Hepatocelularni karcinom (hepatom) obično se javlja u bolesnika s cirozom jetre, a čest je u područjima visoke incidencije hepatitisa B i C. Simptomi i znakovi su obično nespecifični. Dijagnoza se postavlja na temelju vrijednosti α–fetoproteina (AFP), slikovnih pretraga, a ponekad i biopsijom jetre. Ponekad se u visokorizičnih bolesnika preporučuje probir s periodičnim određivanjem AFP-a i ultrazvukom. Prognoza je loša kod uznapredovalog karcinoma ili kod loše sintetske funkcije jetre, ali za male tumore koji su ograničeni na jetru, palijativnom terapijom se smatra ablativna terapija,a kirurška resekcija ili transplantacija jetre ponekad može dovesti do izlječenja.

Hepatocelularni karcinom je najčešći tip primarnog karcinoma jetre. Oko 42 230 novih slučajeva i oko 30 230 smrtnih slučajeva zbog primarnog raka jetre, uključujući intrahepatične karcinome žučnih vodova, očekuje se 2019. u SAD-u. Oko tri četvrtine ovih karcinoma jetre bit će hepatocelularni karcinom. Karcinom jetre je 3 puta češći kod muškaraca nego kod žena. Bolest je češća izvan SAD-a, osobito u istočnoj Aziji i subsaharskoj Africi gdje se općenito incidencija poklapa s geografskom prevalencijom kronične infekcije hepatitisom B (HBV)(1).

Etiologija

Etiologija hepatocelularnog karcinoma

Hepatocelularni karcinom obično nastaje kao komplikacija ciroze.

Rizik raste > 100-puta kod HBV nositelja. Ugradnja DNK HBV–a u genom domaćina može potaknuti malignu transformaciju, čak i bez kroničnog hepatitisa ili ciroze.

Drugi poremećaji koji uzrokuju hepatocelularni karcinom su ciroza kod kronične infekcije virusom hepatitisa C (HCV), hemokromatoza i alkoholna ciroza. Slično HBV infekciji, hepatocelularni karcinom može se razviti u bolesnika s necirotični nealkoholni steatohepatitis. Bolesnici s cirozom druge etiologije također imaju povećani rizik.

Okolišni karcinogeni mogu imati ulogu (npr. vjeruje se da ingestija hrane kontaminirane gljivičnim aflatoksinom, pridonosi visokoj incidenciji hepatocelularnog karcinoma u suptropskim područjima).

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi hepatocelularnog karcinoma

Najčešće kliničke manifestacije su bol u trbuhu, gubitak tjelesne težine, tvorba u gornjem desnom kvadrantu i neobjašnjivo pogoršanje u prethodno stabilnog bolesnika s cirozom. Moguća je i povišena tjelesna tamperatura. Ponekad krvarenje iz tumora uzrokuje krvavi ascites, šok ili peritonitis, koji mogu biti prva manifestacija hepatocelularnog karcinoma. Povremeno se javlja jetreno trenje ili šum.

Moguće su sistemske metaboličke komplikacije uključujući hipoglikemiju, eritrocitozu, hiperkalcijemiju i hiperlipidemiju. Navedene se komplikacije mogu klinički manifestirati.

Dijagnoza

Dijagnoza hepatocelularnog karcinoma

• Mjerenje alfa-fetoproteina (AFP)

• Slikovna dijagnostika (CT, ultrazvuk ili MR)

Liječnici mogu posumnjati na hepatocelularni karcinom ukoliko:

• Palpiraju povećanu jetru

• Nastupi neobjašnjiva dekompenzacija kronične jetrene bolesti

• Slikovna dijagnostika ukaže na postojanje tvorbe u desnom gornjem kvadrantu trbuha za vrijeme pregleda učinjenog zbog drugih razloga, pogotovo ako pacijenti imaju cirozu.

Međutim, probirni programi omogućuju liječnicima da otkriju većinu hepatocelularnih karcinoma u asimptomatskoj fazi.

