Amiloidoza

      Autori: John L. Berk, MD
      Vaishali Sanchorawala, MD
      Urednik sekcije: doc. dr. sc. Dario Rahelić, dr. med.
      Prijevod: prof. dr. sc. Maja Radman, dr. med., Morana Šangulin, dr. med.

      Naziv amiloidoza podrazumijeva skupinu raznorodnih stanja karakteriziranih izvanstaničnim nakupljanjem netopivih vlakana sastavljenih od bjelančevina. Bjelančevine se mogu taložiti lokalno uzrokujući relativno malo simptoma ili difuzno uključujući razne organe uzrokujući multiorgansko zatanjenje. Amiloidoza može nastati de novo ili može biti sekundarna u sklopu brojnih zaraznih, upalnih i malignih bolesti. Dijagnoza se postavlja biopsijom zahvaćenog tkiva; amiloidni protein tipizira se uz pomoć imunohistoloških i biokemijskih tehnika. Liječenje ovisi o tipu amiloidoze.

      Amilodni depoziti sastavljeni su od

      • malih netopivih vlakana (promjera oko 10 nm) koja čine beta-nabrane ploče prepoznatljive x-zrakama.

      Osim fibrilarnih proteina, nakupine amiloida sadrže i serumski amiloid P i glikozaminoglikane.

      Amiloidni filamenti sastavljeni su od krivo složenih proteina koji agregiraju u oligomere, a zatim i filamente. Brojni proteini, normalni (divlji tip) i mutirani podložni su takvom pogrešnom slaganju i agregaciji (amiloidnih proteina), čime doprinose raznolikosti uzroka i tipova amiloidoze.

      Pored stvaranja amiloidnih proteina, za razvoj amiloidoze vjerojatno je odgovoran i neuspjeh normalnih mehanizama uklanjanja takvih pogrešno složenih proteina. Te su tvorbe metabolički inertne, ali fizički ometaju strukturu i funkciju pojedinih organa. Međutim, neki prefibrilarni oligomeri amiloidnih proteina imaju izravnu staničnu toksičnost, važnu komponentu patogeneze ove bolesti.

      Amiloidni depoziti bojaju se ružičasto hematoksilin-eozinom, sadrže ugljikohidratne komponente koje se bojaju uz pomoć periodic acid-Schiff ili Alcian plave boje, a najznačajnije je da pokazuju zelenkastu dvolomnost pod polariziranom svjetlosnom mikroskopijom nakon bojanja Kongo crvenilom. Zahvaćeni organi makroskopski izgledaju voštano.

      Etiologija

      U sistemskoj amiloidozi, cirkulirajući amiloidni proteini formiraju depozite u raznim organima. U vodeće sistemske amiloidoze ubrajaju se

      • AL (primarna amiloidoza): Uzrokovana prekomjernom stečenom ekspresijom lakih lanaca klonalnih imunoglobulina

      • AF (familijarna amiloidoza): Uzrokovana nasljeđivanjem mutiranih gena koji kodiraju protein sklon pogrešnom savijanju, najčešće transtiretin (TTR)

      • ATTRwt (wild-type ATTR - divlji tip ATTR; prethodno nazivana senilnom sistemskom amiloidozom): Uzrokovana pogrešnim savijanjem i agregacijom divljeg tipa TTR (wild-type ATTR)

      • AA (sekundarna amiloidoza): Uzrokovana agregacijom reaktanata akutne upale, serumskog amiloida A

      Amiloidoza uzrokovana agregacijom beta-2-mikroglobulina može se pojaviti u bolesnika na dugoročnoj hemodijalizi, ali je incidencija u padu uz korištenje suvremenih membrana visokog protoka.

      Lokalizirani oblici amiloidoze uzrokovani su lokalnom proizvodnjom i taloženjem amiloidnih proteina (najčešće lakih lanaca imunoglobulina) unutar pogođenog organa češće nego taloženjem cirkulirajućih bjelančevina. Središnji živčani sustav (primjerice, u Alzheimerovoj bolesti), koža, gornji ili donji dišni putevi, plućni parenhim, mjehur, oči i grudi najčešće su zahvaćena mjesta.

