Sistemska antineoplastična terapija uključuje tradicionalnu kemoterapiju s citotoksičnim lijekovima kao i novije tehnike, uključujući hormonske lijekove i imunoterapiju (uključujući ciljane terapije - vidi također Pregled terapije raka). Broj antineoplastičnih lijekova se ubrzano povećava, posebno zato što istraživanja dovode do razvoja imunoterapije za rak. The National Cancer Institute vodi ažurirani popis lijekova koji se koriste za liječenje raka. Na popisu se nalazi kratak pregled upotrebe svakog lijeka i poveznica na dodatne informacije.
Idealan citostatik bi trebao pogađati i razarati samo stanice raka. Iako su stariji kemoterapijski lijekovi često toksični za normalne stanice, napredak u genetici i staničnoj i molekularnoj biologiji doveo je do razvoja više selektivnih sredstava. Opisani su poznatiji antineoplastični lijekovi i njihove nuspojave.
Najčešći načini primjene su IV za citotoksične lijekove i peroralni za ciljane lijekove. Učestalo doziranje kroz duže razdoblje provodi se preko potkožno usađenih venskih pristupa (centralnih ili perifernih), višelumenskih vanjskih katetera ili periferno uvedenih centralnih katetera.
Na kemoterapiju se zna razviti rezistencija. Mehanizmi uključuju
-
Prekomjerna ekspresija ciljnih gena
-
Mutacija ciljnih gena
-
Razvoj alternativnih puteva
-
Inaktivacija lijeka tumorskim stanicama
-
Defektna apoptoza u tumorskim stanicama
-
Gubitak receptora za hormonske lijekove
Kod citotoksičnih lijekova, jedan od najbolje opisanih mehanizama je prekomjerna ekspresija MDR-1 gena koji djeluje kao transporter u staničnoj membrani i može dovesti do efluksa pojedinih lijekova (npr, vinka alkaloida, taksana, antraciklina). Pokušaji da se utječe na MDR-1 funkciju i na taj način da se spriječi rezistencija na lijek su do sada bili neuspješni.
Kemoterapija
Tradicionalni citostatici, oštećujući staničnu DNK, uz maligne uništavaju i mnoge normalne stanice. Antimetaboliti, poput 5–fluorouracila ili metotreksata specifični su za stanični ciklus i nemaju linearan odnos doze i odgovora. Drugi lijekovi(npr. alkilirajući agensi, koji križno vežu DNK) imaju naprotiv linearan odnos doze i odgovora, pa im s povećanjem doze raste tumoricidna moć, ali i toksičnost. U vrlo visokim dozama alkilansi uzrokuju aplaziju koštane srži, pa je za uspostavljanje njene funkcije potrebno presađivanje srži.
Neke se zloćudne novotvorine mogu izliječiti monoterapijom (npr. koriokarcinom, leukemija vlasastih stanica). Češće se međutim daje kombinirana terapija s lijekovima različitog mehanizma djelovanja i profila toksičnosti, kako bi se povećala učinkovitost, spriječile nuspojave i smanjila vjerojatnost rezistencije. Na taj se način postižu visoke stope izlječenja (npr. kod akutnih leukemija, raka testisa, Hodgkinovog limfoma, ne Hodgkinovog limfoma, a rjeđe i kod solidnih tumora, poput sitnostaničnog raka pluća i raka nazofarinksa). Polikemoterapija se u pravilu daje u ponavljanim ciklusima fiksnih kombinacija lijekova. Interval između ciklusa treba biti što kraći, ali dovoljan da se normalno tkivo uspije oporaviti. Kontinuirana infuzija može povećati tumorocidnost kod nekih lijekova vezanih uz specifični dio staničnog ciklusa (npr, fluorouracil).
Vjerojatnost ozbiljne toksičnosti treba kod svakog citostatika odvagnuti prema vjerojatnosti terapijskog dobitka. Funkciju potencijalno zahvaćenih organa treba provjeriti prije ordiniranja specifične terapije (npr. ehokardiografija prije davanja doksorubicina). Ponekad je neophodno podešavanje doze pa i isključivanje određenih lijekova kod bolesnika s kroničnim plućnim bolestima (npr. bleomicin), bubrežnim zatajenjem (npr. metotreksat) ili jetrenom disfunkcijom (npr. taksani).
Usprkos tim mjerama opreza, nuspojave citostatika su vrlo česte. Obično su najviše pogođena ona normalna tkiva koji imaju brzu mijenu stanica: koštana srž, folikuli dlake i epitel GI trakta.
