Poremećaji metabolizma aminokiselina razgranatog lanca

Autor: Matt Demczko, MD

Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Joško Markić, dr. med.

Prijevod: dr. sc. Danijela Petković Ramadža, dr. med.

Valin, leucin i izoleucin su aminokiseline razgranatog lanca; nedostatak enzima uključenih u njihov metabolizam dovodi do nakupljanja organskih kiselina i posljedično teške metaboličke acidoze.

Postoje brojni poremećaji metabolizma amino kiselina razgranatog lanca (vidi tablicu), kao i mnogi drugi poremećaji metabolizma aminokiselina i organskih kiselina. Također vidjeti Postupak s bolesnikom u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest.

Poremećaji metabolizma aminokiselina razgranatog lanca

Bolest (OMIM broj)	Neispravni protein ili enzim	Neispravan gen ili geni (kromosomske lokacije)	Opaske
* Aminokiseline razgranatog lanca su valin, leucin i izoleucin. ^†Gen je identificiran i molekularna osnova je razjašnjena. OMIM = online mendelian inheritance in man (vidi OMIM database).
Bolest s mokraćom poput javorovog sirupa, ili ketoacidurija razgranatog lanca (248600)	Kompleks dehidrogenaza razgranatih α-ketokiselina (BCKD)		Biokemijski profil: Povišene koncentracije valina, leucina, izoleucina i aloizoleucina u plazmi Kliničke značajke (molekularne varijacije ne koreliraju s kliničkom oblicima bolesti izuzev što veliki postotak tipa II mutacija rezultira tiamin ovisnim oblikom bolesti): U klasičnom obliku, hipertonus, konvulzije, koma, smrt U intermedijarnom obliku, intelektualne poteškoće, neurološki simptomi, u stresnim okolnostima potpuna klinička ekspresija bolesti U periodičnom obliku, simptomi samo u stresnim okolnostima (primjerice vrućica, infekcija) U tiamin ovisnom obliku klinička slika je slična kao u intermedijarnom obliku bolesti Uslijed nedostatne aktivnosti E3 podjedinice klinički izražaj je sličan intermedijarnom obliku, ali praćen teškom laktacidozom, jer je E3 potreban za aktivnost piruvat dehidrogenaze i α-ketoglutarat dehidrogenaze Akutno liječenje: Peritonejska dijaliza, hemodijaliza, ili oboje; agresivno sprječavanje katabolizma, uključujući ograničenje unosa proteina, visoke doze glukoze, inzulin i posebnu hiperalimentaciju; osobito treba paziti na razvoj edema mozga i akutne upale gušterače Kronično liječenje: Ograničenje unosa aminokiselina razgranatog lanca, tiamin po potrebi Plan hitnog liječenja za akutna stanja koja mogu izazvati metaboličku krizu Transplantacija jetre
Tip IA	BCKD E1α podjedinica	BCKDHA (19q13)^†
Tip IB	BCKD E1β podjedinica	BCKDHB (6p22-P21)^†
Tip II	BCKD E2 podjedinica	DBT (1p31)^†
Tip III	BCKD E3 podjedinica	DLD (7q31-Q32)^†
Propionska acidemija (606054)	Propionil-CoA karboksilaza		Biokemijski profil: Povišena koncentracija glicina u plazmi, u urinu metilcitrat, 3-hidroskipropionat, propionilglicin i tiglilglicin Kliničke značajke: Hipotonija, povraćanje, letargija, koma, ketoacidoza, hipoglikemija, hiperamonijemija, supresija koštane srži, usporen rast, intelektualne teškoće, tjelesna invalidnost Liječenje: Tijekom akutne epizode visoke doze glukoze, agresivna nadoknada tekućine, ograničenje unosa proteina Pri jako povišenoj koncentraciji amonijaka može biti potrebna hemodijaliza ili peritonejska dijaliza Za dugoročnu kontrolu bolesti ograničen unos treonina, valina, izoleucina i metionina; nadomještanje karnitina; biotin u bolesnika s biotin ovisnim oblikom bolesti (vidjeti također u nastavku multipli manjak karboksilaza i nedostatak biotinidaze) Povremeno antibiotsko liječenje s ciljem smanjenja bakterijskog stvaranja propionske kiseline u crijevima Hitni plan za akutne bolesti koje mogu izazvati metaboličku krizu
Tip I	α-podjedinica	PCCA (13q32)^†
Tip II	β-podjedinica	PCCB (3q21-q22)^†