      AL amiloidoza (primarna amiloidoza)

      AL je uzrokovana prekomjernom produkcijom amiloidnih lakih lanaca imunoglobulina u pacijenata s monoklonskom bolesti plazma stanica ili B staničnim limfoproliferativnim poremećajem.

      Laki lanci također mogu formirati nefibrilne depozite u tkivu (tzv. bolest taloženja lakih lanaca). Rijetko, teški lanci imunoglobulina formiraju amiloidne filamente (AH amiloidoza). Uobičajena mjesta taloženja amiloida uključuju kožu, živce, srce, GI trakt (uključujući jezik), bubrege, jetru, slezenu i krvne žile. U koštanoj srži se obično nađe niski stupanj plazmocitoze, sličan onom u multiplom mijelomu, iako većina pacijenata nema pravi multipli mijelom (s litičkim lezijama kosti, hiperkalcemijom, bubrežnim tubularnim odljevima i anemijom). Ipak, 10–20% bolesnika s multiplim mijelomom razvije i amiloidozu.

      AF amiloidoza (obiteljska amiloidoza)

      AF uzrokovana je nasljeđivanjem gena koji kodira serumski protein sklon agregaciji, najčešće proizveden u jetri.

      Serumski proteini koji mogu izazvati AF uključuju transtiretin(TTR), apolipoprotein A-I i A-II, lizozim, fibrinogen, gelsolin i cistatin C. Nedavno prepoznata forma za koju se spekulira da je familijarna uzrokovana je serumskim proteinom leukocitni kemotaktički faktor 2 (LECT2); međutim specifični nasljedni geni za ovaj potonji tip još nisu pronađeni.

      Amiloidoza uzrokovana s TTR (ATTR) najčešći je tip AF. Više od 130 mutacija TTR gena povezani su s amiloidozom. Najrasprostranjenija mutacija, V30M, uobičajena je u Portugalu, Švedskoj, Brazilu i Japanu, dok je V122I mutacija prisutna u oko 4% američkih crnaca. Pojava same bolesti, kao i dob početka simptoma visoko su varijabilni, ali dosljedni unutar obitelji i etničkih skupina. ATTR uzrokuje perifernu senzornu i autonomnu neuropatiju, kroničnu bubrežnu bolest i kardiomiopatiju. Sindrom karpalnog kanala obično prethodi drugim manifestacijama neurološke bolesti. Staklasti depoziti mogu se razviti zbog proizvodnje mutiranog TTR od epitela mrežnice ili se leptomeningealni depoziti mogu razviti ako koroidni splet proizvodi mutirani TTR.

      ATTRwt amiloidoza (senilna sistemska amiloidoza)

      ATTRwt uzrokovana je agregiranjem i taloženjem divljeg tipa TTR, klinički ciljano na srce.

      ATTRwt se sve više prepoznaje kao uzrok inflitrativne kardiomiopatije u starijih muškaraca. Genetski i epigenetski čimbenici koji dovode do ATTRwt su nepoznati. Zbog toga što ATTRwt i AL amiloidoza mogu uzrokovati kardiomiopatije, a amiloidna monoklonalna gamapatija može biti prisutna u bolesnika ove dobne skupine, bitno je točno tipizirati amiloid, tako da se pacijenti s ATTRwt ne liječe kemoterapijom (koja se koristi za AL).

      AA amiloidoza (sekundarna amiloidoza)

      Ovaj oblik može se pojaviti sekundarno zbog infektivnih, upalnih i malignih stanja, a uzrokovan je agregacijom izoformi reaktanta akutne faze, serumskog amiloida A.

      Najčešće uzročne infekcije su

      Predisponirajuća upalna stanja uključuju

      Upalni citokini (npr. IL–1, TNF, IL–6) koji se stvaraju u ovim stanjima ili ektopično od tumorskih stanica potiču jetrenu sintezu serumskog amiloida A (SAA).

