Sistemska onkološka terapija uključuje kemoterapiju (konvencijalnu ili citotoksičnu kemoterapiju), hormonske lijekove i imunoterapiju (vidi također Pregled onkološke terapije). Broj odobrenih onkoloških terapija ubrzano raste. The National Cancer Institute vodi ažurirani popis lijekova koji se koriste za liječenje raka. Na popisu se nalazi kratak pregled upotrebe svakog lijeka i poveznica na dodatne informacije.
Idealan citostatik bi trebao pogađati i razarati samo stanice raka bez nepoželjnog učinka na normalne stanice. Iako su stariji kemoterapijski lijekovi često toksični za normalne stanice, napredak u genetici i staničnoj i molekularnoj biologiji doveo je do razvoja više selektivnih lijekova.
Većina lijekova protiv raka daje se sustavno, obično intravenozno ili supkutano, no neki se daju na usta. Učestalo doziranje tijekom duljeg razdoblja može zahtijevati intravenske implantirane pristupne uređaje.
Otpornost na lijekove protiv raka je uobičajeno. Mehanizmi uključuju
-
Prekomjerna ekspresija ciljnih gena
-
Mutacija ciljnih gena
-
Razvoj alternativnih puteva
-
Inaktivacija lijeka stanicama raka
-
Defektna apoptoza u stanicama raka
-
Gubitak receptora za hormonske lijekove
Kod kemoterapijskih lijekova, jedan od najbolje opisanih mehanizama rezistencije je prekomjerna ekspresija MDR-1, transportera u staničnoj membrani koji može dovesti do efluksa pojedinih lijekova (npr, vinka alkaloida, taksana, antraciklina). Pokušaji da se utječe na MDR-1 funkciju i spriječi rezistencija na lijek su do sada bili neuspješni.
Kemoterapija
Citotoksični lijekovi, oštećuju staničnu DNK te uz maligne uništavaju i mnoge normalne stanice. Antimetaboliti, poput 5–fluorouracila ili metotreksata specifični su za stanični ciklus i imaju nelinearan odnos doze i odgovora. Drugi lijekovi(npr. alkilirajući agensi, koji križno vežu DNK) imaju naprotiv linearan odnos doze i odgovora, pa s povećanjem doze ubijaju više malignih stanica. U velikim dozama, DNA umreživači oštećuju koštanu srž.
Neke se zloćudne novotvorine mogu izliječiti monoterapijom (npr. koriokarcinom, leukemija vlasastih stanica). Češće se međutim daje kombinirana terapija s lijekovima različitog mehanizma djelovanja i profila toksičnosti, kako bi se povećala učinkovitost, spriječile nuspojave i smanjila vjerojatnost rezistencije. Na taj se način postižu visoke stope izlječenja (npr. kod akutnih leukemija, raka testisa, limfoma, a rjeđe i kod solidnih tumora, poput raka pluća i raka nazofarinksa). Polikemoterapija se u pravilu daje u ponavljanim ciklusima fiksnih kombinacija lijekova. Interval između ciklusa treba biti što kraći, ali dovoljan da se normalno tkivo uspije oporaviti. Kontinuirana infuzija može povećati tumorocidnost kod nekih lijekova vezanih uz specifični dio staničnog ciklusa (npr, fluorouracil).
Vjerojatnost štetnih učinaka treba kod svakog citostatika odvagnuti prema vjerojatnosti terapijskog dobitka. Funkciju potencijalno zahvaćenih organa treba provjeriti prije ordiniranja terapije sa toksičnosti prema specifičnim organima. Ponekad je neophodno podešavanje doze pa i isključivanje određenih lijekova kod bolesnika s plućnim bolestima (npr. bleomicin), bubrežnim zatajenjem (npr. metotreksat), jetrenom disfunkcijom (npr. taksani) ili srčanim bolestima (daunorubicin, ciklofosfamid).
Usprkos tim mjerama opreza, nuspojave citostatika su vrlo česte. Obično su najviše pogođena ona normalna tkiva koji imaju brzu mijenu stanica: koštana srž, folikuli dlake i epitel gastrointestinalnog trakta.