Multipli nedostatak karboksilaza (253270)	Holokarboksilaza sintetaza	HLCS (21q22.1)^†	Biokemijski profil: Isto kao i za propionsku acidemiju, ali uz povišen laktat i 3-metilkrotonat Kliničke značajke: Osip, alopecija, epileptički napadaji, hipotonija, razvojno zaostajanje, ketoacidoza, T- i B-stanična imunodeficijencija, gubitak sluha Liječenje: Biotin, karnitin
Nedostatak biotinidaze (253260)	Biotinidaza	BTD (3p25)^†	Klinička obilježja slična kao u multiplom nedostatku karboksilaza Liječenje: Biotin, karnitin
Metilmalonska acidemija (defekt Mut; 251000)	Metilmalonil-CoA mutaza Mut0 (nema aktivnosti enzima) Mut- (rezidualna aktivnost enzima)	MUT (6p21)^†	Biokemijski profil: Povišena koncentracija glicina u plazmi; u urinu metilmalonat, 3-hidroskipropionat, metilcitrat i tiglilglicin Kliničke značajke: Hipotonija, povraćanje, letargija, koma, ketoacidoza, hipoglikemija, hiperamonijemija, supresija koštane srži, usporen rast, intelektualne teškoće i tjelesni invaliditet Liječenje: Tijekom akutne epizode visoke doze glukoze, agresivno nadomještanje tekućine i ograničenje unosa proteina Brižljiv nadzor zbog mogućnosti razvoja moždanog udara, zatajenja bubrega i akutne upale gušterače Za izrazitu hiperamonijemiju može biti potrebna hemodijaliza ili peritonejska dijaliza U dugoročnoj kontroli bolesti ograničen unos treonina, valina, izoleucina i metionina; nadomještanje karnitina; vitamin B₁₂ za pacijente s tipom Mut- Povremeno antibiotsko liječenje sa svrhom smanjenja stvaranja propionske kiseline u bakterijama crijeva Hitan plan liječenja za akutne bolesti koje mogu izazvati metaboličku krizu
Metilmalonska acidemija (cblA; 251100)	Mitohondrijska kobalamin translokaza	MMAA (4q31.1-q31.2)^†	Biokemijski profil: Slično metilmalonskoj acidemiji zbog nedostatka mutaze Kliničke značajke: Slično metilmalonskoj acidemiji zbog nedostatka mutaze Liječenje: Visoke doze hidroksokobalamina
Metilmalonska acidemija (cblB; 251110)	ATP: kob(1)alamin adenozil transferaza	MMMB (12q24)^†	Biokemijski profil: Slično metilmalonskoj acidemiji zbog nedostatka mutaze Kliničke značajke: Slično metilmalonskoj acidemiji zbog nedostatka mutaze Liječenje: visoke doze hidroksokobalamina
Metilmalonska acidemija-homocistinurija-megaloblastična anemija (cblC; 277400)	Metilmalonil-CoA mutaza i metilen tetrahidrofolat: homocistein metiltransferaza	genetski heterogena	Biokemijski profil: Slično metilmalonskoj acidemiji cblA i cblB, ali i homocistinemija, homocistinurija, nizak metionin, visok cistationin; normalan kobalamin u serumu Kliničke značajke: Slično cblA i cblB, ali i megaloblastična anemija Liječenje: Ograničenje unosa proteina, visoke doze hidroksokobalamina
Metilmalonska acidemija-homocistinurija-megaloblastična anemija (cblD; 277410)	Nije definirano	genetski heterogena	Slično metilmalonskoj acidemiji cblC
Metilmalonska acidemija-homocistinurija-megaloblastična anemija (cblF; 277380)	Poremećaj otpuštanja kobalamina iz lizosoma	genetski heterogena	Slično metilmalonskoj acidemiji cblC
Metilmalonska acidemija-homocistinurija-megaloblastična anemija (nedostatak intrinzičnog faktora; 261000)	Intrinzični faktor	GIF (11q13)^†	Slično metilmalonskoj acidemiji cblC
Metilmalonska acidemija-homocistinurija-megaloblastična anemija (Imerslund-Graesbeck sindrom; 261100)	Kubilin (receptor intrinzičnog faktora)	CUBN (10p12.1)^†	Slično metilmalonskoj acidemiji cblC
Metilmalonska acidemija-homocistinurija-megaloblastična anemija (nedostatak transkobalamina II; 275350)	Transkobalamin II	TC2 (22q11.2)^†	Slično metilmalonskoj acidemiji cblC
Nedostatak metilmalonil semialdehid dehidrogenaze s blagom metilmalonskom acidemijom (603178)	Metilmalonil semialdehid dehidrogenaza (vidi niže i poremećaje β- i γ-aminokiselina)	ALDH6A1 (14q24.1)	Biokemijski profil: Umjereno povišen metilmalonat u urinu Kliničke značajke: Razvojno zaostajanje, epileptički napadaji Učinkovitog liječenja nema
