Komplikacije transfuzije

Autor: Ravindra Sarode, MD
Urednik sekcije: prof. dr. sc. Petar Gaćina, dr. med.
Prijevod: Mario Korak, dr. med.

Najčešće komplikacije transfuzije su:

  • Vrućica bez hemolize

  • Tresavica

Najozbiljnije komplikacije koje imaju visoku stopu smrtnosti su:

  • Akutna hemoliza zbog AB0 nepodudarnosti

  • Akutna reakcija presatka na domaćina (GVHD)

  • Transfuzijom izazvano preopterećenje cirkulacije

  • Transfuzijom izazvana akutna ozljeda pluća (TRALI)

Ostale komplikacije uključuju:

Presudno je rano prepoznati simptome koji ukazuju na moguću transfuzijsku reakciju i odmah obavijestiti odjel za transfuziju. Obično nastupa zimica s tresavicom i vrućicom, zatim dispneja, omaglica, koprivnjača, svrbež i bol u slabinama. Ako se javi i jedan od ovih simptoma (izuzetak su lokalizirana urtikarija i svrbež), transfuziju treba smjesta prekinuti, a venski pristup održavati fiziološkom otopinom. Ostatak krvnog pripravka sa zgrušanim i antikoaguliranim uzorcima krvi bolesnika treba proslijediti na odjel za transfuziju (banka krvi) zbog ispitivanja. OPREZ: Sumnjivu dozu se ne smije više davati niti započeti s transfuzijom bilo koje prethodno izdane krvi. Daljnju transfuziju treba odgoditi dok se ne razjasni uzrok reakcije, osim u hitnim stanjima, kad se smiju dati Rh- negativni E grupe 0.

Hemoliza eritrocita darivatelja ili primatelja (obično ona prva) tijekom ili nakon transfuzije može biti posljedica AB0/Rh nepodudarnosti, protutijela u plazmi ili fragilnih i oštećenih E (npr. pregrijavanje konzervirane krvi ili kontakt s hipotoničnim IV otopinama). Hemoliza je najčešća i najteža kad protutijela u plazmi primatelja razaraju nepodudarne E davatelja. Hemolitične reakcije mogu biti akutne (unutar 24 h) ili odgođene (1–14 dana).

Febrilne nehemolitičke transfuzijske reakcije:

Febrilne reakcije ne moraju biti posljedica hemolize. Protutijela na L HLA inače kompatibilnog darivatelja jedan su od mogućih razloga. To je većinom slučaj u politransfundiranih osoba ili u multipara. Citokini oslobođeni iz L tijekom konzerviranja, posebno u koncentratima Tr, predstavljaju drugi mogući uzrok.

Febrilna reakcija se klinički manifestira porastom temperature za ≥1 °C, tresavicom, a ponekad i glavoboljom te lumbalgijom. Česti su simptomi alergijske reakcije. Kako vrućica i tresavica mogu ukazivati i na tešku hemolitičnu reakciju, sve febrilne transfuzijske reakcije treba obraditi kako je gore navedeno.

Većina ovih komplikacija se uspješno kupira paracetamolom, uz dodatak difenhidramina po potrebi. Takvim bolesnicima treba dati paracetamol i prije idućih transfuzija. Ako je primatelj već imao više febrilnih reakcija, kod sljedećih se transfuzija postavljaju posebni, leukoredukcijski filtri, a u mnogim se bolnicama daju već prije konzerviranja leukoreducirani krvni derivati.

Akutna hemolitička transfuzijska reakcija:

Oko 20 ljudi godišnje umire u SAD-u kao posljedica akutne hemolitičke transfuzijske reakcije (AHTR). AHTR je obično posljedica reakcije protutijela primatelja na eritrocitne antigene darivatelja. ABO inkompatibilnost je najčešći uzrok AHTR. Mogu ju izazvati i protutijela na antigene izvan AB0 sustava. Većinom uzrok ne leži u laboratorijskoj grešci, već u pogrešnom označavanju primateljevog uzorka krvi ili u propustu provjere podudarnosti primatelja i krvnog pripravka neposredno prije transfuzije.