Radiološke pretrage (CT, MR, PET) se provode nakon 2–3 ciklusa terapije da bi se procijenio terapijski učinak. Terapija se nastavlja kod pacijenata koji su odgovorili na liječenje ili kod pacijenata sa stabilnom bolešću. U pacijenata kod kojih tumor prrogredira, protokol se obično mijenja ili prekida.
Endokrinološka terapija
Endokrinološka terapija koristi agonistime i antagonistime da utječe na tijek raka; Može se primjenjivati samo ili u kombinrano s drugim terapijama.
Endokrinološka terapija je posebno korisna za karcinom prostate, čiji rast ovisi o androgenima. Drugi karcinomi s hormonskim receptorima, poput karcinoma dojke i endometrija, mogu se kontrolirati endokrinom terapijom kao što je estrogena vezanje na receptore (tamoksifen). Druge endokrine terapije potiskuju pretvorbu androgena u estrogeni aromatazom (letrozol) ili inhibiraju sintezu adrenalnih androgena (abirateron). Najčešća uporaba endokrine terapije je kod raka dojke. Tamoksifen i raloksifen obično se daju nekoliko godina nakon operacije raka dojke (adjuvantna terapija) i značajno smanjuju rizik od recidiva raka.
Svi hormonalni blokatori dovode do simptoma povezanih s nedostatkom hormona, uključujući navale vrućine, a androgeni antagonisti također izazvati metabolički sindrom koji povećava rizik od dijabetesa i bolesti srca.
Imunoterapija
Imunološka terapija je najnovija sustavna terapija raka (vidi također Imunoterapija raka). Imunoterapija se dijeli na dva oblika:
-
Aktivan: Liječenje je posredovano aktivnim imunitetom i ima za cilj izazvati ili pojačati imunološki odgovor pacijenta protiv raka
-
Posvojitelj; Liječenje je posredovano pasivnim imunitetom i uključuje davanje antitumorskih protutijela ili stanica
Aktivna imunološka terapija može uključivati cjepiva, modificirane T-stanice od pacijenta (npr. kimerni antigenski receptor (CAR)-T-stanice), ili određene vrste monoklonsko antitijelo koji aktiviraju imunološki sustav pacijenta protiv raka (npr. inhibitori kontrolnih točaka). Još jedan primjer aktivne imunološke terapije je ukapanje Calmette–Guérinove bakterije (BCG) u mokraćni mjehur bolesnika s rakom mokraćnog mjehura.
Adoptivna imunološka terapija često uključuje davanje monoklonska antitijela proizvedeno u laboratoriju ili davanje modificirane T stanice ili stanice prirodne ubojice (NK) sa zdrave osobe na nekoga oboljelog od raka. Ponekad su te stanice genetski modificirane umetanjem antikancerogenog himernog antigenskog receptora (CAR). Ostali oblici adaptivne imunološke terapije uključuju limfokine i citokine kao što su interferoni i interleukini. Ovi bolici se manje široko koriste u liječenju raka.
Cjepiva
Cjepiva koja su osmišljena kako bi potaknuli ili pojačali odgovor imunološkog sustava na stanice raka su opsežno istražene i imaju dokazano malo učinkovitosti. Međutim, sipuleucel-T, cjepivo izvedeno iz autolognih dendritičkih stanica dostupno je za rak prostate.
Važnija su cjepiva namijenjena za sprječavanje raka povezanog s virusima. Primjeri uključuju cjepiva protiv humanog papiloma virusa (HPV), koja mogu prevenirati rak cerviksa i analne regije (i moguće glave i vrata te raka tonzila) i cjepiva protiv virusa hepatitisa B (HBV) koji koja preveniraju rak jetre.
