Imunosni sustav se sastoji od stanična i molekularna komponenata koje se udružuju radi uništavanja antigena. (Vidi također Pregled imunosnog sustava.)

• B stanice

• Monociti

• Makrofagi

• Dendritičke stanice

Monociti koji se nalaze u krvotoku su preteče (prekursori) tkivnih makrofaga. Monociti migriraju u tkiva, gdje se kroz otprilike 8 sati razvijaju u makrofage pod utjecajem faktora koji stimulira kolonije makrofaga (M–CSF, prema engl. macrofage colony–stimulating factor), kojeg luče različite vrste stanica (npr. endotelne stanice, fibroblasti). Na mjestima infekcije, aktivirane T stanice luče citokine (npr. interferon gama [IFN–γ]) koji induciraju stvaranje faktora koji inhibira migraciju makrofaga, sprečavajući odlaska makrofaga.

Makrofage aktiviraju IFN-gamma i faktor stimulacije kolonija granulocitnih makrofaga (GM-CSF). Aktivirani makrofagi uništavaju unutarstanične organizme i izlučuju IL–1 te faktor tumorske nekroze-α (TNF–α, prema engl. tumor necrosis factor α). Ovi citokini pojačavaju izlučivanje IFN–gama i GM–CSF–a te povećavaju ekspresiju adhezijskih molekula na endotelnim stanicama, olakšavajući time prodor leukocita i razaranje patogena. Na temelju različitih profila genske ekspresije, podtipovi makrofaga (npr. M1, M2) su identificirani.

B stanice mogu predočiti antigen T stanicama i oslobađaju citokine, ali njihova primarna funkcija je razviti u plazma stanice, koje proizvode i izlučuju protutijela.

Pacijenti s imunodeficijencijom B stanica (npr. X-vezana agamaglobulinemija) su posebno osjetljivi na rekurentne bakterijske infekcije.

Nakon nasumičnog preuređenja gena koji kodiraju imunoglobulin, B stanice imaju potencijal prepoznavanja gotovo neograničenog broja jedinstvenih antigena. Gensko preuređenje se događa prema programiranim koracima u koštanoj srži tijekom razvoja B stanica. Proces započinje s usmjerenom matičnom stanicom, nastavlja se kroz pro–B i pre–B stanične faze i rezultira stvaranjem nezrele B stanice. U ovom trenutku, sve stanice koje su u interakciji s vlastitom antigenom (autoimuna stanica) se ukloni iz populacije nezrelih B stanica putem inaktivacije ili apoptoze (imuna tolerancija). Nezrele B stanice koje nisu uklonjene (tj. one koje prepoznaju strani antigen) mogu nastaviti svoj razvoj prema zrelim naivnim B stanicama, napustiti koštanu srž i ući u periferne limfatične organe, gdje mogu naići na antigene.

Njihov odgovor na antigen ima 2 faze:

• Primarni imunosni odgovor: kada zrele naivne B stanice prvi put dođu u kontakt s antigenom, postaju limfoblasti, podvrgavaju se klonskoj proliferaciji te diferencijaciji u memorijske stanice, koje mogu odgovoriti na isti antigen u budućnosti ili pak postaju zrele plazma stanice koje proizvode protutijela. Nakon prvog izlaganja, ima latentni period od nekoliko dana prije nego što se protutijelo proizvodi. Zatim, samo se proizvodi IgM. Nadalje, pomoću T stanica, B stanice mogu dalje preurediti njihove Ig gene i preusmjeriti proizvodnju prema IgG, IgA ili IgE. Dakle, kod prvog izlaganja, odgovor je spor i osigurava ograničenu zaštitnu imunost.

