Generalizirani hipopituitarizam odnosi se na sindrome endokrine insuficijencije uzrokovane djelomičnim ili potpunim gubitkom funkcije prednjeg režnja hipofize. Kliničke osobitosti ovise o nedostatcima specifičnih hormona. Dijagnoza se postavlja slikovnim metodama i mjerenjem vrijednosti hipofiznih hormona bazalno te nakon raznih podražaja. Liječenje ovisi o uzroku, ali općenito uključuje uklanjanje bilo kakvog tumora i primjenu nadomjesnih hormona.
(Struktura i funkcija hipofize te odnosi između hipotalamusa i hipofize razmotreni su u Pregledu Endokrinog sustava.)
Hipopituitarizam je podijeljen na
Različiti uzroci primarnog i sekundarnog hipopituitarizma navedeni su u tablici Uzroci hipopituitarizma.
Uzroci hipopituitarizma
|
Uzrok
|
Primjeri
|
|
Uzroci koji primarno zahvaćaju hipofizu (primarni hipopituitarizam)
|
|
Tumori hipofize
|
Adenom
Kraniofaringeom
|
|
Autoimuna disfunkcija
|
Limfocitni hipofizitis
|
|
Jatrogeni
|
Lijekovi (npr. hipofizitis zbog inhibitora imunoloških kontrolnih točaka kao što su inhibitori CTLA-4 (ipilimumab) i PD-1/PDL-1 (nivolumab, pembrolizumab, atezolizumab))
Zračenje
Kirurška ekstirpacija
|
|
Idiopatski izolirani ili višestruki nedostaci hormona hipofize
|
—
|
|
Infarkt ili ishemijska nekroza
|
Hemoragijski infarkt (hipofizna apopleksija)
Šok, osobito postpartalni (Sheehanov sindrom), ili u šećernoj bolesti ili anemiji srpastih stanica
Vaskularna tromboza ili aneurizma, posebno unutarnje karotidne arterije.
|
|
Infiltrativni poremećaji
|
Hemokromatoza
Histiocitoza Langerhansovih stanica
|
|
Upalni procesi
|
Meningitis (tuberkulozni, drugi bakterijski, gljivični, malarijski)
Apsces hipofize
Sarkoidoza
|
|
Uzroci koji primarno zahvaćaju hipotalamus (sekundarni hipopituitarizam)
|
|
Tumori hipotalamusa
|
Kraniofaringeom
Ependimom
Meningeom
Metastatski tumor
Pinealom
|
|
Jatrogeni
|
Kirurško presijecanje drška hipofize
|
|
Upalni procesi
|
Sarkoidoza
|
|
Nedostatak hipotalamičkih neurohormona
|
Izolirani
Višestruki
|
|
Trauma
|
Fraktura baze lubanje
|
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi generaliziranog hipopituitarizma
Simptomi i znakovi povezani su s osnovnim poremećajem te s određenim hormonima hipofize koji su sniženi ili su u potpunom nedostatku. Početak je obično podmukao i pacijenti možda neće primijetiti prve promjene, ali ponekad može biti nagao i dramatičan.
Najčešće se prvo gubi hormon rasta (HR), zatim gonadotropini, a na kraju tireostimulirajući hormon (TSH) i adrenokortikotropni hormon (ACTH). Manjak vazopresina (uzrok centralnog dijabetesa insipidusa) rijedak je u primarnim poremećajima hipofize, ali je uobičajen u lezijama hipofiznog drška i hipotalamusa. Nedostatak svih hormona (panhipopituitarizam) dovodi do hipofunkcije svih ciljnih žlijezda .
Manjak luteinizirajućeg hormona (LH) i folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u djece dovodi do zakašnjelog puberteta. Premenopauzalne žene razvijaju amenoreju, smanjeni libido, regresiju sekundarnih spolnih osobina i neplodnost. U muškaraca se razvija erektilna disfunkcija, atrofija testisa, smanjeni libido, regresija sekundarnih spolnih obilježja te smanjena spermatogeneza s posljedičnom neplodnošću.
Manjak HR pridonosi gubitku energije, ali je u odraslih većinom asimptomatski i klinički neprepoznatljiv. O učincima nedostatka HR u djece raspravlja se na drugim mjestima u ovoj knjizi.