Hemoliza je intravaskularna pa uzrokuje hemoglobinuriju s različitim intenzitetom akutne bubrežne ozljede ili moguće diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC). Ozbiljnost akutne hemolitičke transfuzijske reakcije ovisi o:

  • Stupnju nepodudarnosti

  • Količini primljene krvi

  • Brzini davanja

  • Integritetu bubrega, jetre i srca

Akutna faza se razvija unutar 60 min od početka transfuzije, ali se zna javiti i kasnije, pa i odmah po isteku transfuzije. Početak je većinom nagao. Bolesnik se žali na nelagodu i tjeskobu. Može se pojaviti dispneja, vrućica, zimica, crvenilo lica i jaka bol, osobito u lumbalnom području. Može doći do razvoja šoka s hipotenzijom, ubrzanim, filiformnim pulsom, hladnom i vlažnom kožom, mučninom i povraćanjem. Na akutnu hemolizu se nadovezuje žutica.

Ako AHTR nastupi pod općom anestezijom, jedini simptomi mogu biti hipotenzija, nekontrolirano krvarenje s mjesta incizije ili iz sluznica zbog DIK–e ili tamna mokraća zbog hemoglobinurije.

Pri sumnji na AHTR prvo treba provjeriti podatke na pripravku i identitet bolesnika. Dijagnoza se potvrđuje pozitivnim direktnim antiglobulinskim testom, mjerenjem urinarnog Hb, serumskog LDH, bilirubina i haptoglobina. Intravaskularna hemoliza proizvodi slobodni Hb u plazmi i urinu; a vrijednosti haptoglobina su vrlo niske. Kasnije se javlja i hiperbilirubinemija.

Nakon akutne faze prognozu određuje stupanj akutne bubrežne ozljede. Dobra diureza i pad ureje govore u prilog oporavku. Stalna bubrežna insuficijencija je rijetka. Dugotrajna oligurija i šok loši su prognostički znakovi.

Kod sumnje na AHTR potrebno je prekinuti transfuziju i započeti sa suportivnim mjerama liječenja. Cilj započete inicijalne terapije je postići i održati zadovoljavajući krvni tlak i bubrežni protok IV primjenom fiziološke otopine i furosemida. Infuzija 0,9% NaCl–a treba održavati izlučivanje urina na 100 ml/h kroz 24 h. Početna doza furosemida je 40–80 mg (1–2 mg/kg u djece), a kasnije se doze podešavaju tako da se diureza prvog dana drži > 100 ml/h.

Hipotenzija se treba liječiti oprezno. Vazokonstriktori koji smanjuju bubrežni protok (npr. adrenalin, noradrenalin, dopamin u visokoj dozi) su kontraindicirani. Za podizanje tlaka u obzir dolazi dopamin, ali obično u dozama od 2 do 5 μg/kg/min.

Potrebno je što prije konzultirati nefrologa, osobito ako kroz 2-3 h nema odgovora na primjenu diuretika, što može ukazivati na akutnu tubularnu nekrozu. Daljnja primjena tekućine i diuretika može biti kontraindicirana, a rana dijaliza može biti korisna.

Reakcija presatka na domaćina (Graft-vs-host disease)

Transfuzijom uzrokovana reakcija presatka na domaćina (eng, Graft-vs-Host Disease, GVHD) većinom je posljedica transfuzijom unesenih imunokompetentnih limfocita u tijelo imunokompromitiranog domaćina. Limfociti darivatelja napadaju tkiva domaćina iz razloga što ih imuni sustav domaćina ne može uništiti. GVHD se ponekad javlja i u imunokompetentnih bolesnika ako prime krv darivatelja, homozigota za određeni HLA haplotip (obično bliski rođak), za koji je primatelj heterozigot. Dolazi do vrućice, kožnog osipa (širi se centrifugalno i prelazi u eritrodermiju s bulama), povraćanja, vodenastih i krvavih proljeva, limfadenopatije i pancitopenije zbog aplazije koštane srži. Nerijetko dolazi i do žutice i povišenja jetrenih enzima. GVHD se javlja 4–30 dana nakon transfuzije, a dijagnosticira se na temelju kliničke sumnje i biopsije kože i koštane srži. Smrtnost je> 90% jer nema dostupne specifične terapije.