Modificirane T stanice
U ovoj tehnici, T stanice se uklanjaju iz krvi pacijenta s rakom, genetski modificiraju da prepoznaju antigen povezan s rakom i vraćaju se pacijentu. Najčešći primjer ovakve vrste strategije su T stanice kimernog antigenskog receptoa, (CAR)-T stanice. CAR-T-stanice su učinkovita terapija kod bolesnika s akutnom limfoblastičnom leukemijom, B-staničnim limfomima i multiplim mijelomom. Nedavno su postale dostupne dvije terapije CAR-T-stanica, tisagenlecleucel za mlade bolesnike s uznapredovalom akutnom limfoblastnom leukemijom i aksicabtagene ciloleucel za uznapredovale limfome. Ostali lijekovi za CAR-T-stanice uključuju brexucabtagene autoleucel, idecabtagene vicleucel i lisocabtagene maraleucel. Nisu se još pokazale učinkovite u solidnim tumorima.
Povezane tehnike uključuju uzgoj ekstrahiranih T stanica u kulturi i njihovo aktiviranje izlaganjem limfokinu interleukinu-2 (IL-2). Alternativno, T stanice se mogu ekstrahirati iz tumora pacijenta, uzgojiti kako bi se stvorila veća količina i zatim ponovno dati infuzijom.
Monoklonska antitijela
Monoklonska antitijela se široko koriste za liječenje nekih vrsta raka. Monoklonska antitijela mogu biti usmjerena na antigene koji su specifični za rak ili su prekomjerno eksprimirani na stanicama raka. Oni se također mogu usmjeriti prema antigenima specifičnim za liniju koji su također prisutni na normalnim stanicama. Neka monoklonska antitijela se daju izravno; dok su druga povezana s radionuklidom ili toksinom. Ta povezana antitijela su označena kao konjugati antitijela i lijeka (ADC). Neka antitijela su bi-specifična, s jednim receptorom usmjerenim na antigen povezan s rakom, a drugim na antigen na T stanicama. Cilj je dovesti T stanice do raka kako bi ga iskorijenili.
Trastuzumab, protutijelo usmjereno na protein zvan ERBB2), aktivno je kod metastatskog karcinoma dojke koji eksprimira taj antigen. Antitijela na CD19 i CD20 na normalnim B stanicama koriste se za liječenje limfoma (rituksimab), anti-CD30 antitijela se koriste za liječenje Hodgkinova limfoma (brentuksimab vedotin), a anti-CD33 antitijela se koriste za liječenje akutne mijeloične leukemije (gemtuzumab ozogamicin).
Nekoliko monoklonskih protutijela aktivira uspavani ili blokirani imunitet protiv raka (aktivna imunološka terapija) vežući inhibitore imunoloških kontrolnih točaka, molekule uključene u prirodnu inhibiciju imunoloških odgovora. Blokiranje ove inhibicije oslobađa pacijentov imunološki odgovor potisnut tumorom. Ciljne molekule uključuju protein 4 povezan s citotoksičnim T-limfocitima (CTLA4), programirani protein 1 stanične smrti (PD1) i programirani ligandi stanične smrti 1 (PD-L1) i 2 (PD-L2) Inhibitori CTLA4 uključuju ipilimumab i tremelimumab. Blokatori PD1 uključuju cemiplimab, dostarlimab, nivolumab i pembrolizumab, a blokatori PD-1L uključuju atezolizumab, avelumab i durvalumab. Ovi se lijekovi naširoko koriste za liječenje različitih solidnih karcinoma, sami ili u kombinaciji s kemoterapijom; nisu učinkoviti protiv raka krvi i koštane srži.
Nedavno su razvijena antikancerogena monoklonska antitijela koja ciljaju na 2 ili 3 antigena. Ta monoklonska antitijela tipično ciljaju na antigen povezan s rakom i antigen na T stanicama s ciljem poboljšanja ubijanja stanica raka T-stanicama. Blinatumomab, koji cilja CD19 na stanice akutne limfoblastne leukemije i CD3 na T-stanice, je primjer.