      AA amiloidoza obično zahvaća slezenu, jetru, bubrege, nadbubrežne žlijezde i limfne čvorove. U kasnijim fazama bolesti dolazi do zahvaćenosti srca, perifernih i autonomnih živaca.

      Lokalizirana amiloidoza

      Lokalizirana amiloidoza najčešće je uzrokovana taloženjem klonalnih lakih lanaca imunoglobulina, a u mozgu amiloidnog beta proteina.

      Lokalizirani depoziti amiloida tipično uključuju dišne puteve i plućno tkivo, mjehur i uretere, kožu, grudi i oči. Rijetko, drugi lokalno proizvedeni proteini uzrokuju amiloidozu, poput izoformi keratina koje se mogu taložiti lokalno u kožu.

      Depoziti amiloidnog beta proteina u mozgu doprinose Alzheimerovoj bolesti ili cerebrovaskularnoj amiloidnoj angiopatiji. Ostali proteini proizvedeni u središnjem živčanom sustavu mogu se pogrešno saviti, agregirati i oštetiti neurone, što dovodi do neurodegenerativnih bolesti (npr, Parkinsonove bolesti, Huntingtonove bolesti). Klonalni laki lanci imunoglobulina proizvedeni od limfnog tkiva povezanog sa sluznicom u GI i dišnom sutavu, mjehuru mogu dovesti do lokaliziranog AL u tim organima.

      Simptomi i znakovi

      Simptomi i znakovi sistemske amiloidoze su nespecifični, što često rezultira kasnim postavljanjem dijagnoze. Sumnja na amiloidozu treba se javiti kod bolesnika s progresivnim multisistemskim procesom.

      Bubrežni depoziti amiloda tipično se javljaju u glomerularnoj membrani uzrokujući proteinuriju, a u oko 15% slučajeva pogođeni su tubuli uzrokujući azotemiju s minimalnom proteinurijom. Ovi procesi mogu napredovati do nefrotičkog sindroma s hipoalbuminemijom, edemom i anasarkom ili krajnjeg stadija bubrežne bolesti.

      Zahvaćenost jetre uzrokuje bezbolnu hepatomegaliju koja može biti masivna. Testovi jetrene funkcije obično ukazuju na intrahepatičku kolestazu s povišenom alkalnom fosfatazom, a kasnije i bilirubinom iako je žutica rijetka. Povremeno se razvije portalna hipertenzija koja rezultira eziofagealnim varikozitetima i ascitesom.

      Zahvaćenost dišnog puta dovodi do dispneje, wheezinga, hemoptize ili opstrukcije dišnih puteva.

      Infiltracija miokarda uzrokuje restriktivnu kardiomiopatiju, koja najzad dovodi do dijastoličke disfunkcije i zatajenja srca; također se mogu pojaviti i srčani blok i aritmije. Hipotenzija je uobičajena.

      Periferna neuropatija s parestezijama prstiju stopala i ruke učestala je prezentacija AL i ATTR amiloidoze. Autonomna neuropatija može uzrokovati ortostatsku hipotenziju, erektilnu disfunkciju, poremećaj znojenja i smetnje motiliteta GI sustava.

      Cerebrovaskularna amiloidna angiopatija najčešće uzrokuje spontanu lobarnu cerebralnu hemoragiju, no neki pacijenti imaju kratke, prolazne neurološke simptome.

      Gastrointestinalni amiloid može uzrokovati abnormalnosti motiliteta jednjaka , tankog i debelog crijeva. Mogu se pojaviti i želučana atonija, malapsorpcija, krvarenje i pseudo-opstrukcija. Makroglosija je česta u AL amiloidozi.

      Amiloidoza štitne žlijezde može uzrokovati čvrstu, simetričnu, mekanu gušavost nalik onoj u Hashimoto tiroiditisu. Ostali endocrinopathies može se dogoditi.

      Zahvaćenost pluća (uglavnom u AL amiloidozi) karakterizirana je plućnim čvorovima, treheobronhalnim lezijama ili difuznim alveolarnim depozitima.

      Amiloidni staklasti opaciteti i bilateralne promjene zjenica razvijaju se u nekoliko nasljednih amiloidoza.