Dijagnoza se temelji na mjerenju AFP i slikovnim pretragama. Prisutnost AFP-a u odraslih znači dediferencijaciju hepatocita, koja često upućuje na hepatocelularni karcinom; visoke vrijednosti AFP-a (> 400 mcg / L) ima 40 do 65% bolesnika. Vrijednosti >400 μg/L su inače rijetke, izuzev u teratokarcinomu testisa koji je puno rjeđi. Niže vrijednosti su manje specifične i javljaju se u sklopu hepatocelularne regeneracije (npr. u hepatitisu). Ispituje se uloga drugih laboratorijskih testova krvi, kao što su des-gama-karboksiprotrombin i izoforma AFP-a (AFP-L3), u ranoj detekciji hepatocelularnog karcinoma.

Ovisno o mogućnostima i preferencama, prva slikovna pretraga može biti CT s kontrastom, ultrazvuk ili MR. Snimanje kontrastom mora se naručiti kao trofazni protokol jer je treća faza ili faza odgođenog kontrasta ključna za radiografsku dijagnozu hepatocelularnog karcinoma. Jetrena arteriografija je povremeno korisna, pri dijagnozi dvosmislenih slučajeva te se može koristiti za prikaz vaskularne anatomije kod planiranja operativnih zahvata.

Radiografski kriteriji poznati kao LI-RADS (liver imaging reporting and data system) koriste se za dijagnosticiranje hepatocelularnog karcinoma (HCC) s visokom osjetljivošću s ključnim radiografskim značajkama, uključujući prisutnost arterijskog povećanja, pseudokapsule oko lezije, ispiranje kontrasta na odgođenom fazno snimanje i intervalni rast lezije iz prethodnog skeniranja (1).

Ukoliko se slikovnim pretragama pokažu karakteristične promjene i AFP je povišen, dijagnoza je jasna. Za potvrđivanje dijagnoze rijetko je potrebna biopsija jetre, vođena CT-om ili ultrazvukom.

Utvrđivanje stadija bolesti (engl. staging; stupnjevanje)

Ukoliko je dijagnosticiran karcinom, evaluacija obično uključuje CT toraksa bez kontrasta, prikaz portalne vene (ako već nije učinjen) pomoću MR-a ili CT-a s kontrastom, kako bi se isključila tromboza, a ponekad i snimanje skeleta, posebno kod pacijenata koji imaju izrazito visok AFP.

Za stupnjevanje hepatocelularnog karcinoma mogu se koristiti različiti modeli, a niti jedan nije univerzalan. Jedan model je TNM sustav koji se baziran na navedenom (vidi tablicu Stupnjevanje hepatocelularnog karcinoma)

• T: Koliko je primarnih tumora, koliko su veliki i da li se rak proširio na susjedne organe

• N: Da li se rak proširio na obližnje limfne čvorove

• M: Da li je rak metastazirao u druge organe unutar tijela

Kako bi se naglasila uznapredovalost tumora, brojevi (0 do 4) dodaju se T, N i M.

Ostali bodovni sustavi uključuju Okuda i Barcelona-Clinic kriterije određivanja stadija raka jetre. Osim veličine tumora, lokalne proširenosti i metastaza, ovi sustavi sadrže podatke o težini oboljenja jetre.

Probir

Sve veći broj hepatocelularnih karcinoma otkriva se pomoću programa probira. Probir bolesnika s cirozom je razumljiv, premda je ta mjera sporna i nije jasno dokazano da smanjuje mortalitet. Uobičajena metoda probira je ultrazvuk, koji se obavlja svakih 6 ili 12 mjeseci. Međutim, u pretilih pacijenata, budući da je osjetljivost ultrazvuka kod njih ograničena, treba razmotriti izmjenu ultrazvuka s MRI ili CT za probir. Mnogi stručnjaci također savjetuju probir bolesnika s dugotrajnom HBV infekcijom, čak i bez ciroze. Bolesnici s nealkoholni steatohepatitis (NASH) sada se smatra odgovornim za 50% slučajeva necirotičnog HCC-a (2). Međutim, usprkos ovom priznanju, probir se još uvijek ne preporučuje za takve pacijente.

