uklanjanjem bilirubina sa serumskog albumina.

Reference kontraindikacija

• 1. Shenoy ES, Macy E, Rowe T, Blumenthal KG: Evaluation and management of penicillin allergy: A review. JAMA 321(2):188–199, 2019. doi: 10.1001/jama.2018.19283

• 2. Campagna JD, Bond MC, Schabelman E, Hayes BD: The use of cephalosporins in penicillin-allergic patients: A literature review. J Emerg Med 42(5):612–620, 2012. doi: 10.1016/j.jemermed.2011.05.035

• 3. Chaudhry SB, Veve MP, Wagner JL: Cephalosporins: A focus on side chains and β-lactam cross-reactivity. Pharmacy (Basel) 7(3):103, 2019. doi: 10.3390/pharmacy7030103

• 4. Collins CD, Scheidel C, Anam K, et al: Impact of an antibiotic side chain-based cross-reactivity chart combined with enhanced allergy assessment processes for surgical prophylaxis antimicrobials in patients with beta-lactam allergies. Clin Infect Dis pii:ciaa232, 2020. doi: 10.1093/cid/ciaa232

• 5. DePestel DD, Benninger MS, Danziger L, et al: Cephalosporin use in treatment of patients with penicillin allergies. J Am Pharm Assoc (2003) 48(4):530–540, 2008. doi: 10.1331/JAPhA.2008.07006

Uporaba tijekom trudnoće i dojenja

Primjena cefalosporina smatra se sigurnom tijekom trudnoće. Niti jedna studija nije pokazala rizik za ljudske fetuse, iako ne postoje rigorozne prospektivne studije.

Cefalosporini mogu ući u majčino mlijeko i izmijeniti crijevnu mikrobiotu novorođenčeta. Posljedično, primjena tijekom dojenja često nije preporučena.

Nuspojave

Nuspojave cefalosporina

Značajne moguće nuspojave uključuju

• Reakcije hipersenzitivnosti najčešće

• Clostridiodes (prije nazivan Clostridium) difficile induciran proljev (pseudomembranozni kolitis)

• Leukopenia

• Trombocitopenija

• Pozitivan Coombs-ov test (iako je hemolitička anemija vrlo neuobičajena)

Reakcije preosjetljivosti su najčešće sistemske nuspojave; osip je čest, ali neposredne IgE-posredovane urtikarije i anafilaksija su rijetke.

Križna osjetljivost između cefalosporina i penicilina nije česta; ako je potrebno cefalosporini se oprezno mogu dati bolesnicima s odgođenom (kasnom) preosjetljivošću na penicilin u ranijoj anamnezi. Bol na mjestu davanja IM injekcije i tromboflebitis poslije IV primjene su mogući.

Cefotetan može uzrokovati disulfiramsku reakciju kod etanolske ingestije, s posljedičnom mučninom i povraćanjem. Cefotetan može produljiti/povisiti PV/INR i APTV, no taj se učinak poništava primjenom vitamina K.