GVHD se sprječava iradijacijom svih krvnih pripravaka koji se namjeravaju dati, kako bi se oštetila DNK u limfocitima darivatelja. Navedeno se radi u sljedećim slučajevima:

  • Ako je primatelj imunokompromitiran (npr. bolesnici s urođenim imunodeficijencijama, zloćudnim hematološkim bolestima, s transplantiranim stanicama koštane srži; novorođenčad)

  • Ako se krv darivatelja dobije od bliskih rođaka

  • Kada se učini transfuzija HLA podudarnih komponenti osim matičnih stanica

Liječenje kortikosteroidima i drugim imunosupresivima, uključujući i one koji se daju po presađivanju solidnih organa, ne predstavljaju indikaciju za ozračivanje krvnih pripravaka.

Transfuzijom izazvano preopterećenje cirkulacije

Iako je transfuzijom izazvano preopterećenje cirkulacije nedovoljno prepoznato i ne prijavljuje se često, nedavno je prepoznato kao najčešći uzrok smrti povezanih s transfuzijom prijavljenih u FDA (1). Visoka osmolarnost krvnih produkata, posebice pune krvi, donosi i privlači volumen u žilne prostore kroz više sati, što u osjetljivih osoba (npr. srčana ili bubrežna insuficijencija) može dovesti do volumnog preopterećenja. Koncentrate eritrocita treba davati polako. Pacijenta treba promatrati, a ako se pojave znakovi srčanog popuštanja (npr, dipneja, hropci), transfuziju je potrebno zaustaviti i započeti liječenje.

Tipično se daje diuretik, većinom furosemid, 20–40 mg IV. Povremeno se pacijentima kojima je potrebna svježe smrznuta plazma da bi se poništilo predoziranje varfarinom može istovremeno dati mala doza furosemida; međutim, koncentrat protrombinskog kompleksa (PCC) je prvi izbor za takve bolesnike. U bolesnika sa visokim rizikom volumnog preopterećenja (npr. srčano popuštanje, teška renalna insuficijencija) profilaktički se daje diuretik (npr. furosemid 20–40 mg IV).

Transfuzijom izazvana akutna ozljeda pluća

Transfuzijom izazvana akutna ozljeda pluća rijetka je komplikacija uzrokovana protutijelima darivatelja na HLA i/ili granulocite koji u plućima aglutiniraju i degranuliraju primateljeve granulocite. Javljaju se akutni respiratorni simptomi, a radiološka slika prsnog koša daje karakterističnu sliku nekardiogenog plućnog edema. Ova komplikacija drugi je najčešći uzrok smrti zbog transfuzije. Incidencija se kreće od 1:5.000 do 1:10.000, ali su brojni slučajevi srećom blažeg intenziteta. Blage do umjerene transfuzijom izazvane ozljede pluća se vjerojatno i ne prepoznaju. Opće mjere liječenja obično dovode do oporavka bez trajnih posljedica. Diuretike treba izbjegavati. Koristeći krv koju doniraju muškarci smanjuje se rizik od ove reakcije. Pozitivne slučajeve treba prijaviti bolničkoj službi za transfuzijsku medicinu.

Alergijske reakcije

Takve reakcije na nepoznati sastojak darivateljeve krvi su česte i obično budu posljedica alergena ili, rjeđe, protutijela u plazmi alergičnog darivatelja. Promjene su u pravilu blage, u vidu urtikarije, edema, omaglice i glavobolje za vrijeme i neposredno nakon transfuzije. Česta je prateća vrućica. Rjeđe se javljaju zaduha, piskanje te inkontinencija u smislu generaliziranog spazma glatkih mišića. U rijetkim slučajevima dolazi do anafilaksije, osobito u primatelja s manjkom IgA.

Bolesnicima s anamnezom alergije ili s podatkom o alergijskoj reakciji na transfuziju, pred sam početak transfuzije krvi može se profilaktički dati antihistaminik (npr. difenhidramin 50 mg PO ili IV). OPREZ: Lijekovi se nikad ne smiju miješati s krvlju.

Pojavom alergijske reakcije transfuzija se prekida. Antihistaminikom se obično kontroliraju blaga urtikarija i svrbež, pa se transfuzija onda smije nastaviti. Međutim, umjerena alergijska reakcija (generalizirana urtikarija ili blagi bronhospazam) zahtijeva i primjenu hidrokortizona (100 do 200 mg IV), a teška anafilaktička reakcija zahtijeva dodatno liječenje epinefrinom od 0,5 ml 1: 1000 otopine sc i 0,9% fiziološke otopine IV i ispitivanje na odjelu za transfuziju. Daljnje se transfuzije ne smiju primjenjivati dok istraga nije završena.

