Hipokalcijemiju karakterizira ukupna razina kaclija u plazmi < < 8.8 mg/dL (< 2.20 mmol/L) pri normalnim razinama plazmatskih proteina ili koncentraciju ioniziranog kalcija < 4.7 mg/dL (< 1.17 mmol/L). Uzroci uključuju hipoparatireozu, manjak vitamina D te bubrećne bolesti. kliničke manifestacije uključuju parestezije, tetaniju, a u težim slučajevima kovulzije, encefalopatiju i zatajivanje srca. Dijagnoza uključuje određivanje serumske razine kalcija u odnosu na razine albumina. Liječi se davanjem kalcija, a ponekad i vitamina D.

(Pogledaj Overview of Disorders of Calcium Concentration and Hypocalcemia in neonates.)

Etiologija

Hipokalcijemija ima niz uzroka, uključujući

• Hipoparatireoidizam

• Pseudohipoparatireodizam

• Nedostatak vitamina D

• Bolesti bubrega

Hipoparatireoidizam

Hipoparatireodizam se manifestira hipokalcijemijom uz hiperfosfatemiju, a često uzrokuje kroničnu tetaniju. Nastaje kao posljedica nedostatka PTH, nerijetko zbog uklanjanja ili oštećenja više doštitnh žlijezda prigodom uklanjanja štitnjače. Prolazna hipoparatireoza se često javlja kod suptotalnetireoidektomije, dok se trajna hipoparatireoza javlja nakon < 3% slučajeva. Simptomi hipokalcijemije se obično javljaju 24-48 sati nakon zahvata, ali se mogu javiti i nekoliko mjeseci ili godina nakon zahvata. Manjak PTH se daleko češće javlja nakon radikalne tireoidektomije zbog liječenja karcinoma ili nakon suptotalne, odnosno totalne paratireoidektomije. Rizični faktori za nastanak teške hipokalcijemije uključuju:

• Tešku prepoperativnu hiperkalcijemiju

• Uklanjanje velikog adenoma

• Povišene razine alkalne fosfataze

• Kroničnu bubrežnu bolest

Idiopatski hipoparatireoidizam je rijetko stanje u kojima paratireodine žlijezde nedostaju ili su atrofične. Javlja se u djetinjstvu. Paratireodieje ponekad nedostaju pri aplaziji timusa i abnormalnostima arterija(DiGeorgeov sindrom). Od drugih nasljednjih oblika treba spomenuti spolno vezani sindrom hipoparatireoze, Addisonovu bolest i mukokutanu kandidijazu.

Pseudohipoparatireoidizam

Pseudohiperparatireoidizam predstavlja rijetku skupinu bolesti kojima nije svojstven manjak, već neosjetljivost tkiva na PTH. Bolest jekarakterizirana s.loženim genetskim prijenosom

Tip Ia pseudohipoparatireoidizma (Albrightova hereditarna ostedistrofija) uzrokovana je mutacijom u posticajnom Gs-alfa 1 proteinskom kompleksu adenil ciklaze (GNAS1). Posljedica je izostanka normalnog odgovora bubrega na PTH te izostanka urinarnog porasta cAMP. Pacijenti uobičajeno razviju hipokalcijemiju uz hiperfosfatemiju. Dolazi do sekundarnog hiperparatireoidizma i hiperparatireoidne osteopatije. Prateće abnormalnosti su nizak stas, okruglo lice, blaga hipotireoza, mentalna retardacija s ovapnjenjem bazalnih ganglija, skraćene metakarpalne i metatarzalne kosti te drugi usptilni endokrini poremećaji. Kako se u bubregu doagađa ekspresija samo majčinog alela za GNAS1, bolesnici s abnormalnostima očevog gena unatoč nizu somatskih promjena nemaju hipokalcijemiju, hiperfosfatemiju, niti sekundarnu hiperparatireozu; ovo stanje se ponekad naziva pseudopseudohipoparatireozom.

Tip 1b pseudohipoparatireoidizma je manje poznat. Pacijenti razviju hipokalcijemiju, hiperfosfatemiju i sekundarnu hiperparatireozu, ali nemaju drugih pratećih promjena.

Tip II pseudohipoparatireoidizma je još rijeđi nego tip 1. Egzogeni PTH normalno podiže razinu cAMP-a u mokraći, ali ne povećava razinu kalcija u plazmi ni fosfata u mokraći. Pretpostavlja se da nastaje kao posljedica intracelularne rezistencije na cAMP.