Manjak TSH dovodi do hipotireoze s karakterističnim simptomima kao što su podbuhlo lice, grublji glas, bradikardija i intolerancija hladnoće.
Manjak ACTH uzrokuje hipoadrenalizam praćen umorom, hipotenzijom i smanjenom tolerancijom na stres i infekcije. Nedostatak ACTH ne dovodi do hiperpigmentacije karakteristične za primarnu adrenalnu insuficijenciju. Također ne uzrokuje hiponatrijemiju ili hiperkalemiju kao što se to događa kod primarne adrenalne insuficijencije jer renin-angiotenzin-aldosteron put ostaje netaknut.
Ozljede hipotalamusa koje uzrokuju hipopituitarizam nerijetko zahvaćaju i centre za apetit pa dovode do stanja sličnog anoreksiji nervozi (svojedobno Simmondsova kaheksija—op. prev.), ili ponekad hiperfagije s posljedičnom morbidnom pretilošću.
Sheehanov sindrom, koji zahvaća žene u babinju je nekroza hipofize koja nastaje zbog hipovolemije i šoka tijekom i neposredno nakon porođaja. Nakon poroda ne započinje laktacija, a pacijentice se tuže na malaksalost te na gubitak pubičnih i pazušnih dlaka.
Apopleksija hipofize skup je simptoma uzrokovanih hemoragičnim infarktom ili normalne hipofize ili češće tumora hipofize. Akutni simptomi uključuju glavobolju, zakočen vrat, vrućicu, ispade vidnog polja i okulomotornu kljenut. Posljedični edem može komprimirati hipotalamus i uzrokovati somnolenciju pa i komu. Različiti stupnjevi hipopituitarizma mogu se naglo razviti, a pacijent se može prezentirati vaskularnim kolapsom zbog manjka ACTH i kortizola. U cerebrospinalnoj tekućini često se nalazi krv, a MR potvrđuje krvarenje.
Dijagnoza
Dijagnoza generaliziranog hipopituitarizma
MR ili CT
Razina hormona hipofize: TSH, prolaktin, LH, FSH,
Razine hormona ciljnih organa: slobodni tiroksin (T4), testosteron (u muškaraca) ili estradiol (u žena) i vrijednosti kortizola uz provokacijsko testiranje hipofizno-adrenalne osi
Ponekad drugi stimulacijski testovi
Klinička slika je većinom nespecifična, a dijagnoza mora biti sa sigurnošću potvrđena prije nego se donese odluka o doživotnoj supstitucijskoj terapiji. Disfunkciju hipofize potrebno je razlikovati od anoreksije nervose, kronične bolesti jetre, distrofične miotonije, poliglandularne autoimune bolesti i poremećaja drugih endokrinih žlijezda (vidi tablicu Razlikovanje generaliziranog hipopituitarizma od drugih poremećaja). Klinička je slika osobito zbunjujuća kada je funkcija više žlijezda istodobno smanjena. Dokazi o strukturnim abnormalnostima hipofize i hormonskih deficita trebaju se tražiti slikovnim i laboratorijskim pretragama.
Razlikovanje generaliziranog hipopituitarizma od drugih odabranih poremećajaPoremećaj | Razlikovne značajke |
* Može uzrokovati hipogonadizam i opću slabost. |
† Ako su zahvaćene žlijezde pod kontrolom hipofize. |
Anoreksija nervoza | Češće zahvaća žene; kaheksija; nenormalna percepcija u vezi hrane i slike tijela; očuvana sekundarna spolna obilježja unatoč amenoreji; povećane razine bazalnog hormona rasta i kortizola |
Alkoholna bolest jetre ili hemokromatoza* | Dokaz bolesti jetre; laboratorijska ispitivanja |
Distrofična miotonija | Progresivna slabost; preuranjena ćelavost; katarakta; ubrzano starenje lica; laboratorijski testovi |
Poliglandulami autoimuni sindrom† | Razina hormona hipofize |
Slikovne dijagnostičke pretrage:
Takve pacijente treba uputiti na CT visoke rezolucije ili MR, s kontrastnim sredstvom prema potrebi, kako bi se isključile strukturne abnormalnosti, poput adenoma hipofize. Pozitronska emisijska tomografija (PET) rabi se u istraživačke svrhe u malom broju specijaliziranih centara te se stoga rijetko izvodi. Kada suvremene neuroradiološke pretrage nisu dostupne, jednostavna lateralna rendgenska snimka područja sele s uskim fokusom može otkriti makroadenome promjera >10 mm. Cerebralna angiografija indicirana je samo kad druge slikovne pretrage upućuju na žilne anomalije ili aneurizme u blizini sele.
