Karcinom bubrežnih stanica (KBS) je najčešći rak bubrega. Simptomi se javljaju kasno u vidu hematurije, bolova u slabinama, palpabilne rezistencije i vrućice nepoznatog uzroka (FUO). Međutim, simptomi su često odsutni, pa se na dijagnozu najčešće posumnja na temelju slučajnih nalaza. Dijagnoza se postavlja pomoću CT ili MR pretrage, a ponekad biopsijom. Liječenje je kirurško za rani oblik, dok se uznapredovali rak liječi jednim od palijativnih protokola.
Adenokarcinom bubrega je odgovoran za 90–95% svih primarnih renalnih malignoma. Less common primary renal tumors include transitional cell carcinoma, Wilms tumor (most often in children), and sarcoma.
U SAD-u se godišnje registrira oko 76,080 novih slučajeva karcinoma bubrega s 13,780 smrtnih ishoda (2021 procjena). KBS se javlja nešto češće u muškaraca (omjer incidencije kod muškaraca i žena je oko 3:2). Osobe koje su obično između 50 i 70 godine života. Faktori rizika uključuju sljedeće:
-
Pušenje, što udvostručuje rizik (u 20 do 30% bolesnika)
-
Pretilost
-
Pretjerano korištenje fenacetina
-
Stečena cistična bolest bubrega u bolesnika koji se liječe nadomjesnim bubrežnim liječenjem.
-
Izloženost određenim radiokontrastnim bojama, azbestu, kadmiju i sredstvima za štavljenje kože i naftnim derivatima
-
Neki nasljedni poremečaji kao što su von Hippel–Lindau bolest i tuberozna skleroza
KBS može potaknuti stvaranje tromba u bubrežnoj veni, koji povremeno propagira u donju šuplju venu. Karcinom bubrega potiče stvaranje ugrušaka u renalnoj veni, koji se ponekad šire i u donju šuplju venu, no invazija stijenke vene je rijetka. KBS najčešće metastazira u limfne čvorove, pluća, nadbubrežne žlijezde, jetru mozak i kosti.
Simptomi i znakovi
Znakovi i simptomi karcinoma bubrega
Simptomi se obično pojavljuju kasno, kada tumor već može biti velik i metastatski. Makroskopska ili mikroskopska hematurija je najčešća manifestacija bolesti, zatim slabinska bol, vrućica nepoznatog uzroka (FUO) i palpabilna masa. Drugi nespecifični simptomi mogu uključivati umor, gubitak težine i ranu sitost. Ponekad je arterijska hipertenzija rezultat segmentalne ishemije ili kompresije hilusa. Paraneoplastički sindromi se javljaju u 20% bolesnika. Policitemija može biti rezultat povećane razine eritropoetina. Međutim i anemija može biti prisutna. Hiperkalcijemija je česta I ponekad iziskuje liječenje. Trombocitoza, kaheksija ili sekundarna amiloidoza mogu se razviti.
Dijagnoza
Dijagnoza karcinoma bubrega
Najčešće se pronađe slučajno bubrežna masa tijekom slikovne obrade abdomena ili kralježnice (npr. CT, UZV, MRI) učinjenih zbog drugih razloga. Na dijagnozu obično navodi klinička slika, a potvrđuje se CT-om abdomena s ili bez kontrasta ili pomoću MR-e. (Vidi Genitourinarna slikovna obrada.) Renalna masa koje se opacificira radiokontrastnim sredstvom snažno upućuje na karcinom bubrežnih stanica. CT i MR pružaju i podatke o lokalnoj proširenosti tumora te o zahvaćanju limfnih čvorova i žila. MR daje dodatne informacije o promjenama u bubrežnoj i u donjoj šupljoj veni pa je zamijenio venografiju. Ultrazvuk i intravenska urografija mogu prikazati bubrežnu masu, ali pružaju manje informacija o osobinama tumora i proširenosti bolesti nego što to čine CT ili MR
Često se radiografski mogu razlikovati maligne od nemalignih masa, ali je za dijagnozu nerijetko potreban kirurški zahvat. Iglena biopsija nema dovoljnu osjetljivost kad su nalazi dvosmisleni; preporuča se samo kada dijagnoza utječe na izbor liječenja, primjerice kada postoji inflitrativni uzorak umjesto diskretne mase, kada bubrežna masa može biti metastaza iz drugog poznatog raka ili ponekad za potvrdu dijagnoze prije kemoterapije ili sistemske terapije kod metastatske bolesti.