Manjak vitamina D

Nedostatak vitamina D je detaljnije obrađen u drugom poglavlju.

Vitamin D se u organizam unosi hranom. Također nastaje u koži kao odgovor na djelovanje sunčevog svjetla (UV zračenje). Nedostatak vitamina D može biti posljedica nedovoljnog unosa dijetom ili smanjene apsorpcije putem crijeva kao posljedica hepatobilijarnoh bolesti. Može nastati ako posljedica poremećaja u metabolizmu vitamina D, koji se pojavljuje uz neke lijekove (fenitoin, fenobarbiton, rifampicin) ili zbog nedovoljnog izlaganja kože sunčanom svjetlu. Starenje smanjuje sintetsku sposbnost kože.

Ovo potonje je važan razlog stečenog nedostatka D vitamina u institucionaliziranih starijih osoba, u nordijskim zemljama te u ljudi koji se odjećom potpuno pokrivaju (npr. muslimanke u Engleskoj). Supklinički nedostatak vitamina D je čest, posebice tijekom zimskih mjeseci. Starije osobe smještene u ustanovama su posebice u riziku. Većina osoba s nedostatkom vitamina D imaju sniženu sintetsku sposobnost kože uz manjak unosa vitamina hranom. Većina stručnjaka smatra kako rizik nastanka zločudnih bolesti kože nadjačava rizik od deficijencije vitamina D, stoga se ne prpeoruča pretjerano izlaganje suncu.

Nedostatak vitamina D nastaje kao posljedica nemogučnosti konverzije inaktivnog oblika u aktivni oblik ili kao posljedica izostanka odgovora ciljnih organa na adekvatne razine vitamina D.

• Tip I rahitisa ovisnog o D vitaminu je autosomno recesivno nasljedna bolest zbog mutacije gena koji kodira 1– α–hidroksilazu (pseudo–D–deficijentni rahitis). Ovaj enzim je normalno izražen u bubregu i potreban je za konverziju 25(OH)D u aktivni oblik, 1,25(OH)2D. kalcitriol.

• IU tipu II ciljni organi ne mogu odgovoriti na 1,25(OH)2D. kalcitriol. Javljaju se simptomi manjka D vitamina, hipokalcijemija i teška hipofosfatemija . Mogu se pojaviti mišićna slabost, bolovi i tipični deformiteti kostiju.

Bubrežne bolesti

Tubulopatije, uključujući stečenu proksimalnu renalnu tubularnu acidozu ) uzrokovanu nefrotoksinima (npr. teški metali) i distalnu tubulsku acidozu, mogu uzrokovati tešku hipokalcijemiju zbog bubrežnog rasipanja Ca i smanjenog stvaranja 1,25(OH)₂ .D.

Bubrežne bolesti mogu uzrokovati smanjenu mogućnost stvaranja 1,25 (OH)₂D kao posljedica

• Izravnog oštećenja bubrega

• Supresije 1– α–hidroksilaze hiperfosfatemijom.

Ostali uzroci

Ostali uzroci hipokalcijemije uključuju

• Manjak Mg uz intestinalnu malapsorpciju ili manjkavu dijetu može izazvati relativni nedostatak PTH i refraktornost izvršnih tkiva na PTH s plazmatskim koncentracijama Mg< 1.0 mg/dL [< 0.5 mmol/L]; nadoknada Mg podiže razine PTH i bubrežno čuvanje Ca.

• Akutni pankreatitis (ukoliko se Ca veže za produkte lipolitičkih enzima oslobođenih iz upaljene gušterače).

• Hipoproteinemija smanjuje vezanu frakciju Ca. Takva hipokalcijemija nema simptoma; budući da je ionizirana frakcija nepromijenjena, stanje se naziva i prividna hipokalcijemija.

• Ubrzano stvaranje kosti bez primjerenog unosa Ca opaža se naročito nakon kirurškog liječenja hiperparatireoze s teškom osteitis fibrosa cystica i nazvano je sindrom gladne kosti.

• Septični šok snižava Ca jer smanjuje lučenje PTH i pretvorbu 25(OH)D u 1,25(OH)₂D

• Hiperfosfatemija snižava Ca nejasnim mehanizmom, čemu su posebno skloni uremičari s retencijom PO 4.