Bolesnici s izrazitim manjkom IgA trebaju primati transfuziju opranih E, opranih Tr i plazmu osobe sa manjkom IgA.

Promjene afiniteta za kisik

Kod krvi pohranjene > 7 dana dolazi do pada koncentracije E DPG (2,3-difosfoglicerata) i 2,3-DPG je odsutan nakon >10 dana. Taj nedostatak rezultira povećanim afinitetom za kisikom i sporijim oslobađanjem kisika u tkivima. Manjak 2,3 DPG obično nije klinički značajan, osim kod razmjene transfuzije u novorođenčadi, u bolesnika s bolesti srpastih stanica, akutnim sindromom boli u prsima ili moždanim udarom, te u nekih bolesnika sa teškim srčanim popuštanjem. Nakon transfuzije eritrocita, 2,3-DPG se regenerira tijekom 12 do 24 sata.

Odgođena hemolitična transfuzijska reakcija

Povremeno, bolesnik senzibiliziran na određeni E antigen, zna imati vrlo niske razine protutijela i negativan probir prije transfuzije. Nakon transfuzije E koji nose taj antigen, može doći do primarne ili anamnestičke reakcije (obično kroz 1–4 tjedna) što može uzrokovati odgođenu hemolitičku transfuzijsku reakciju. Ova reakcija u pravilu nema tako buran tijek kao AHTR. Bolesnici mogu biti bez simptoma ili imaju tek blago povišenu temperaturu. Rijetko se pojavljuju teški simptomi. Većinom se razaraju samo transfundirani eritrociti (nositelji antigena) s posljedičnim padom Hct i blagim porastom LDH i bilirubina te pozitivnim direktnim antiglobulinskim testom. Kako su odgođene hemolitičke transfuzijske reakcije obično blage i većinom se spontano povlače, često se ne otkrivaju, a klinički pokazatelj zna biti samo neobjašnjiv pad Hb na predtransfuzijske razine 1–2 tjedna nakon transfuzije. Teške reakcije ove vrste se liječe kao i akutni oblici.

Infektivne komplikacije

Bakterijska kontaminacija koncentrata E je rijetka, a može biti posljedica neprimjerene tehnike uzimanja krvi ili prolazne, asimptomatske bakterijemije darivatelja. Pohranjivanje E u hladnjaku obično ograničava rast bakterija osim kriofilnih organizama, poput Yersinia sp, koji mogu proizvesti opasne koncentracije endotoksina.

Sve se doze E prije izdavanja provjeravaju na bakterijski rast, koji se prikaže promjenom boje. Budući da se koncentrati Tr čuvaju na sobnoj temperaturi, pri kontaminaciji imaju veći potencijal za rast bakterija i stvaranje endotoksina. Kako bi se ta opasnost smanjila, pohranjivanje Tr je ograničeno na 5 dana. Rizik bakterijske kontaminacije trombocita je 1: 2500. Stoga se trombociti rutinski testiraju na bakterije.

Svježom krvlju ili koncentratom trombocita se u rijetkim slučajevima može prenijeti sifilis. Pohrana krvi na 4 do 10 °C kroz ≥96 h uništava spirohete. Iako propisi traže serološku pretragu donirane krvi na sifilis, zarazni su darivatelji seronegativni u ranoj fazi bolesti. Primatelji inficirane krvi mogu razviti karakteristični sekundarni osip.

Hepatitis se može javiti nakon tranfuzije svakog krvnog pripravka. Rizik je smanjen inaktivacijom virusa termičkom obradom serumskih albumina i drugih bjelančevina plazme te primjenom rekombinantnih faktora zgrušavanja. Sva donirana krv se mora testirati na hepatitis (vidi tablicu Ispitivanje prijenosa zaraznih bolesti). Procijenjeni rizik od hepatitisa B je 1:1 milijun; a hepatitisa C <1:2 milijuna. Budući da njegova prolazna viremijska faza i popratna klinička slika vjerojatno sprječavaju darivanje krvi, hepatitis A (infektivni hepatitis) nije značajan uzrok hepatitisa povezanog s transfuzijom.