Laboratorijske pretrage:
Početna evaluacija trebala bi uključivati testiranje na manjak TSH i ACTH jer oba stanja mogu biti životno ugrožavajuća. O testiranju za nedostatke drugih hormona raspravlja se na drugim mjestima u ovoj knjizi. Dinamičko ili provokacijsko testiranje funkcije hipofize rijetko se provodi osim u procjeni adrenalne insuficijencije s kratkim ACTH stimulacijskim testom i u testiranju za dijagnosticiranjem nedostatka GH. Sredstva koja se koriste u mnogim testovima, uključujući hormon koji oslobađa tireotropin, hormon koji oslobađa hormon rasta, kortikotropin-oslobađajući hormon i gonadotropin-oslobađajući hormon nisu dostupni ili su u ograničenoj količini. Test tolerancije na inzulin koji se koristio za procjenu adrenalnog i GH deficita, danas se rjeđe primjenjuje zbog kontraindikacija, potrebe za strogim nadzorom te dostupnosti prikladnijih alternativnih testova. Povijesno korišteni testovi navedeni su ovdje kao referenca.
Treba odrediti slobodnog T4 (tiroksin) i TSH. TSH je obično neprikladno nizak ili normalan u odnosu na niske razine cirkulirajućeg T4. Razine oba hormona su obično niske u generaliziranom hipopituitarizmu; u nekim slučajevima može se uočiti normalna razina TSH uz snižen slobodni T4 . Visoke vrijednosti TSH uz nizak slobodni T4 ukazuju na primarnu bolest štitnjače.
Razina folikulo–stimulirajućeg hormona (FSH):
Razine luteinizirajućeg hormona (LH):
Sintetski tireotropin-otpuštajući hormon (TRH) 200–500 μg IV/15–30 s, može pomoći u razlikovanju bolesnika s hipotalamičkom od onih s hipofiznom disfunkcijom, ali se ta pretraga ne provodi često. Serumske razine TSH obično se mjere 0, 20 i 60 min nakon injekcije. Ako je funkcija hipofize uredna, TSH treba porasti za > 5 mU/L, a vršnu koncentraciju dostići oko 30 min nakon injekcije. Odgođeni porast serumske razine TSH-a može se pojaviti u bolesnika s bolesti hipotalamusa. Međutim, neki bolesnici s primarnom bolešću hipofize pokazuju zakašnjeli porast.
Razine ACTH u serumu nisu korisne u dijagnostici nedostatka ACTH. Slično tome, same razine kortizola u serumu nisu pouzdani pokazatelji funkcije ACTH-adrenalne osi, iako vrlo niska serumska razina kortizola u jutarnjem uzorku (<3,5 mcg/dL (96.6 nmol/L) između 7:30 i 9:00h) snažno upućuje na manjak kortizola. Treba provesti jedan od stimulacijskih testova osim ako jutarnja razina kortizola nije > 18 mcg/dL (500 nmol/L).
Kratki ACTH stimulacijski test sigurniji je i manje zahtjevan test za utvrđivanje nedostatka kortizola od testa tolerancije na inzulin. U kratkom ACTH stimulacijskom testu, daje se sintetski ACTH 250 mcg IV ili IM (standardna test doza) ili 1 mcg IV (niskodozni test), a razina kortizola u krvi mjeri se neposredno prije te 30 i 60 minuta nakon primjene sintetskog ACTH. Kortizol bi se trebao značajno povisiti; maksimalna razina < 18 mcg/dl (500 nmol/L) smatra se abnormalnom. Međutim, kratki ACTH stimulacijski test abnormalan je u sekundarnoj deficijenciji kortizola samo kad se test provodi najmanje 2 do 4 tjedna nakon nastanka deficita; prije tog vremena, nadbubrežne žlijezde nisu atrofirale i još uvijek odgovaraju na egzogeni ACTH.