Trodimenzionalni CT, CT angiografija i MR angiografija se koriste prije kirurškog zahvata, posebno ako je cilj sačuvati bubreg, kako bi se utvrdila priroda karcinoma, broj bubrežnih arterija i raspored krvožilja. (Vidi Genitourinarna slikovna obrada.) Ove su slikovne metode praktički zamijenile aortografiju i selektivnu angiografiju renalnih arterija.
Obavezne pretrage su radiogram prsnog koša i procjena jetrene funkcije. Ako je radiogram abnormalan, radi se CT prsnog koša. Ukoliko je povišena alkalna fosfataza potrebna je scintigrafija kostiju. Određuju se vrijednosti serumskih elektrolita, urea, kreatinin i kalcij. Vrijednosti ureje i kreatinina su nepromijenjeni, osim ako su oba bubrega zahvaćena.
Utvrđivanje proširenosti bolesti
Inicijalna obrada omogućuje preliminarnu procjenu proširenosti. TNM (tumor, nodus, metastaza) sustain system nedavno je usavršen da bude precizan (vidi tablice AJCC/TNM utvrđivanje stadija karcinoma bubrega i TNM definicije za karcinom bubrega). U trenutku postavljanja dijagnoze karcinom bubrega je lokaliziran u 45% slučajeva, lokalno invazivan u oko 33% slučajeva, a proširen na udaljene organe u 25% slučajeva.
AJCC / TNM * procjena proširenosti karcinoma bubrega
|
faza
|
Tumor
|
Metastaze u regionalnim limfnim čvorovima
|
Udaljene metastaze
|
|
* Za AJCC / TNM definicije, vidi Tablicu: TNM Definicije za karcinom mokračnog mjehura. Data adapted from American Cancer Society, Kidney Cancer Stages. Accessed 11/24/21.
|
|
AJCC = Američko udruženje za rak; TNM = tumor, čvor, metastaza.
|
|
I
|
T1
|
N0
|
M0
|
|
II
|
T2
|
N0
|
M0
|
|
III
|
T1–T3
|
N1
|
M0
|
|
T3
|
N0
|
M0
|
|
IV
|
T4
|
Bilo koji N
|
M0
|
|
Bilo koji T
|
Bilo koji N
|
M1
|
TNM Definicija karcinoma bubrežnih stanica
|
Značajka
|
Defincija
|
|
* Podaci prilagođeni iz American Cancer Society, Kidney Cancer Stages. Accessed 11/4/16.
|
|
TMN = tumor, čvor, metastaza.
|
|
Primarni tumor
|
|---|
|
TX
|
Bez podataka o primarnom tumoru
|
|
T0
|
Nema dokaza za primarni tumor
|
|
T1
|
≤ 7 cm u najvećoj dimenziji
Ograničeno na bubrege
|
|
T1a
|
≤ 4 cm u najvećoj dimenziji
|
|
T1b
|
Najveći promjer >4 cm, ali ≤7 cm
|
|
T2
|
≥ 7 cm u najvećoj dimenziji
Ograničen na bubreg
|
|
T2a
|
Najveći promjer >7 cm but ≤10 cm
|
|
T2b
|
> 10 cm u najvećoj dimenziji
|
|
T3
|
Proteže se u glavne krvne žile ili invadira perirenalno tkivo, ali ne širi se izvan Gerotove fascije ili u nadbubrežnu žlijezdu
|
|
T3a
|
Proteže se u bubrežne vene ili njene pritoke ili invadira perirenalno i / ili masno tkivo hilusa, ali ne i izvan Gerotove fascije
|
|
T3b
|
Tumor raste u dijelu velike vene koja vodi u srce (vena cava) koja se nalazi unutar abdomena
|
|
T3c
|
Tumor je izrastao u dio šuplje vene koji se nalazi unutar prsnog koša ili raste u stijenku šuplje vene
|
|
T4
|
Tumor se proširio izvan Gerotine fascije (vlaknasti sloj koji okružuje bubreg i obližnje masno tkivo). Tumor je možda izrastao u nadbubrežnu žlijezdu (na vrhu bubrega).
|
|
Metastaze u regionalne limfne čvorove
|
|---|
|
NX
|
Nije moguće procjeniti
|
|
N0
|
Nema
|
|
N1
|
Prisutni
|
|
Udaljene metastaze
|
|---|
|
M0
|
Nijedan
|
|
M1
|
Udaljene metastaze, uključujući one u distalnim limfnim čvorevima.
|
Prognoza
Prognoza za karcinom bubrega
Petogodišnje preživljenje kreće od oko 81% za Američko udruženje za rak (AJCC) za stadiji I bolesti (T1 N0 M0) do 8% za stadij IV (T4 ili M1). Za bolesnike s metastatskim ili recidivirajućim karcinomom bubrega (RCC) prognoza je loša jer je terapija obično nedjelotvorna, iako palijacijski korisna.