• Hipokalcijemiju uzrokuju antikonvulzivi (fenitoin, fenobarbiton) i rifampicin jer utječu na metabolizam vitamina D te lijekovi kojima se liječi hiperkalcijemija.

• Transfuzija> 10 jedinica citratne krvi.

• Radiološki kontrasti s etilediamintetraacetatom, kelatorom dvovaljanih iona (EDTA može samnjiti razinu biodostupnog ionizirajućeg kalcija dok koncentracija ukupnog kalcija ostane nepromijenjena).

• Infuzija gadolinija.

Premda se kao posljedica pretjeranog lučenja kalcitonina može očekivati hipokalcijemija, kalcitonin ima slab učinak na razinu serumskog kalcija. Primjerice, niske razine kalcija se rijetko viđaju kod pacijenata s visokim razinama cirkulirajućeg kalcitonina u bolesnika s medularnim karcinomom štitnjače.

Simptomi i znakovi

Hipokalcijemija je većinom asimptomatska.

Na hipoparatireozu ukazuju drugi simptomi osnovne bolesti (npr. katarakte, kalcifikati bazalnih ganglija, kronična kandidijaza kod idiopatskog oblika).

Klinički znaci hipokalcijemije posljedica su poremećaja u potencijalu stanične membrane u smislu neuromišićne prenadražljivosti.

Neurološke manifestacije

Često se javljaju mišićni grčevi u leđima i nogama.

Podmukli razvoj hipokalcijemije zna uzrokovati difuznu encefalopatiju, na što valja posumnjati u bolesnika s nejasnom demencijom, depresijom ili psihozom.

Ponkead se može pojaviti edem papile vidnog živca.

Teška hipokalcijemija s razinom kalcija < 7 mg/dL (< 1.75 mmol/L) izaziva tetaniju, laringospazam ili generalizirane konvulzije.

Tetanija je svojstvena teškoj hipokalcijemiji, ali se javlja i pri smanjenju ionizirane frakcije bez sniženja ukupnog Ca, npr. u izrazitoj alkalozi. Tetaniju karaketriziraju sljedeće karakteristike:

• Senzorne smetnje u smislu parestezija usana, jezika i prstiju,

• Karpopedalni spazmi koji budu dugotrajni i bolni

• Generalizirani bolovi u mišićima

• Spazam mišićne muskulature

Tetanija može biti manifestna, sa spontanim javljanjem simptoma, ili latentna, koju otkrivaju tek provokacijski testovi. Latentna tetanija se uglavnom nalazi pri blažim sniženjima Ca u plazmi, 1,75–2,2 mmol/L (7–8 mg/dl).

U otkrivanju latentne tetanije izazivaju se Chvostekov i Trousseauov znak.

Chvostekov znak prokazuje nevoljnim grčenjem mišića lica pri lupkanju facijalisa tik ispred otvora vanjskog zvukovoda. It is present in ≤ 10% of healthy people and in most people with acute hypocalcemia but is often absent in chronic hypocalcemia.

Trousseauov znak se očituje karpopedalnim spazmom pri smanjenju dotoka krvi u šaku, a izaziva se postavljanjem orukvice tlakomjera na podlakticu i podizanjem tlaka za 20 mm Hg iznad sistoličkog kroz 3 min. Trousseauov znak bude pozitivan i u alkalozi, hipomagnezijemiji, hipokalijemiji i hiperkalijemiji te u oko 6% ljudi bez elektrolitskih otklona.

Ostale manifestacije

Kroničnu hipokalcijemiju prati više drugih promjena, kao što su suha i perutava koža, krhki nokti i gruba kosa. Candida Ponekad se javlja infekcija kandidom, većinom uz idiopatsku hipoparatireozu. Katarakte, koje nastaju pri dugotrajnoj hipokalcijemiji, ne povlače se ispravljanjem serumskih razina Ca.

Dijagnoza

• Određivanje razine ioniziranog kalcija (aktivni oblik kalcija)

• Ponekad su potrebne dodatne pretrage poput određivanje koncentracije magnezija, OTH, fosfata, alkalne fosfataze i vitamina D u krvi te cAMP-a i fosfata u urinu

Na hipokalcijemiju se može posumnjati kod pacijenata s karakterističnim neurološkim manifestacijama ili srčanim aritmijama, ali je najčešće slučajan nalaz. Ukupna koncentracija kalcija u plazmi < 8.8 mg/dL (< 2.20 mmol/L). Budući da hipoproteinemija snižava ukupni, ali ne i ionizirani Ca, treba procijeniti razine slobodne frakcije

Sumnja na sniženje ionizirane frakcije nalaže njeno izravno mjerenje bez obzira na urednu ukupnu razinu Ca u plazmi. Razine ioniziranig kalcija <4,7 mg/dl (<1,17 mmol/L) se smatraju niskima.