Test tolerancije inzulina smatra se najpreciznijiim načinom evaluacije rezerve ACTH (kao i HR), ali zbog svojih zahtjeva, vjerojatno ga je najbolje koristiti u pacijenata kod kojih nije došlo do značajnog porasta kortizola u kratkom ACTH stimulacijskom testu (ako je potrebna potvrda) ili kada se ispitivanje mora provesti unutar 2 do 4 tjedna od moguće ozljede hipofize. Inzulin se primjenjuje u dozi od 0,1 j/kg tjelesne mase IV tijekom 15–30 sekundi, a potom se venska krv uzorkuje radi određivanja HR, kortizola i bazalnih vrijednosti glukoze (prije davanja inzulina te nakon 20, 30, 45, 60 i 90 minuta). Ako razina glukoze padne na < 40 mg / dL (< 2,22 mmol / L) ili se razviju simptomi hipoglikemije, kortizol bi se trebao povećati za > 7 μg/dL (>193 nmol/L) ili > 18 μg/dl (> 500 nmol/L). Oprez: Ovaj je test opasan za bolesnike s teškim dokumentiranim panhipopituitarizmom ili šećernom bolešću te u starijih osoba, a kontraindiciran je u pacijenata s koronarnom bolesti srca ili epilepsijom. Tijekom testa trebao bi biti prisutan zdravstveni djelatnik. Obično se javlja samo prolazno znojenje, tahikardija i uznemirenost. Ako se bolesnik žali na palpitacije, izgubi svijest ili razvije epileptični napadaj, test treba smjesta prekinuti i dati 50 ml 50% glukoze IV.
Ni kratki ACTH stimulacijski test ni test tolerancije inzulina sami po sebi neće razlikovati primarnu (Addisonova bolest) od sekundarne (hipopituitarne) adrenalne insuficijencije. Odgovarajuće pretrage u svrhu razlučivanja i procjene hipotalamično-hipofizno-nadbubrežne osi, opisane su pod Addisonova bolest.
Test kortikotropin-oslobađajućeg hormona (CRH) rabi se kako bi se razlikovali primarni, sekundarni (hipofizni) i tercijarni (hipotalamički) uzroci adrenalne insuficijencije. Brzom IV injekcijom daje se 1 mcg/kg CRH-a. Razine ACTH i kortizola u serumu mjere se 15 min prije i pred samu injekciju, te 15, 30, 60, 90 i 120 min nakon injekcije. Nuspojave uključuju prolazno crvenilo, metalni okus u ustima te blagu i prolaznu hipotenziju. Primjena ovog testa ograničena je zbog cijene i dostupnosti CRH-a. Jednostavnost provođenja kratkog ACTH stimulacijskog testa uvelike je zamijenila ovaj test.
Razina prolaktina rutinski se određuje. Često je povišena i do 5 puta iznad normalnih vrijednosti kada je prisutan veliki tumor hipofize, čak i ako sam ne proizvodi prolaktin. Tumor komprimira držak hipofize sprječavajući dopamin, koji inače inhibira proizvodnju i lučenje prolaktina, da dopre do hipofize. Bolesnici s takvim oblikom hiperprolaktinemije obično imaju hipogonadotropizam i sekundarni hipogonadizam.
Mjerenje bazalnih razina LH i FSH najkorisnije je u procjeni hipopituitarizma u postmenopauzalnih žena koje ne uzimaju egzogene estrogene jer su razine gonadotropina u cirkulaciji u toj skupini obično visoke (> 30 mIU/mL [> 30 IU/L]). U premenopauzalnih žena, menstrualna anamneza bolji je pokazatelj funkcije hipofize od mjerenja gonadotropina. Premda su vrijednosti gonadotropina obično niske u drugih bolesnika s panhipopituitarizmom, postoje preklapanja s referentnim vrijednostima. Razine oba hormona trebale bi porasti nakon primjene sintetskog gonadotropin-oslobađajućeg hormona (GnRH) u dozi od 100 mcg IV pri čemu se vršna koncentracija LH postiže za oko 30 minuta, a FSH 40 minuta nakon primjene GnRH. Međutim, normalni, umanjeni, ili odsutni odgovor na GnRH može se javiti u disfunkciji hipotalamo-hipofizne osi. Normalno povećanje LH i FSH kao odgovor na GnRH varira. Primjena egzogenog GnRH nije korisna u razlikovanju primarnih poremećaja hipotalamusa od primarnih poremećaja hipofize. Dinamičko testiranje gonadalne osi rijetko je indicirano u odraslih i rijetko pomaže u razlikovanju deficita gonadalne osi i odgođenog puberteta u adolescenata. GnRH također nije široko komercijalno dostupan.