Literatura

• 1. Mitchell DG, Bruix J, Sherman M, et al: LI-RADS (liver imaging reporting and data system): Summary, discussion, and consensus of the LI-RADS Management Working Group and future directions. Hepatology 61(3):1056-1065. 2015. doi: 10.1002/hep.27304

• 2. Galle PR, Forner A, Llovet JM, et al: EASL clinical practice guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. J Hepatol 69:182-236, 2018.

Liječenje

Terapija hepatocelularnog karcinoma

• Transplantacija ako su tumori unutar Milanovih kriterija (jedan tumor < 5 cm ili tri tumora < 3 cm bez vaskularne invazije i alfa-fetoproteina < 500 mcg/L).

Liječenje hepatocelularnog karcinoma (HCC) ovisi o stadiju bolesti i podležećoj težini bolesti jetre (1).

Solitarni tumori < 5 cm ili ≤ 3 tumora, koji su svi ≤ 3 cm i ograničeni su na jetru, bez mikrovaskularne invazije, ako je AFP <500 mcg/l, transplantacija jetre rezultira jednako dobrom prognozom kao i transplantacije jetre učinjena kod nekanceroznih bolesti. Presađivanje jetre može dovesti do izlječenja. Ovi Milano kriteriji koriste se za identifikaciju pacijenata s hepatocelularnim karcinomom, koji su dobri kandidati za transplantaciju jetre (2). Smjernice Američkog udruženja za proučavanje bolesti jetre (AASLD) 2018. također koriste Milano kriterije pri odabiru pacijenata za transplantaciju jetre (3).

U odabranih bolesnika s pojedinačnim tumorima < 5 cm i br portalna hipertenzija, kirurška resekcija je potencijalno ljekovita, sa stopama 5-godišnjeg preživljavanja od 60 do 80%.

Ablativno liječenje (npr. kemoembolizacija jetrene arterije, itrijum- 90 mikrosferna embolizacija [selektivna unutarnja terapija zračenjem ili SIRT], transarterijska kemoembolizacija, radiofrekventna ablacija) omogućuju palijaciju i usporavaju rast tumora; oni se koriste kada pacijenti čekaju transplantaciju jetre. Za male tumore < 2 cm, radiofrekventna ablacija (RFA) je potencijalno ljekovita.

Ako je tumor velik (> 5 cm), multifokalan, invadira portalnu venu, ili je metastatski (tj. stadij III ili viši), prognoza je lošija (npr. petogodišnja stopa preživljavanja iznosi oko 5% ili manje). Tradicionalna sustavna terapija bila je sa sorafenibom, koji samo skromno poboljšava ishode, s medijanom preživljenja od 10,7 mjeseci u usporedbi sa 7,9 mjeseci s placebom (4). Nekoliko novih kemoterapija dulje produljuje preživljenje ili uzrokuje manje nuspojava od sorafeniba; to uključuje levatinib, regorafenib i imunoterapiju kao što je nivolumab. Preživljenje bez progresije bolesti bilo je veće s levatinibom nego sa sorafenibom i alternativna je prva linija terapije.

Sustavne terapije, uključujući imunoterapiju, brzo se razvijaju i obećavaju poboljšane ishode HCC-a. Atezolizumab i bevacizumab sada su dostupni kao kombinirana terapija za bolesnike s uznapredovalim HCC-om koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju. Atezolizumab je humanizirano monoklonsko protutijelo inhibitor imunološke kontrolne točke (PD-L1), dok je bevacizumab monoklonsko protutijelo koje cilja vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF). Sve više dokaza podupire ova 2 lijeka kao prvu liniju terapije za sustavno liječenje HCC-a (5, 6). Velika meta-analiza koja je uspoređivala 6290 bolesnika s prvom linijom sistemske kemoterapije otkrila je bolje ukupno preživljenje s bevacizumabom/atezolizumabom nego sorafenibom, lenvatinibom ili nivolumabom (6). Nuspojave su slične kao kod primjene drugih lijekova. Smjernice Američkog društva za kliničku onkologiju iz 2020. preporučuju upotrebu atezolizumaba i bevacizumaba kao prve linije za bolesnike s bolešću jetre klase A po Child-Pughu i statusom 0–1 prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (ECOG) (7). Zbog povećanog rizika od krvarenja s ovim lijekovima, pacijenti bi trebali imati podvezivanje varikoznih vena prije početka terapije. Imunoterapija se ne preporučuje u bolesnika s recidivom HCC-a nakon transplantacije jer stimulacija imunološkog sustava domaćina može dovesti do viših stopa odbacivanja (8).