Hipokalcijemičnim bolesnicima treba provjeriti funkciju bubrega (npr. urea, kreatinin) te odrediti serumske razine PO4, Mg i alkalne fosfataze.

Ako se ne uoči jasna etiologija (npr. alkaloza, uremija, masivne transfuzije krvi) potrebne su dodatne pretrage. (vidi tablicu).

Određuju se razine magnezija, fosfata, paratireoidnog hormona, alkalne fosfataze te ponekad i vitamina D i to kao 25(OH)D te 1,25(OH)₂D. Urinski fosfati te razine cAMP-a u urinu se određuju prilikom sumnje na pseduohiperparatireoidizam.

Određuju se koncentracije intaktnog PTH. Kako je hipokalcijemija glavni podražaj za lučenje PTH, očekuju se njegove visoke vrijednosti. Iako,

• normalne ili čak nisko–normalne razine PTH su prema tome neprimjerene i govore u prilog hipoparatireozi.

• Nemjerljiv PTH ukazuje na idiopatsku hipoparatireozu.

• Visoke razine PTH upućuju na pseudohiperparatireoidizam ili na abnormalnosti metabolizma vitamina D.

Hipoparatireoza je laboratorijski obilježena niskim Ca, visokim PO4 i urednom alkalnom fosfatazom.

Pseudohipoparatireozu tipa I karakterizira hipokalcijemija uz normalne ili visoke razine PTH, koji ipak ne uspijeva potaknuti urinarno izlučivanje cAMP i PO4. Provokacija injekcijom ekstrakta paratireoideje ili rekombinantnog humanog PTH ne podiže cAMP ni u plazmi niti u mokraći. Bolesnici s tipom Ia često imaju abnormalnosti kostura poput niskog rasta i skraćenja 1., 4. i 5. metakarpalne kosti. Bolesnici s tipom Ib imaju bubrežne, ali ne i koštane promjene.

Osteomalacija i rahitis pokazuju tipične radiološke promjene kostura Dijagnoza nedostatka vitamina D te određivanje razine vitamina D su detaljnije obrađeni u drugom pogavlju.

Teška hipokalcijemija može uzrokovati promjene u EKG-u. Tipično uzrokuje QTc prolongaciju te produljenje ST intervala. Mogu biti vidljive i promjene u repolarizaciji, kao npr. inverzija T vala ili šiijasti T valovi. U EKG-u se teška hipokalcijemija može vidjeti kao aritmija ili srćani blok. Iako procjena izolirane hipokalcijemije ne podrazumijeva analizu EKG-a.

Određivanje razine ionizirajućeg kalcija

Dosta pouzdana procjena koncentracije ionizirajućeg kalcija se postiže pomoću rutinskih laboratrijskih nalaza.

U hipalbuminemiji je ukupni Ca obično snižen zbog smanjenja vezane frakcije, dok je ionizirani dio većinom uredan. Ukupni Ca u plazmi pada ili raste za oko 0,2 mmol/ L (0,8 mg/dl) za svako sniženje ili povišenje albumina od 1 g/dL. Tako razine albumina od 20 g/L (normalno 40 g/L) snižavaju Ca za nekih 16 g/L (0,4 mmol/ L)

Isto tako povišenje serumskih proteina, kao npr. u multiplom mijelomu, mogu uzrokovati porast razine ukupnog kalcija. Acidoza podiže razinu ioniziranog Ca jer mu smanjuje vezanje za proteine plazme, dok je učinak alkaloze suprotan.

Terapija

• Kalcij glukonat u slučaju tetanije

• Oralni pripravak kalcija kod postoperativnog hipoparatireoidizma

• Oralni kalcij te vitamin D kod kronične hipokalcijemije

Tetanija

Za tetaniju se daje Ca glukonat, 10 ml 10% otopine IV u 10 min. Odgovor je često dramatičan, ali traje tek par sati. Stoga su potrebne ponavljane injekcije ili trajna infuzija s 20–30 ml 10% Ca glukonata u 1000 ml 5% glukoze kroz idućih 12–24 h. Infuzije Ca su opasne za bolesnike koji uzimaju digoksin, pa ih valja davati polakše, uz trajni EKG nadzor sa svhom praćenja hipokalemije.