• Sekundarni (anamnestički ili pojačivački) imunosni odgovor: kada se memorijske B i Th stanice ponovno izlože antigenu, memorijske B stanice se brzo proliferiraju, diferenciraju u zrele plazma stanice i odmah proizvode velike količine protutijela (uglavnom IgG zbog izotipskog prekapčanja posredovanog T stanicama). Protutijela su otpuštana u krv i ostala tkiva, gdje se može reagirati s antigenom. Dakle, nakon ponovnog izlaganja, imunosni odgovor je brži i učinkovitiji.

Da bi se alfa-beta T-stanice aktivirale, TCR se mora reagirati s antigenom-MHC (vidi sliku Dvo-signalni model za aktivaciju T-stanica). Kostimulirajuće pomoćne molekule također moraju reagirati (npr. CD28 na T stanicama reagiraju s CD80 i CD86 na antigen-predočnim stanicama); inače, T-stanica postaje anergična ili umire apoptozom. Neke dodatne molekule (npr. CTLA-4 na T stanici, koji također reagira s CD80 i CD86 na antigen-predočnoj stanici, PD-1 na T stanici, koji reagira s PD-L1 na antigen-predočnoj stanici) inhibiraju prethodno aktivirane T stanice i time ublaže imunološki odgovor. Molekule kao što su CTLA-4 i PD-1 te njihovi ligandi, nazivaju se molekule kontrolne točke jer signaliziraju da T stanicu treba spriječiti da nastavi svoju aktivnost. Stanice raka koje eksprimiraju molekule kontrolne točke mogu tako biti zaštićene od imunosnog sustava ograničavanjem aktivnosti tumor-specifičnih T stanica.

Monoklonska protutijela koja ciljaju molekule kontrolne točke na T stanicama ili na tumorskim stanicama (takozvani inhibitori kontrolne točke, vidi tablicu Neki imunoterapijski agensi u kliničkoj praksi) se upotrebljavaju za sprječavanje regulacije antitumorskih odgovora i za učinkovito liječenje nekih dosad otpornih karcinoma. Međutim, budući da su molekule kontrolne točke također uključene u druge tipove imunosnog odgovora, inhibitori kontrolne točke mogu uzrokovati ozbiljne imunološke povezane upalne i autoimune reakcije (i sistemske i specifične za organe).

Polimorfizmi u genu CTLA-4 je povezan s određenim autoimunim poremećajima, uključujući Gravesova bolest i dijabetes melitus tip I.

Dvo-signalni model za aktivaciju T stanica

α) i β lanci T staničnih receptora (TCR) povezuju antigen (Ag)-glavni kompleks tkivne podudarnosti (MHC) na antigen-predočnoj stanici (APC), te CD4 ili CD8 reagiraju s MHC-om. Obje akcije stimuliraju T stanice (prvi signal) preko pomoćnim CD3 lancima. Međutim, bez drugog (koaktivacijskog) signala, T stanica je anergična ili tolerantna. TCR je strukturno homologan B staničnim receptoru; α i β (ili γ i δ) lanci imaju konstantna (C) i varijabilna (V) područja. (1) = 1. signal; (2) = 2. signal.

Svaka vrsta stanica izlučuje nekoliko citokina (vidi tablicu Funkcije T stanica). Različiti obrasci proizvodnja citokina identificiraju druge funkcionalne fenotipove Th stanica. Ovisno o stimulirajućem patogenu, Th1 i Th2 stanice mogu, do određene mjere, regulirati aktivnost jednog drugog, što dovodi do dominacije Th1 ili Th2 odgovora.

Razlika između različitih Th stanica je od kliničkog značaja. Primjerice, Th1 odgovor dominira u tuberkuloidnoj gubi, a Th2 odgovor dominira u lepromatoznoj gubi. Th1 odgovor je karakterističan za određene autoimune poremećaje (npr. dijabetes melitus tip 1, multipla skleroza) i Th2 odgovor promiče proizvodnju IgE i razvoj alergijskih poremećaja, kao i pomaže B stanicama da proizvode autoprotutijela u nekim autoimunim poremećajima (npr. Gravesova bolest, mijastenija gravis). Th17 stanice, preko svoje uloge u upali, može također doprinijeti autoimunim poremećajima kao što su psorijaza i reumatoidni artritis. Pacijenti s imunodeficijencijama karakterizirane defektne Th17 stanice (npr. hiper-IgE [Job] sindrom) su posebno osjetljivi na infekcije Candida albicans i Staphylococcus aureus.