Milanski kriteriji u transplantaciji jetre za hepatocelularni karcinom

Literatura

• 1. Bruix J, Reig M, Sherman M: Evidence-based diagnosis, staging, and treatment of patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 50(4):835-853, 2016. doi: 10.1053/j.gastro.2015.12.041

• 2. Mazzaferro V, Regalia E, Dorci R, et al: Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med 334 (11): 693-700, 1996. doi: 10.1056/NEJM199603143341104

• 3. Marrero JA, Kulik LM, Sirlin CB, et al: Diagnosis, staging, and management of hepatocellular carcinoma: 2018 practice guidance by the AASLD. Hepatology 68 (2):723-750, 2018. doi: 10.1002/hep.29913

• 4. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al: Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 359:378–390, 2018. doi: 10.1056/NEJMoa0708857

• 5. Finn RF, Qin S, Ikeda M, et al: Atezolizumab plus bevacizumab in unresectable hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 382:1894-1905, 2020. doi: 10.1056/NEJMoa1915745

• 6. Sonbol MB, Riaz IB, Naqvi SAA, et al: Systemic therapy and sequencing options in advanced hepatocellular carcinoma: A systematic review and network meta-analysis. JAMA Oncol 6(12):e204930. doi: 10.1001/jamaoncol.2020.4930

• 7. Gordan JD, Kennedy EB, Abou-Alfa GK, et al: Systemic therapy for advanced hepatocellular carcinoma: ASCO guideline. J Clin Oncol 38(36):4317-4345, 2020. doi: 10.1200/JCO.20.02672

• 8. Kumar V, Shinagare AB, Rennke HG, et al: The safety and efficacy of checkpoint inhibitors in transplant recipients: A case series and systematic review of literature. Oncologist 25(6):505-514, 2020. doi: 10.1634/theoncologist.2019-0659

Prevencija

Prevencija hepatocelulanrog karcinoma

Vakcinacija protiv HBV-a može smanjiti incidenciju, osobito u endemskim područjima. Sprečavanje razvoja ciroze bilo kojeg uzroka (primjerice, liječenjem kroničnog hepatitisa C, rano otkrivanje hemokromatoze, ili liječenje alkoholizma) također može imati značajan učinak.

Ključne poruke

• Hepatocelularni karcinom obično nastaje kao komplikacija ciroze i najčešće se javlja u dijelovima svijeta s visokom prevalencijom hepatitisa B.

• Ukoliko se fizičkim pregledom ili slikovnom dijagnostikom otkrije povećana jetra, ili ako se kronična bolest jetre iznenada pogorša, treba posumnjati na karcinom.

• Dijagnoza hepatocelularnog karcinoma postavlja se na temelju rezultata AFP-a i slikovne dijagnostike, a stupnjevanje se vrši pomoću CT-a toraksa bez kontrasta, prikaza portalne vene, a ponekad i slikanjem skeleta.

• Razmotriti transplantaciju jetre ako je karcinom unutar Milanskih kriterija.

• Prevencija uključuje uporabu cjepiva za hepatitis B i liječenje poremećaja koji mogu dovesti do ciroze.

Više informacija

Mogu bit korisni sljedeći alati za procjenu: Imajte na umu da THE MANUAL nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.

• American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) Guidelines for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma: The latest guiding principles and objectives for the treatment of hepatocellular carcinoma.