Kada je tetanija povezana s hipomagnezijemijom, privremeno se poboljšava i na davanje Ca ili K, ali se trajno ispravlja samo nadoknadom Mg u vidu 10% otopine magnezijeva sulfata primjenjene intravenksi, nakon čega slijedi oralna primjena soli magnezija (npr. magnezijev glukonat 500-1000 mg)

Prolazni hipoparatireoidizam

Kod prolazne hipoparatireoze nakon tireoidektomije ili parcijalne paratireoidektomije većinom je dovoljna peroralna nadoknada Ca: 1-2 g elementarnog kalcija dnevno može se dati u obliku kalcijeva glukonata (90 mg elementarnog kalcija/1g) ili kalcijeva karbonata 8400 mg elementarnog kalcija/1g)

Suptotalna paratireoidektomija može uzrokovati hipokalcijemiju koja je prilično teška i prolongirana, posebice u bolesnika s kroničnom bubrežnom bolešći ili kod pacijenata s uklonjenom velikom tumorskom masom. Nalaže produženo parenteralno davanje Ca; prvih 5–10 dana nakon operacije treba dnevno dodavati IV do 1000 mg elementarnog Ca prije prijelaza na oralno davanje Ca i D vitamina. Visoka alkalna fosfataza u takvim okolnostima ukazuje na brzo ugrađivanje Ca u kost. Potreba za parenteralnim nadoknađivanjem Ca obično ne prolazi dok se ne počne spuštati alkalna fosfataza.

Kronična hipokalcijemija

U kroničnoj hipokalcijemiji je većinom dovoljna peroralna nadoknada Ca u dozi koja pruža 1–2 g elementarnog Ca dnevno U pacijenata bez znakova bubrežnog oštećenja, vitamin D se daje kao oralni suplement (nor. kolekalciferol 800 i.j. jednom dnevno) Davanje vitamina D je nedjelotvorno bez primjerene nadoknade Ca i PO4

Kod pacijenata s bubrežnim oštećenjem, kalcitriol ili drugi 1,25(OH)₂ analozi se koriste. Pacijenti s hipoparatireoidizmom imaju poteškoća u konvertrianju kolekalciferola u njegov aktivni oblik te zahtijevaju primjenu kalcitriola u dozi od 0,5-2 mcg jednom dnevno. Pseudohipoparatireoidizam se može liječiti ponekad oralnim suplementima kalcija. Kada se koristi, potrebno je uzimati 1-3 mcg kalcitriola dnevno.

Analozi vitamina D uključuju dihidrotahisterol (uobičajeno primjenjen peroralno u dozi od 0,8-2,4 mg jednom dnevno) kroz nekoliko dana, nakon čega se daju 0,2-1 mg jednom dnevno te kalcidiol (4000-6000 i.j. jednom tjedno) Primjena analoga vitamina D, posbice dugodjelujućeg kalcidiola može se komplicirati toksičnim djelovanjem vitamina D s nastankom teške hiperkalcijemije. Serumsk erazine kalcija potrebno je kontrolirati jednom tjedno, a nakon stabilizacije razine svakih 1-3 mjeseca. Doze održavanja kalcitriola te njegova analoga dihidrotahisterola se s vremenom smanjuju.

Ključne točke

• Uzroci hipokalcijemije su hipoparatireoidizam, pseudohipoparatireoidizam, nedostatak vitamina D te zatajenje bubrega.

• Blaga hipokalcijemija može biti asimptomatska, ali može uzrokovati i grčeve mišića.

• Teška hipokalcijemija (serumski kalcij < 7 mg/dL [< 1.75 mmol/L]) može uzrokovati hiperefleksiju, tetaniju (parestezija usnica, jezika, prstiju i stopala, karpopedalni i/ili spazam lica) ili generalizirane napadaje.

• Dijagnoza se postavlja na temelju određivanja koncentracije ioniziranog (a ne ukupnog) kalcija u serumu.

• Uobičajeno se određuju i serumske razine magnezija, fosfata, PTH, alkalne fosfataze te ponekad i vitamina D.

• Tetanija se liječi intravenskom primjenom kalcijeva glukonata.