      Ostale manifestacije su modrice, uključujući modrice oko očiju (oči rakuna) uzrokovane amiloidnim naslagama u krvnim žilama. Amiloidni depoziti dovode do slabljenja krvnih žila koje mogu rupturirati nakon manjih trauma, poput kihanja ili kašljanja.

      Dijagnoza

      • Biopsija

      • Tipizacija amiloida

      • Testiranje zahvaćenosti organa

      Dijagnoza amiloidoze temelji se na dokazivanju vlaknastih depozita u zahvaćenim organima. Aspiracijom potkožnog abdominalnog masnog tkiva pozitivni rezultati su u 80% pacijenata s AL, 50% u AF, manje od 25% s ATTRwt tipom. Ukoliko je negativan rezultat biopsije masnog tkiva treba bioptirati zahvaćeni organ. Dijagnostička osjetljivost biopsije bubrega i srca je gotovo 100% kada su ti organi klinički uključeni. Rezovi tkiva bojaju se Kongo crvenilom i pregledavaju polariziranim mikroskopom na karakterističnu dvolomnost. Nerazgranata 10-nm vlakna mogu se prepoznati i elektronskim mikroskopom u uzorcima bioptata srca ili bubrega.

      Tipizacija amiloida

      Nakon što je amiloidoza potvrđeno biopsijom, tip se određuje uz pomoć različitih tehnika. Za neke vrste amiloidoze imunohistokemija ili imunofluorescencija mogu biti dovoljne za dijagnozu, ali mogući su lažno pozitivni rezultati. Ostale korisne tehnike uključuju sekvencioniranje gena za AF i biokemijsku identifikaciju masenom spektrometrijom (najsezitivnija i najspecifičnija metoda).

      Ako se sumnja na AL, bolesnici moraju biti evaluirani za poremećaj plazma stanica u podlozi pomoću kvantitativnog mjerenja serum free imunoglobulina lakih lanaca, kvalitativnog otkrivanja monoklonskih lakih lanaca u serumu ili urinu pomoću imunofiksacijske elektroforeze (elektroforeza proteina u serumu i urinu su neosjetljive u bolesnika s AL) i biopsije koštane srži s protočnom citometrijom ili imunohistokemijom za utvrđivanje klonalnosti plazma stanica.

      Bolesnici s > 10% klonalnih plazma stanica trebaju biti testirani na kriterije za multipli mijelom, uključujući probir na litičke koštane lezije, anemiju, bubrežnu insuficijenciju i hiperkalcemiju.

      Zahvaćenost organa

      Screening zahvaćenosti organa počinje neinvazivnim testiranjem:

      • Bubrezi: Analiza mokraće i mjerenje serumskog urea nitrata (BUN) i kreatinina

      • Jetra: Testovi jetrene funkcije

      • Pluća: Rendgen pluća, CT toraksa, i/ili testovi plućne funkcije

      • Srce: EKG i mjerenje moždanog (B-tip) natriuretičnog peptida (BNP) ili N-terminalnog-pro-BNP (NT-proBNP) i troponina

      Na zahvaćenost srca može ukazivati niska voltaža u EKG-u (uzrokovana zadebljnim ventrikulom) i/ili disritmije. Prilikom sumnje na zahvaćenost srca, koja je postavljena na temelju simptoma, EKG-a ili srčanih biomarkera, treba se učiniti ehokardiografija kojom se utvrđuje dijastolička relaksacija, sistolička funkcija te postojanje biventrikularne hipertrofije. U dvojbenim slučajevima može se učiniti MR srca kojim se detektira karakterističan nalaz odgođenog subendokardijalnog pojačanja gadolinija. Nuklearno sminanje tehnecij pirofosfatom nova je tehnika, visoko senzitivna i specifična za ATTR amilodnu kardiomipatiju.

      Prognoza

      Prognoza ovisi o vrsti amiloidoze i zahvaćenosti organskih sustava, ali uz odgovarajuće, specifično i potporno liječenje mnogi pacijenti imaju izvrstan očekivani životni vijek.