Radiološke pretrage (npr. CT, MR, PET) se provode nakon 2–3 ciklusa terapije da bi se procijenio terapijski učinak. Terapija se nastavlja ako postoji jasan odgovor. Ako tumor unatoč terapiji progredira, protokol se obično mijenja ili prekida. Ako tijekom terapije bolest ostaje stabilna, a bolesnik ju dobro podnosi, razumno je nastaviti, imajući u vidu da će do progresije ipak doći.
Hormonsko liječenje
Služi se hormonskim agonistima i antagonistima; može se primjenjivati samo ili u kombinaciji s drugim pristupima.
Ova terapija je posebno korisna za karcinom prostate, čiji rast ovisi o androgenima. Druge zloćudne novotvorine koje na svojim stanicama imaju hormonske receptore (npr. rak dojke ili endometrija) mogu se potiskivati davanjem hormonskih antagonista ili hormonskom ablacijom. Hormonski lijekovi mogu blokirati sekreciju pituitarnih hormona (luteinizirajući hormon-oslobađajući hormonski agonist), blokirati androgene (bikalutamid, enzalutamid) iliestrogenske receptore (tamoksifen), suprimirati konverziju androgena u estrogen korištenjem aromataze (letrozol) ili inhibiranjem sinteze adrenalnih androgena.
Svi hormonalni blokatori dovode do simptoma povezanih s nedostatkom hormona, kao što su navale vrućine, a androgeni antagonisti također izazvati metabolički sindrom koji povećava rizik od dijabetesa i bolesti srca.
U hormonsku terapiju spada i davanje glukokortikoida, poput prednizona. Često se daje u liječenju novotvorina podrijetlom iz imunološkog sustava (limfomi, limfocitne leukemije, multipli mijelom).
Imunoterapija
Imunoterapija je nedavno razvijeno područje antikancerogene terapije.
Interferoni su agensi koji imaju dugu povijest u liječenju raka. Interferoni su bjelančevine koje luče stanice imunog sustava kao fiziološki zaštitni odgovor na strane antigene (viruse, bakterije i druge strane stanice). U farmakološkim dozama mogu potiskivati neke maligne bolesti, kao što su triholeukemija, KML, lokalno uznapredovali melanom, metastatski rak bubrega i Kaposijev sarkom. Značajni toksični učinci interferona uključuju umor, depresiju, mučninu, leukopeniju, zimicu i groznicu, mialgije, hepatotoksičnost, hipotireozu i atrijsku fibrilaciju.
Interleukini, ponajprije limfokin IL-2 kojeg proizvode aktivirane T-stanice su aktivni u metastatskim melanomima i mogu pružiti skroman učinak u potiskivanju karcinoma bubrega.
Druge vrste imunološke terapije uključuju lijekove za diferencijaciju, lijekove protiv angiogeneze, inhibitore transdukcije signala i razna monoklonska antitijela.
Značajni podaci ukazuju na važnu ulogu imunološkog nadzora u prevenciji raka kod zdravih osoba. Ti podaci uključuju povećanu učestalost raka kod osoba s imunosupresijom kao što su oni koji primaju lijekove kako bi se spriječilo odbacivanje transplantata. Postoji nekoliko nedavno odobrenih monoklonskih antitijela koja potiču ovaj imunitet protiv raka.
Lijekovi za diferencijaciju
Ovi lijekovi induciraju diferencijaciju stanica raka. All-trans-retinoična kiselina je efikasna u akutnoj promijelocitnoj leukemiji. Ostali lijekovi u ovoj klasi su spojevi arsena i hipometilirajući lijekovi poput azacitidina i deoksiazacitidina. U monoterapiji ovi spojevi pokazuju tek prolazne učinke, ali imaju obećavajuću ulogu u prevenciji te u kombinaciji s drugim citostaticima.
Lijekovi protiv angiogeneze
Solidni tumori luče faktore rasta koji potiču stvaranje krvnih žila, neophodnih za podržavanje rasta tumora. Postoji više lijekova koji koče taj proces. Talidomid, uz više ostalih učinaka, djeluje antiangiogeno. Bevacizumab, monoklonsko protutijelo na vaskularni endotelni čimbenik rasta (VEGF) je učinkovito protiv karcinoma bubrega i debelog crijeva. Inhibitori VEGF receptora, kao što su sorafenib i sunitinib, također su učinkoviti u karcinomu bubrega, hepatocelularnom karcinomu i drugim tumorima.