HIV infekcija je u SAD–u gotovo isključivo HIV–1, iako se ni HIV–2 ne smije zanemariti. Potrebno je ispitivanje antitijela za oba soja. Također potrebno je testiranje nukleinske kiseline na HIV-1 antigen i HIV-1 p24 antigen. Osim toga, darivatelje treba ispitati o životnom stilu koji bi mogao biti rizičan za HIV infekciju. HIV–0 nije otkriven među darivateljima. Rizik prijenosa HIV infekcije transfuzijom procjenjuje se na 1:1,5 do 2 milijuna.

Citomegalovirus (CMV) mogu prenijeti L iz transfundirane krvi. Ne prenosi se svježe smrznutom plazmom. Budući da CMV nije patogen za imunokompetentne osobe, rutinsko testiranje donirane krvi nije obavezno. Kako CMV ipak može izazvati teške pa i fatalne bolesti u imunokompromitiranih bolesnika, takvi bi bolesnici trebali primati CMV–negativne pripravke, dobivene od darivatelja bez protutijela na CMV ili krv koja je filtracijom oslobođena od L.

Humani T–limfotropni virus tip I (HTLV–1), uzročnik T–staničnog limfoma/ leukemije odraslih, HTLV–1 mijelopatije i tropske spastične parapareze, dovodi do posttransfuzijske serokonverzije u nekih primatelja. Sva prikupljena krv darivatelja testirana je na HTLV–1 i HTLV–2 protutijela. Rizik lažno negativnog rezultata iznosi 1:641.000.

Do sada se nije potvrđeno da se Creutzfeldt–Jakobova bolest prenosi transfuzijom, ali se danas ipak ne uzima krv od osoba koje su primile hormon rasta ljudskog podrijetla ili transplantat dure, odnosno od onih koji imaju člana obitelji s Creutzfeldt–Jakobovom bolešću. Za nove varijante Creutzfeldt-Jakobove bolesti (vCJB ili “kravlje ludilo”) još nije opisano prenošenje krvnim pripravcima. Međutim, darivatelji koji su proveli značajno vrijeme u UK i nekim drugim dijelovima Europe mogu se trajno odgoditi od darivanja krvi (vidi tablicu Razlozi za odgađanje ili odbijanje darivatelja krvi).

Malarija se lako prenosi zaraženim E. Mnogi darivatelji nisu svjesni da imaju malariju, koja može biti latentna i prenosiva kroz 10-15 godina. Konzerviranje krvi tu ne pomaže. Potencijalne donore mora se pitati o malariji ili jesu li bili u regiji u kojoj je malarija rasprostranjena. Donori krvi koji su imali potvrđenu dijagnozu malarije ili osobe koje su useljenici, izbjeglice ili građani iz zemalja u kojima se malarija smatra endemskom, odgađaju se za 3 godine; putnici u endemskim zemljama odgađaju se za 1 godinu.

Babezioza, Chagasova bolest i virus Zapadnog Nila rijetko su prenose transfuzijom.

Objavljen je podatak o prijenosu infekcije Zika virusom putem krvi u Brazilu. Stoga je FDA odredila testiranja na Zika virus u SAD-u. Umjesto testiranja na Zika virus, mogu se koristiti o tehnologije smanjenja patogena odobrene za trombocite i plazmu; međutim, njihova upotreba trenutno je vrlo ograničena, a ova tehnologija još uvijek nije dostupna za eritrocite.

Posttransfuzija purpura

Posttransfuzijska purpura vrlo je rijetka komplikacija kod koje broj trombocita brzo pada 4 do 14 dana nakon transfuzije koncentrata E, uzrokujući umjerenu do tešku trombocitopeniju. Gotovo svi pacijenti su višerotke koje su obično primile transfuziju eritrocita tijekom kirurškog zahvata. Etiologija je nepoznata. Ipak, najprihvaćenija hipoteza je da pacijent koji je negativan na humani trombocitni antigen 1a (HPA1a) razvije aloantitijela zbog izlaganja HPA1a antigenu iz fetusa tijekom trudnoće. Budući da pohranjeni E sadrže mikročestice trombocita i jer je većina (99%) darivatelja krvi pozitivna na HPA1a, mikročestice trombocita iz krvi darivatelja mogu izazvati odgovor na antitijela kod prethodno senzibiliziranog bolesnika (anamnestički odgovor). Iz razloga što se navedene mikročestice trombocita pričvršćuju na trombocite primatelja (na taj način ih oblažu antigenom HPA1a), aloantitijela uništavaju primateljeve trombocite, uzrokujući trombocitopeniju. Poremećaj se rješava spontano nakon uništavanja trombocita obloženih antigenom.