      AL kompliciran teškom kardiomiopatijom ima najlošiju prognozu s medijanom preživljenja <1%. Neliječena ATTR amiloidoza obično napreduje do završnog stadija srčane ili neurološke bolesti kroz 5 do 15 god. Za ATTRwt se nekada smatralo da ima najsporije napredovanje među sustavnim amiloidozama koje uključuju srce; međutim, bolesnici s ATTRwt napreduje do simptomatskog zatajenja srca i smrti u roku od nekoliko godina nakon dijagnoze.

      Prognoza AA amiloidoze u velikoj mjeri ovisi o učinkovitosti liječenja podležećeg infektivnog, upale ili malignog poremećaja.

      Liječenje

      • Potporno liječenje:

      • Tip-specifično liječenje

      Trenutno postoji specifično liječenje za većinu oblika amiloidoza, iako su neke terapije još u fazama istraživanja. Za sve oblike sistemske amiloidoze, mjere potpornog liječenja mogu ublažiti simptome i unaprijediti kvalitetu života.

      Potporno liječenje:

      Mjere usmjerene na zahvaćene organske sustave:

      • Bubrežne: Bolesnici s nefrotičkim sindromom i edemom trebaju ograničiti unos soli i tekućine uz diuretike petlje, a zbog gubitka proteina, unos proteina ne bi trebao biti ograničen. Transplantacija bubrega opcionalna je ukoliko je podležeća bolest pod kontrolom i očekuju se produljenje životnog vijeka.

      • Srčane: Bolesnicima s kardiomiopatijom treba ograničiti unos soli i tekućina uz diuretik petlje. Drugi lijekovi za zatajenje srca, poput digoksina, ACE inhibitora, blokatora kalcijskih kanala i beta blokatora loše se podnose i kontraindicirani su. Transplantacija srca uspješna je u pažljivo odabranim pacijentima s AL ili ATTR amiloidozom i ozbiljnim oštećenjem srca. Kako bi se spriječilo vraćanje bolesti u transplantiranom srcu, bolesnicima s AL amiloidozom treba dati agresivnu kemoterapiju usmjerenu na klonalni poremećaj plazma stanica, a bolesnike sa simptomatskom ATTR amiloidnom polineuropatijom ili kardiomiopatijom treba razmotriti za anti-TTR terapije.

      • Gastrointestinalne: Bolesnici s proljevom mogu imati korist od loperamida. Metoklopramid može pomoći bolesnicima smanjenog apetita ili s gastričnom retencijom.

      • Neurološke: U bolesnika s perifernom neuropatijom, gabapentin, pregabalin ili duloksetin mogu olakšati bol.

      Ortostatska hipotenzija liječi se visokim dozama midodrina; ovaj lijek može uzrokovati zadržavanje mokraće kod starijih muškaraca, ali ležeća hipertenzija je rijetko problem u ovoj populaciji. Potporne čarape također mogu pomoći, a fludrokortizon se može koristiti u bolesnika bez perifernih edema, anasarke ili zatajenja srca.

      AL amiloidoza

      Za AL amiloidozu važno je:

      • promptno uvođenje anti-plazma stanica terapije esencijalno je za očuvanje funkcije organa i prolongacije života.

      Većina lijekova koji se koriste za multipli mijelom koriste se u AL amiloidozi; izbor lijeka, doze i raspored modificiraju se prema oštećenjima organa.

      Kemoterapija alkilirajućim agensima (npr melfalan, ciklofosfamid) u kombinaciji s kortikosteroidima prva je pokazala učinkovitost. Visoke doze iv. melfalana u kombinaciji s autolognom transplantacijom matičnih stanica mogu biti visoko učinkovite u odabranih pacijenata (1).

      Inhibitori proteasoma (npr. bortezomib) i imunomodulatori (npr. lenalidomid) također mogu biti učinkoviti. Kombinacije su u istraživanjima.

      Lokalizirana AL može se liječiti niskim dozama vanjskog zračenja jer su plazma stanice visoko radiosenzitivne.