Lijekovi za diferencijaciju
Ovi lijekovi induciraju diferencijaciju stanica raka. All-trans-retinoična kiselina i arsen mogu izljećiti akutnu promijelocitnu leukemiju. Ostali lijekovi u ovoj klasi uključuju hipometilirajuće lijekove, kao što su azacitidin i decitabin, te lijekove s ciljnim mutacijama koje blokiraju diferencijaciju. Primjeri uključuju enasidenib i ivosidenib, koji suzbijaju mutacije u IDH2 i IDH1. Drugi pristup koristi venetoklaks, koji poništava blokadu diferencijacije uzrokovanu BCL2. Lijekovi za razlikovanje su neučinkoviti u većini vrsta raka.
Lijekovi protiv angiogeneze
Solidni tumori luče faktore rasta koji potiču stvaranje krvnih žila, neophodnih za podržavanje rasta tumora. Postoji više lijekova koji koče taj proces. Bevacizumab, monoklonsko protutijelo na vaskularni endotelni čimbenik rasta (VEGF) je učinkovito protiv karcinoma bubrega i debelog crijeva. Inhibitori VEGF receptora, kao što su sorafenib i sunitinib, također su učinkoviti u karcinomu bubrega i jetre.
Ciljana terapija
Većina ciljanih terapija usmjerena je protiv staničnih signalnih putova posredovanih tirozin kinazom. Najbolji primjer su inhibitori tirozin kinaze, uključujući imatinib, dasatinib i nilotinib koji su značajno učinkoviti u kroničnoj mijeloičnoj leukemiji, Mnogi epitelni tumori imaju mutacije koje aktiviraju puteve prijenosa signala bez receptor-ligand interakcije što pridonosi stalnoj proliferaciji tumorskih stanica. Ti mutirani geni uključuju receptore faktore rasta i susljedne proteine, koji prenose poruke u jezgru stanice. Primjeri takvih ciljanjih terapija uključuju erlotinib, gefitinib i osimertinib, koji inhibiraju signalni put epidermalnog faktora rasta (EGFR). Takvi lijekovi su osobito korisni u liječenju karinoma raka. Poli-adenozin inhibitori difosfat (ADP) riboza polimeraze (PARP) koriste se za liječenje raka jajnika i nasljednih karcinoma dojke i uključuju olaparib, rukaparib, niraparib i talaparib. Drugi primjeri uključuju nespecifične JAK1/2 inhibitore ruksolitinib i fedratinib, koji se koriste za liječenje mijeloproliferativnih neoplazmi, i selinexor, koji inhibira transport proteina iz jezgre u citoplazmu, smanjuje proliferaciju stanica i učinkovit je kod multiplog mijeloma.
Novi smjer u ciljanoj terapiji raka je korištenje lijekova koji inhibiraju genski produkt mutacije neovisno o vrsti raka. Primjeri su lijekovi kao što su vemurafenib, dabrafenib i encorafenib, koji inhibiraju protein proizveden mutacijom u BRAF. Ova je mutacija česta kod melanoma, ali se javlja i kod nekih leukemija. Drugi primjer su lijekovi koji inhibiraju abnormalne proteine koji nastaju MEK mutacije, uključujući trametinib, cobimetinib i binimetinib.
Genska terapija
Genska terapija raka do sada nije bila uspješna osim za razvoj himernih antigenskih receptora (CAR)-T-stanica.
Uređivanje gena
Postoji nada da CRISPR (clustered regularly interspaced short palindromic repeat)/Cas9 (CRISPR-associated protein 9) uređivanje gena može biti korisno kod nekih vrsta raka samo ili u kombinaciji s drugim terapijama protiv raka. Primjer u sintetskoj biologiji je mijenjanje ekspresije antigena na normalnim stanicama tako da ih ne ubiju CAR-T-stanice ili bispecifična monoklonska antitijela.