Probir na manjak HR u odraslih osoba se ne preporučuje osim ako se ne razmatra supstitucijska terapija HR-om, npr. zbog neobjašnjivo smanjene energije i kvalitete života u bolesnika s hipopituitarizmom na inače optimalnoj hormonskoj nadoknadnoj terapiji. Na nedostatak HR-a posumnja se u slučaju nedostatka ≥ 2 drugih hormona hipofize, ali može biti izolirani manjak u pacijenata liječenih zbog tumora hipofize. Nedostatak HR-a gotovo je siguran kod pacijenata s ≥ 3 hipofizna poremećaja i niske serumske razine faktora rasta 1 (IGF-1). Budući da vrijednosti HR-a variraju ovisno o dobu dana i drugim čimbenicima te ih je teško interpretirati, koriste se razine IGF-1 kao odraz HR aktivnosti; niske razine upućuju na manjak HR-a, ali ga normalne vrijednosti ne isključuju. Može biti potrebno provesti provokacijski test oslobađanja HR-a.
Liječenje
Liječenje generaliziranog hipopituitarizma
Liječenje uključuje nadoknadu hormona hipofunkcionalnih ciljnih žlijezda, o čemu se raspravlja u odgovarajućim poglavljima na drugim mjestima u ovom priručniku.
Liječenje odraslih s nedostatkom HR-a započinje niskom dozom HR-a jednom dnevno (0,3 mg supkutano za žene, 0,2 mg za muškarce i 0,1 mg za starije pacijente) uz postupno titriranje do postizanja srednje normalne razine IGF-I u serumu. Prednosti liječenja uključuju poboljšanje energije i kvalitete života, poboljšanje lipidnog profila, smanjenje kardiovaskularnih čimbenika rizika, povećanje mišićne mase i smanjenje masne tjelesne mase. U muškaraca s panhipopituitarizmom liječenih HR-om, mortalitet se smanjuje na razine usporedive s vršnjacima bez hipopituitarizma. U žena s panhipopituitarizmom liječenih HR-om, mortalitet se smanjuje, ali ne doseže normalne vrijednosti.
Kod apopleksije hipofize indiciran je žurni kirurški zahvat ako se naglo razviju ispadi vidnog polja i okulomotorike, odnosno ako somnolencija, zbog kompresije na hipotalamus, progredira prema komi. Iako liječenje visokim dozama kortikosteroida uz opće suportivne mjere može biti dovoljno u nekoliko slučajeva, transsfenoidalna dekompresija tumora općenito se treba provesti bez odgađanja.
U bolesnika koji su imali kirurško liječenje ili radioterapiju hipofiznog tumora liječenje može biti praćeno gubitkom drugih hormonskih funkcija hipofize. Bolesnici koji su zračeni mogu postupno gubiti endokrinu funkciju tijekom godina. Hormonalni status bi nakon liječenja, stoga, trebalo učestalo provjeravati, po mogućnosti nakon 3 i nakon 6 mjeseci, a potom jednom godišnje tijekom barem 10 godina, a poželjno i do 15 godina nakon radioterapije. Takva evaluacija trebala bi uključivati barem procjenu štitnjače i nadbubrežne žlijezde. Bolesnici također mogu razviti vidne smetnje povezane s fibrozom kijazme vidnog živca. Slikovne metode prikaza hipofize i testiranje vidnog polja trebali bi se uraditi barem jednom svake 2 godine tijekom prvih 10 godina, osobito ako je prisutno rezidualno tumorsko tkivo.