Liječenje
Liječenje karcinoma bubrega
-
Za rani karcinom bubrežnih stanica (RCC), kirurško liječenje, aktivni nadzor ili toplinska ablacija
-
Za uznapredovali KBS palijativna terapija ili eksperimentalni protokoli
Opcije liječenja
Radikalna nefrektomija (uklanjanje bubrega, perirenalnog masnog tkiva i Gerotove fascije sa ili bez ipsilateralne nadbubrežne žlijezde) predstavlja standardnu intervenciju za lokalizirani proces i pruža prihvatljivu mogućnost izlječenja. Rezultati otvorene ili minimalno invazivne operacije su usporedivi; oporavak je lakši nakon minimlano invazivnog zahvata. Zahvat kojim se štede nefroni (parcijalna nefrektomija) je moguć i primjeren za mnoge bolesnike. Parcijalna nefrektomija dobiva na popularnosti jer rezultira nižom učestalošću kronične bolesti bubrega nego radikalna nefrektomija. To je standard skrbi za tumore T1a u kliničkom stadiju (cT1a, < 4 cm) i treba ga razmotriti u bolesnika s tumorima T1b ili T2 i onih s apsolutnim indikacijama za očuvanje nefrona (npr. bilateralne bubrežne mase, CKD, solitarni bubreg). Radikalnu nefrektomiju treba razmotriti u bolesnika s normalnim kontralateralnim bubregom, normalnom funkcijom bubrega i uznapredovalim primarnim tumorima (cT1b do cT4). Nekirurško uništenje novotvorine smrzavanjem (kriokirurgija) ili zagrijavanjem (radiofrekventna ablacija) perkutanim pristupom, trebaju se uzeti u obzir kao metoda liječenja za tumore manje od 3 cm. Za male bubrežne mase, aktivni nadzor (s odgođenom intervencijom) treba smatrati prvom linijom liječenja, osobito ako aktivno liječenje predstavlja rizik i/ili pacijenti imaju značajne komorbiditete. Donošenje odluka o liječenju složeno je i ovisi o više čimbenika i obično uključuje zajedničko donošenje odluka (1).
Kirurški zahvat može biti kurativan i za tumore koji zahvaćaju bubrežnu i šuplju venu ako nema nodalnih ili udaljenih metastaza.
Kad su pogođena oba bubrega, obično se pred radikalnom bilateralnom nefrektomijom daje prednost parcijalnoj nefrektomiji jednog ili oba organa ako je tehnički izvediva.
Adjuvantna primjena ciljane terapije nakon operacije nije produžila preživljenje u višestrukim kliničkim ispitivanjima, no poboljšanja u preživljenju bez bolesti uočena u bolesnika koji su uzimali sunitinib kao adjuvant u S-TRAC-u dovela su do odobrene primjene nakon resekcije u visokorizičnih pacijenata (2). Njegova je uporaba bila ograničena. Studija KEYNOTE-564 (3) pokazala su snažna povećanja preživljenja bez bolesti u bolesnika liječenih pembrolizumabom kao adjuvantnom terapijom za kirurški liječene RCC pacijente s visokim rizikom od recidiva.
Palijativne metode liječenja
Palijacija se postiže nefrektomijom, emboliziranjem tumora i vanjskom radioterapijom i sistemnom terapijom. Resekcija ograničenog broja metastaza nekim bolesnicima produžuje život, posebno onima s dugim razdobljem između početnog liječenja (nefrektomije) i pojave presadnica. Iako se metastatski RCC tradicionalno karakterizira kao radiorezistentan, radioterapija može biti palijativna u onih bolesnika kda postoje metastaze, pogotovo ukoliko se radi o metastazama u kostima.