Pacijenti razviju purpuru zajedno s umjerenim do jakim krvarenjem- obično s mjesta kirurškog zahvata. Transfuzija Tr i E pogoršava stanje.

Diferencijalna dijagnoza obično uključuje heparinom-induciranu trombocitopeniju (HIT), iako HIT nije povezana s krvarenjem. Dijagnoza se postavlja dokazom HPA1a protutijela u plazmi pacijenta i odsutnosti odgovarajućeg antigena na Tr.

Liječenje uključuje primjenu visokih doza IV imunoglobulina (1-2 g/kg) i izbjegavanje daljnje transfuzije trombocita ili E. Plazmafereza se može razmotriti u teškim slučajevima, a ukoliko su dostupni trombociti donirani od HPA1a negativnih donora mogu se transfudirati osobama s jakim krvarenjem.

Komplikacije masivne transfuzije:

Masivna je ona transfuzija čiji je volumen u 24 h ≥ od ukupnog volumena krvi primatelja (npr. 10 doza krvi za odraslu osobu od 70 kg). Kada pacijent primi standarne doze resuscitacijske tekućine (koncentrati E uz kristaloide- Ringerov laktat ili fiziološku otopinu) u tako velikoj količini, dolazi do razrjeđenja faktora koagulacije i trombocita što dovodi do dilucijske koagulopatije. Ova koagulopatija pogoršava potrošnu koagulopatiju zbog velike traume (tj. kao rezultat opsežne aktivacije koagulacijske kaskade) i dovodi do smrtonosne trijade: acidoze, hipotermije i krvarenja.

Nedavno su razvijeni protokoli za masivne transfuzije u kojima se svježe smrznuta plazma i Tr daju ranije tijekom resuscitacije prije nego što se razvije koagulopatija, umjesto da se pokušavaju nadoknaditi nakon razvitka iste. Pokazalo se da takvi protokoli smanjuju smrtnost, iako se još uvijek razvijaju idealni omjeri za pirmjenu koncentrata E, plazme i Tr. Nedavno ispitivanje nije pokazalo značajnu razliku u mortalitetu između davanja jedne jedicine plazme i jednog koncentrata trombocita za svake dvije jedinice eritrocita (1:1:2) nasuprot davanju jedne jedinice plazme i jednog koncentrata trombocita za svaku jedinicu eritrocita (1:1:1[1]).

Hipotermija zbog brze transfuzije većih količina hladne krvi može izazvati aritmiju ili zastoj srca. Izbjegava se uporabom IV sistema s grijačem. Drugi načini zagrijavanja krvi (npr. mikrovalne pećice) su kontraindicirani zbog opasnosti oštećenja E i hemolize.

Toksičnost citrata i kalija obično nije značajna, čak ni pri masivnim transfuzijama, ali se potencira hipotermijom. Bolesnici sa zatajenjem jetre loše metaboliziraju citrate. Može nastati i hipokalcemija, ali rijetko zahtijeva liječenje (10 mL 10% otopine Ca glukonata u 100 mL 5% glukoze, IV/10 min). D5 Bolesnici s zatajenjem bubrega mogu imati povišen kalij ako prime krv pohranjenu > 7 dana (nakupljanje K je neznačajno u krvi pohranjenoj < 7 dana). Mehanička hemoliza tijekom transfuzije može pridonijeti hiperkalijemiji. Hipokalijemija se može javiti oko 24 h nakon transfuzije starijih E (> 3 tjedna), koji upijaju kalij.

Literatura

  • 1. FDA: Smrtni slučajevi prijavljeni FDA nakon prikupljanja krvi i transfuzije: Godišnji sažetak za fiskalnu godinu 2016. Silver Spring, MD, US Food and Drug Administration, 2017. Food and Drug Administration, svibanj 2004.

  • 2. Holcomb JB, Tilley BC, Baraniuk S, et alHolcomb JB, Tilley BC, Baraniuk S, et al: Transfuzija plazme, trombocita i eritrocita u 1:1:1 omjeru vs 1:1:2 omjeru i smrtnosti u bolesnika s teškom traumom: the PROPPR randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA 313(5): 471-482, 2015. doi: 10.1001/jama.2015.12 JAMA 313(5):471–482, 2015. doi:10.1001/jama.2015.12

Politika privatnosti