Ciljana genska terapija
Ciljana genska terapija se odnosi na terapije usmjerene protiv specifičnog gena ili genskog proizvoda za koji se smatra da je važan u uzroku ili progresiji raka, a ne u anatomskom mjestu (npr. grudi) ili čak staničnom tipu. Naprimjer, pacijenti s BRAF mutacijom mogu primiti BRAF inhibitor neovisno imaju li melanom ili leukemiju. Ciljana terapija je tipično identificirana genetskom analizom raka pacijenta. Primjer ciljane terapije je korištenje inhibitora tirozin kinaze (npr. imatinib, dasatinib, nilotinib) u kroničnoj mijeloičnoj leukemiji, raka koji je uzrokovan jednom mutacijom (BCRABL1). Međutim, većina karcinoma nastanu uslijed10 ili čak 100s mutacija, što čini ovaj pristup znatno složenijim.
Nedavno, lijekovi usmjerni protiv FLT3 mutacije (midostaurin) i izocitrat dehidrogenaza-2 (IDH2) mutacije (enasidenib) i IDH1 (ivosidenib) postali su dostupni za liječenje nekih oblika akutne mijeloične leukemije i sistemne mastocitoze (midostaurin). Drugi lijekovi koji ciljaju receptore za VEGF i EGFR su uglavnom inhibitori kinaze male molekule (sorafenib, erlotinib, gefitinib, osimertinib, sunitinib, regorafenib).
U nekim hematološkim stanjima kao što je policitemija vera i mijelofibroza povezana s mijeloproliferativnom neoplazmom, JAK2- inhibitori (ruxolitinib, fedratinib, pacritinib) se koriste.
Lijekovi protiv poli adenozin difosfat (ADP) riboza polimeraze (PARP) su dostupni za BRCA-mutirani rak jajnika, raka jajovoda i raka peritoneuma. Ovi lijekovi uključuju olaparib, rucaparib i niraparib. Nuspojave uključuju toksičnost koštane srži (npr. infekcija, krvarenje), umor, proljev, glavobolja, vrtoglavica, poremećaji jetre i bubrega.
Onkolitički virusi
Čini se da neki virusi, nazvani onkolitički virusi, selektivno ili relativno selektivno ubijaju stanice raka, stimuliraju imunološki sustav da cilja na stanice raka, ili oboje. Jedini dostupni onkolitički virus je talimogene laherparepvec koji se ubrizgava u karcinom kod bolesnika s melanomom. Ovaj virus, modificirani herpesvirus, napravljen je za proizvodnju proteina koji stimulira imunološki posredovani odgovor protiv raka i za ekspresiju proteina koji ima slične učinke. Budući da je virus genetski modificiran, može se smatrati neizravnim oblikom genske terapije.
Adjuvantna i neoadjuvantna terapija
Kod nekih tumora s velikom vjerojatnošću povrata nakon operacije i /ili terapije zračenjem, kemoterapijski lijekovi, hormoni i/ili ciljani lijekovi se mogu se dati da bi se smanjio rizik povrata bolesti, čak i kada nema dokaza o rezidualnom tumoru. Ova strategija je učinkovita u mnogim vrstama raka i naziva se adjuvantna terapija. Radioterapija se također može davati nakon operacije ili kemoterapije te se onda naziva adjuvantna radioterapija.
Ponekad se terapija kemoterapijom, hormonima i/ili lijekovima za ciljanu terapiju daje prije konačne operacije ili terapije zračenjem, u kojem se slučaju to naziva neoadjuvantna terapija. Postoji ciljeva neoadjuvantne terapije. Jedan je smanjenje veličine raka, omogućavajući manje opsežne operacije i/ili manje područje terapije zračenjem. Drugi cilj može biti mjerenje odgovora na neoadjuvantnu terapiju i/ili procjena raka nakon kirurškog uklanjanja, što omogućuje točnije predviđanje potencijalne vrijednosti adjuvantne terapije. Neoadjuvantna terapija se sve više koristi kod raka dojke, jajnika, debelog crijeva, pluća, želuca i drugih karcinoma. Ponekad je rak koji se inače ne bi mogao ukloniti kirurškim zahvatom operabilan nakon neoadjuvantne terapije.
Više informacija
Ovaj izvor na engleskom jeziku može biti koristan: Imajte na umu da THE MANUAL nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.
National Cancer Institute's ažurirani popis lijekova koji se koriste za liječenje raka