      ATTR amiloidoza

      Za ATTR amiloidozu:

      • Transplantacija jetre

      • Tetramer-stabilizirajući lijekovi

      • Lijekovi za prigušavanje gena

      Transplantacija jetre—koja zamjenjuje mjesto sinteze mutiranih proteina s normalnom proizvodnjom TTR može biti učinkovita u određenim TTR mutacijama ako je učinjena na početku bolesti (rana neuropatija, bez zahvaćanja srca).

      Nedavno, neki lijekovi su pokazali mogućnost stabilizacije TTR tetramera cirkulirajućeg u plazmi, sprečavajući pogrešno slaganje i formiranje filamenata uz inhibiciju napredovanja neurološke bolesti uz očuvanje kvalitete života. Ovi TTR stabilizatori su diflunisal, koji je široko dostupan protuupalni lijek, i tafamidis, koji je dostupan u Europi, Brazilu i Japanu (2).

      TTR gensko utišavanje uz pomoć anti-sense RNA ili RNA interferencije za blokiranje translacije mRNA u protein efikasno reducira serumske razine TTR, unaprjeđuje neurološki ishod u oko 70% pacijenata (3). Dva lijeka za utišavanje gena, patisiran i inotersen, dostupna su u Europskoj uniji i nedavno ih je FDA odobrila za uporabu u Sjedinjenim Državama.

      ATTRwt amiloidoza

      Za ATTRwt amiloidozu koriste se:

      • Tetramer-stabilizirajući lijekovi

      Pokazalo se da TTR stabilizacija pomoću tafamidisa kod pacijenata s ATTR amiloidnom kardiomiopatijom smanjuje smrtnost od svih uzroka i hospitalizacije povezane s kardiovaskularnim sustavima (3).

      Za razliku od nasljedne ATTR amiloidoze, transplantacija jetre nije učinkovita za pacijente s ATTRwt, jer je amiloidni protein strukturno normalan TTR.

      AA amiloidoza

      Za AA amiloidozu uzrokovanu obiteljskom mediteranskom vrućicom učinkovit je kolhicin 0,6 mg per os jednom / dan.

      Za ostale vrste AA, liječenje je usmjereno na podležeće infekcije, upalne bolesti i karcinom. Eprodisat, sulfonirana molekula koja destabilizira AA amiloidne depozite, nije promijenila stopu smrtnosti niti očuvala funkciju bubrega u velikoj međunarodnoj studiji pacijenata s AA amiloidozom.

      Anti-ILl, anti-IL6 i anti-TNF lijekovi mogu se koristiti za prekid signalizacije citokina, smanjujući upalni proces koji dovodi do proizvodnje serumskog amiloida A (SAA) u jetri.

      Literatura

      • 1. Sanchorawala V, Sun F, Quillen K, et alSanchorawala V, Sun F, Quillen K, et al: Dugotrajna ishod bolesnika s AL amiloidoza liječenih melfalan visoke doze i matičnih stanica transplantacija: 20-godišnje iskustvo. Blood 126: 2345–2347, 2015. doi: 10.1182/blood-2015-08-662726. Epub 2015 6. listopada

      • 2. Berk JL, Suhr OB, Obici L, et alBerk JL, Suhr OB, Obici L, et al: Izmjena svrhe diflunisal za porodične amiloid polineuropatije: randomizirano kliničko ispitivanje. JAMA 310: 2658–2667, 2013. doi: 10.1001/jama.2013.283815

      • 3. Maurer MS, Schwart JH, Gundapaneni B, et al: Tafamidis liječenje bolesnika s transtiretinom amiloidnom kardiomiopatijom. N Engl J Med 379:1007–1016, 2018.

      • 4. Adams D, Gonzalez-Duarte A, O'Riordan WD, et alPatisiran, RNAi terapijski, za nasljednu transtiretinsku amiloidozu. N Engl J Med 379:11–21, 2018.

      • 5. Benson MD, Waddington-Cruz M, Berk JL, et al: Inotersen tretman za pacijente s transtiretinskom amiloidozom. N Engl J Med 379:22–31, 2018.

      Ključne točke
      Politika privatnosti