Inhibitori prijenosa signala:
Mnogi epitelni tumori imaju mutacije koje aktiviraju puteve prijenosa signala pa pridonose stalnoj proliferaciji i nesposobnosti diferencijaciji. Ti mutirani putovi uključuju receptore faktore rasta i susljedne proteine, koji poruke od receptora faktora rasta na staničnoj površini prenose u jezgru stanice. Primjeri uključuju erlotinib i gefitinib, koji inhibiraju signalni put epidermalnog faktora rasta (EGFR).
Monoklonska antitijela
Monoklonska antitijela se široko koriste za liječenje nekih vrsta raka. Monoklonska antitijela mogu biti usmjerena na antigene koji su specifični za rak ili su prekomjerno eksprimirani na stanicama raka. Oni se također mogu usmjeriti prema antigenima specifičnim za liniju koji su također prisutni na normalnim stanicama. Neka monoklonska antitijela se daju izravno; dok su druga povezana s radionuklidom ili toksinom. Ta povezana antitijela su označena kao konjugati antitijela i lijeka (ADC).
Trastuzumab, protutijelo usmjereno na protein zvan HER–2 i(li Erb– B2), pokazao je benefit kod metastatskog karcinoma dojke koji eksprimira HER-2 kada je pridodan kemoterapiji. Antitijela na CD19 i CD20 na normalnim B stanicama koriste se za liječenje limfoma (rituksimab), anti-CD30 antitijela se koriste za liječenje Hodgkinova limfoma (brentuksimab vedotin), a anti-CD33 antitijela se koriste za liječenje akutne mijeloične leukemije (gemtuzumab ozogamicin).
Nekoliko monoklonskih antitijela koja koriste imunitet protiv raka uključuju one na CTLA-4 (ipilimumab) i takozvane inhibitore imunoloških kontrolnih točaka kao što su PD1 i PD-L1 (nivolumab, pembrolizumab, durvalumab, atezolizumab, avelumab). Pembrolizumab se može koristiti za bilo koji uznapredovali karcinom s defektom popravka DNA neovisno o anatomskom mjestu raka. Ovi lijekovi se ponekad daju sami ili u kombinaciji s drugim lijekovima protiv raka.
Nedavno su razvijena antikancerogena monoklonska antitijela koja ciljaju na 2 ili čak 3 antigena. Ta monoklonska antitijela ciljaju na antigen povezan s rakom i normalni antigen na T stanicama s ciljem poboljšanja ubijanja T-stanica stanica raka. Blinatumomab, koji cilja CD19 na stanice akutne limfoblastne leukemije i CD3 na T-stanice, je primjer konstruiranog bi-specifičnog antikancerogenog monoklonskog antitijela.
Cjepiva
Cjepiva koja su osmišljena kako bi potaknuli ili pojačali odgovor imunološkog sustava na stanice raka su opsežno istražene i imaju dokazano malo učinkovitosti. Međutim, u posljednje vrijeme, sipuleucel-T, imunoterapija izvedena iz autolognih dendritičkih stanica, pokazala je skromno produljenje života kod bolesnika s metastatskim karcinomom prostate.
Važnija su cjepiva namijenjena za sprječavanje raka. Primjeri uključuju cjepiva protiv humanog papiloma virusa (HPV), koji uzrokuje karcinom cerviksa, glave i vrata te druge vrste raka i cjepiva protiv virusa hepatitisa B koji uzrokuje rak jetre.
Genska terapija
Genetska modulacija je pod intenzivnim istraživanjima. Strategije uključuju upotrebu antisens terapije, sistemski virusni vektor transfekciju, injekciju DNA u tumor, genetska modulaciju reseciranih tumorskih stanica kako bi se povećala imunogenost i promjena imunih stanica kako bi se poboljšala njihov antitumorski učinak.
Ciljana terapija se odnosi na terapije usmjerene protiv specifičnog gena ili genskog proizvoda za koji se smatra da je važan u uzroku ili progresiji raka, a ne u anatomskom mjestu (npr. grudi) ili čak staničnom tipu. Na primjer, pacijenti s a BRAF mutacijom mogu primiti BRAF-inhibitor bez obzira na to jesu li imali melanom ili leukemiju. Ciljana terapija je tipično identificirana genetskom analizom raka pojedinog pacijenta. Primjer ciljane terapije je uporaba inhibitora tirozin kinaze (npr. Imatinib, dasatinib, nilotinib) u kroničnoj mijeloidnoj leukemiji, raku uzrokovanom jednom mutacijom (BCRABL1). Međutim, većina karcinoma nastanu uslijed10 ili čak 100s mutacija, što čini ovaj pristup znatno složenijim.