Regulatorne (supresorske) T stanice posreduje suprimiranje imunosnog odgovora i obično eksprimiraju transkripcijski faktor Foxp3. Proces uključuje funkcionalne podvrste CD4 ili CD8 T stanica koje ili luče citokine s imunosupresivnim svojstvima ili suprimiraju imunosni odgovor slabo definiranim mehanizmima koji zahtijevaju interstanični kontakt. Pacijenti s funkcionalnim mutacijama u Foxp3 razvijaju autoimuni poremećaj IPEX sindrom (imunodisregulacija, poliendokrinopatija, enteropatija, X-vezani sindrom).

Citotoksične T (Tc) stanice obično su CD8 ali mogu biti i CD4; one su neophodne za eliminaciju unutarstaničnih patogena, posebice virusa. Tc stanice imaju ulogu u odbacivanju transplantiranog organa.

Razvoj Tc stanica uključuje 3 faze:

• prekursorska stanica koja se može, kada se prikladno stimulira, diferencirati u Tc stanicu.

• efektorska stanica koja se diferencirala i može uništiti svoje odgovarajuće ciljeve

• memorijska stanica koja miruje (ne treba daljnju stimulaciju), ali je spremna postati efektorskom kada dođe do ponovne stimulacije izvornom kombinacijom antigen–MHC.

Potpuno aktivirane Tc stanice, kao prirodnoubilačke stanice, mogu uništiti zaraženu ciljnu stanicu inducirajući apoptozu.

Tc stanice mogu lučiti citokine i, kao Th stanice, su podijeljene u tipove Tc1 i Tc2 na temelju njihovih obrazaca proizvodnja citokina.

Tc stanice mogu biti

• singeneične: stvorene kao odgovor na vlastite (autologne) stanice modificirane virusnom infekcijom ili nekim drugim stranim proteinima.

• alogeneične: stvorene kao odgovor na stanice koje eksprimiraju strane MHC produkte (npr. kod transplantacije organa kad se donorske MHC molekule razlikuju od onih u primatelja transplantata).

Neke Tc stanice mogu izravno prepoznati strane MHC (izravni put); druge mogu prepoznati fragmente stranih MHC predočene vlastitim MHC molekulama primatelja transplantata (posredni put).

Prirodnoubilačke T stanice (NKT) su posebnu podskupinu T stanica. Aktivirane NKT stanice izlučuju IL-4 i IFN-gama i mogu pomoći u regulaciji imunosnog odgovora. NKT stanice se razlikuju od NK stanica u fenotipu i određenim funkcijama.

Mukozne mastocitne granule sadrže triptaze te kondroitin sulfat; vezivno tkivne mastocitne granule sadrže triptaza, himaza i heparin. Oslobađajući ovih medijatora, mastociti igraju ključnu ulogu u stvaranju zaštitnih akutnih upalnih odgovora; bazofili i mastociti su izvor reakcije preosjetljivosti tip I povezane s atopičnom alergijom. Degranulacija se može potaknuti križnim vezanjem IgE receptora ili fragmentima anafilatoksina komplementa C3a i C5a.

Pacijenti s nedostatkom NK stanica (npr. neke vrste teške kombinirane imunodeficijencije) posebno su osjetljivi na infekcije herpesa i humanog papiloma virusa.

Pacijenti s imunodeficijencijama koje utječu na sposobnost fagocita da unište patogene (npr. kronična granulomatozna bolest) posebno su osjetljivi na kronične bakterijske i gljivične infekcije.