Sustavne terapije bile su glavno uporište u liječenju bolesnika s metastatskim karcinomom karcinoma. Imunoterapija ponekad smanjuje masu tumora i produžuje život. Oko 10–20% bolesnika pokazuje povoljan odgovor na interferon–α ili na IL–2, premda se dugotrajni odgovor postiže u <5%. Mnoge ciljane terapije pokazale su učinkovitost za uznapredovali karcinom bubrega: sunitinib, sorafenib, axitinib, bevacizumab, lenvatinib i pazopanib (inhibitori tirozin kinaze) i temsirolimus i everolim, koji inhibiraju ciljnu molekulu rapamicina u sisavaca (mTOR).
Međutim, najnovije dostupne sistemske terapije za metastatski RCC su inhibitori imunološke kontrolne točke (ICI). Monoklonska antitijela protiv PD-1 ili PD-L1 koja djeluju tako da blokiraju interakciju PD-1 / PD-L1 između tumorskih stanica i infiltrirajućih T-stanica, blokirajući time PD-1 put inhibicije imunološkog odgovora, uključujući antitumorni imunološki odgovor. Za povoljan i srednji ili niski rizik RCC, prva linija liječenja su kombinirane terapije (ICI +/- ciljana terapija ili 2. ICI); kombinacije uključuju aksitinib + pembrolizumab, kabozantinib + nivolumab, levantinib + pembrolizumab i ipilimumab + nivolumab.
Ostali tretmani su eksperimentalni. Oni uključuju presađivanje matičnih stanica, druge interleukine, anti-angiogeneznu terapiju (npr. talidomid) i terapiju cjepivom. Tradicionalni citostatici, sami ili u kombinaciji, su nedjelotvorni kao i progestageni.
Citoreduktivna nefrektomija prije sistemske terapije kontroverzna je sada kada je CARMENA (Kliničko ispitivanje za procjenu važnosti nefrektomije), randomizirano ispitivanje faze III koje uspoređuje citoreduktivnu nefrektomiju praćenu sunitinibom i samim sunitinibom pokazalo da preživljenje nije bilo gore pri liječenju samim sunitinibom (4); međutim, to je ispitivanje kritizirano zbog odabira pacijenata.
Sadašnje smjernice govore kako se treba razmotriti citoreduktivna nefrektomija u bolesnika s jednim ili više sljedečih kriterija:
-
Glavnina bolesti je u bubregu
-
Simptomatsko krvarenje ili bol iz primarnog tumora
-
Prisutnost paraneoplastičnog tumora
-
Izvrstan radni status s normalnom kontralateralnom funkcijom bubrega
Poznavanjem genetskih podtipova karcinoma bubrežnih stanica dovodi do razvoja specifične terapije.
Literatura
-
1. Chandrasekar T, Boorjian SA, Capitanio U, et al: Collaborative review: Factors influencing treatment decisions for patients with a localized solid renal mass. Eur Urol ;80(5):575-588, 2021. doi: 10.1016/j.eururo.2021.01.021
-
2. Ravaud A, Motzer RJ, Pandha HS et al: Adjuvant sunitinib in high-risk renal-cell carcinoma after nephrectomy. N Engl J Med 8;375(23):2246-2254, 2016. doi: 10.1056/NEJMoa1611406
-
3. Choueiri TK, Tomczak P, Park SH, et al for the KEYNOTE-564 Investigators: Adjuvant pembrolizumab after nephrectomy in renal-cell carcinoma. N Engl J Med 385(8):683-694, 2021. doi: 10.1056/NEJMoa2106391
-
4. Mejean A, Ravaud A, Thezenas S, et al: Sunitinib alone or after nephrectomy in metastatic renal-cell carcinoma. N Eng J Med 379:417-427, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa1803675
Ključne točke
-
Adenokarcinom bubrega je odgovoran za 90–95% svih primarnih tumora bubrega.
-
Simptomi (najčešće makro ili mikrohematurija) obično se ne razvijaju dok tumor ne bude velik ili metastatski, pa je slučajan nalaz čest.
-
Dijagnostika karcinoma bubrega svodi se na MRI ili kontrastne CT pretrage uz RTG srca i pluća te testovi jetrene funkcije.
-
Liječite većinu lokaliziranih RCC kirurškim zahvatom, aktivnim nadzorom ili toplinskom ablacijom.
-
Uznapredovali karcinom bubrega liječi se kombinacijom imunoterapije, ciljanim lijekovima, nterferonom alfa-2b ili IL-2. palijativnom radioterapijom i/ili operacijom.