Nedavno, lijekovi usmjereni protiv FLT3 mutacije (midostaurin) i izocitrat dehidrogenaza-2 (IDH2) mutacije (enasidenib) postali su dostupni za liječenje nekih oblika akutne mijeloidne leukemije i sistemske mastocitoze (midostaurin). Ostali lijekovi koji ciljaju receptore za VEGF i EGFR su uglavnom niskomoleukularni kinazni inhibitori (npr. sorafenib, erlotinib, gefitinib, sunitinib, regorafenib).
U nekim hematološkim bolestima, kao što su policitemija vera i mijeloproliferativna neoplazma-mijelofibroza, koriste se JAK2-inhibitori (ruksolitinib, fedratinib, pacritinib).
Lijekovi usmjereni protiv poli-ADP riboze polimeraze (PARP) dostupni su za BRCA-mutirani karcinom jajnika, jajovoda i peritonealni rak. Ovi lijekovi uključuju olaparib, rucaparib i niraparib. Nuspojave uključuju toksičnost koštane srži (npr. infekcija, krvarenje), umor, proljev, glavobolja, vrtoglavica, poremećaji jetre i bubrega.
Najnapredniji oblik genske terapije uključuje genetsku modifikaciju T-stanica pacijenta s rakom umetanjem receptora za antigen na njihove stanice raka. Na primjer, CD19 ili CD20 antigeni povezani s stimulirajućim signalom za promicanje proliferacije T-stanica koriste se u bolesnika s akutnom limfoblastnom leukemijom ili limfomom. Ove modificirane T stanice označene su kao kimerni antigenski receptor ili CAR-T-stanice. Ove stanice mogu dovesti do remisije u bolesnika s uznapredovalom bolešću. Nedavno su postale dostupne dvije terapije CAR-T-stanica, tisagenlecleucel za mlade bolesnike s uznapredovalom akutnom limfoblastnom leukemijom i aksicabtagene ciloleucel za uznapredovale limfome.
Adjuvantna i neoadjuvantna terapija
Kod nekih tumora s velikom vjerojatnošću recidiva nakon operacije i / ili terapije zračenjem, rizik od recidiva može se smanjiti davanjem kemoterapije nakon završetka početne terapije čak i kada nema dokaza o preostalim tumorskim stanicama. Takva terapija se naziva adjuvantnom kemoterapijom. Radioterapija se također može davati u takvim slučajevima te se onda naziva adjuvantna radioterapija. Ponekad se daju obje vrste adjuvantnog liječenja.
Adjuvantna terapija
Adjuvantna terapija je sistemska kemoterapija ili radioterapija koja se daje kako bi se eradicirale nedektirane tumorske stanice nakon inicijalnog operativnog liječenja. Bolesnici koji imaju visok rizik povrata bolesti mogu imati koristi od takvog liječenja. Opći kriteriji odabira temelje se na stupnju lokalne proširenosti primarnog tumora, na zahvaćanju limfonoda te na nekim biološkim i morfološkim osobinama tumora. Adjuvantna kemoterapija je povećala stopu izlječenja i preživljenja bez bolesti kod karcinoma dojke i kolorektalnog karcinoma.
Neoadjuvantna terapija
Neoadjuvantna terapija je kemoterapija, radioterapija ili oboje dani prije operativnog liječenja. Tako se povećava resektabilnost i štite funkcije organa. Takva intervencija kod raka glave i vrata, jednjaka ili rektuma kasnije omogućava poštedniju resekciju.
Druga prednost neoadjuvantne terapije je u procjeni odgovora na liječenje; ako primarni tumor ne odgovori na liječenje, mala je vjerojatnost da će mikrometastaze biti eradicirane te se tada treba razmotriti alternativni protokol liječenja. Međutim, neoadjuvantno liječenje može i zamagliti pravo stanje, smanjivanjem tumorske mase i preinakom histološki pozitivnih limfonoda u negativne, čime se otežava kliničko stupnjevanje. Ovaj je pristup svakako unaprijedio preživljenje upalnih i lokalno uznapredovalih karcinoma dojke, pluća stupnja IIIA, nazofarinksa i mokraćnog mjehura.
Više informacija
National Cancer Institute's ažurirani popis lijekova koji se koriste za liječenje raka