Metilmalonska acidemija-homocistinurija (cblH; 606169)	Nije definirano	genetski heterogena	Slično metilmalonskoj acidemiji cblA
Izovalerična acidemija (243500)	Izovaleril-CoA dehidrogenaza	IVD (15q14-Q15)^†	Biokemijski profil: Izovaleril glicin, 3-hidroksiizovalerat Kliničke značajke: Karakterističan miris poput znojnih nogu, povraćanje, letargija, acidoza, intelektualne teškoće, supresija koštane srži, hipoglikemija; ketoacidoza, hiperamonijemija, neonatalna smrt Liječenje: Ograničen unos leucina, nadomještanje glicina i karnitina
Nedostatak 3-metilkrotonil-CoA karboksilaze	3-metilkrotonil CoA karboksilaza		Biokemijski profil: Povišeni 3-hidroksiizovalerat, 3-metilkrotonilglicin i 3-hidroksiizovalerilkarnitin Kliničke značajke: Epizodno povraćanje, acidoza, hipoglikemija, hipotonija, intelektualne teškoće, koma; ponekad intelektualne teškoće bez drugih simptoma Liječenje: Ograničen unos leucina (Vidi također gore multipli manjak karboksilaza i nedostatak biotinidaze)
Tip I (210200)	α-podjedinica	MCCC1 (3q25-P27)^†
Tip II (210210)	β-podjedinica	MCCC2 (5q12-P13)^†
3-metilglutakonična acidurija tip I (250950)	3-metilglutakonil-CoA hidrataza	AUH (9)^†	Biokemijski profil: Povišen 3-metilglutakonat i 3-hidroksiizolvalerat u urinu Kliničke značajke: Acidoza, hipotonija, hepatomegalija, usporen razvoj govora Liječenje: Karnitin; korist od ograničenja unosa leucina nije dokazana
3-metilglutakonična acidurija tip II (sindrom Barth; 302060)	Tafazzin	TAZ (Xq28)^†	Biokemijski profil: Povišen 3-metilglutakonat i 3-metilglutarat u urinu Kliničke značajke: Miopatija, dilatacijska kardiomiopatija, abnormalnosti mitohondrija, neutropenija, razvojno zaostajanje Liječenje: Pantotenska kiselina
3-metilglutakonična acidurija tipa III (Costeff optička atrofija, 258501)	Nije definirano	OPA3 (19q13)^†	Biokemijski profil: Povišen 3-metilglutakonat i 3-metilglutarat u urinu Kliničke značajke: Atrofija vidnih živaca, ataksija, spastičnost, koreiformni pokreti Učinkovitog liječenja nema
3-metilglutakonična acidurija tipa IV (250951)	Nije definirano	Nije definirano	Biokemijski profil: Povišen 3-metilglutakonat i 3-metilglutarat u urinu Kliničke značajke: Varijabilni izražaj, zaostajanje u rastu i razvojno zaostajanje, hipotonija, konvulzije, optička atrofija, gluhoća, kardiomiopatija, acidoza Učinkovitog liječenja nema
Nedostatak 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA liaze (246450)	3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA liaza	HMGCL (1pter-P33)^†	Biokemijski profil: Povišen 3-hidroksi-3-metilglutarat, 3-metilglutakonat i 3-hidroksiizvalerat; povišene razine 3-metiglutarilkarnitina Kliničke značajke: Sindrom sličan Reye-ovom, povraćanje, hipotonija, acidoza, hipoglikemija, letargija, hiperamonijemija bez ketoze Liječenje: Ograničeni unos leucina, kontrola glikemija
Mevalonska acidurija (251170, 260920)	Mevalonat kinaza	MVK (12q24)^†	Biokemijski profil: Povišena kreatin kinaza, aminotransferaze, leukotrieni i mevalonska kiselina u urinu; snižen kolesterol Kliničke značajke: U klasičnom obliku, niski rast, hipotonija, zaostajanje u razvoju, dismorfična obilježja, katarakta, povraćanje, proljev, hepatosplenomegalija, artralgija, limfadenopatija, atrofija velikog i malog mozga, anemija, trombocitopenija, rana smrt U hiper IgD obliku, periodične vrućice, povraćanje, proljev, artralgija, bol u trbuhu, osip, splenomegalija, povišene serumske koncentracije IgD i IgA Liječenje: Kortikosteroidi tijekom akutnih napadaja; ponekad korist od blokatora IL-1 i TNF-a, transplantacija matičnih hematopoetskih stanica
Manjak mitohondrijske acetoacetil-CoA tiolaze (607809)	Acetil-CoA tiolaza	ACAT1 (11q22.3-a23.1)^†	Biokemijski profil: Povišen 2-metil-3-hidroksibutirat i 2-metilacetoacetat u urinu, povišen tiglilglicin u plazmi Kliničke značajke: Epizode ketoacidoze, povraćanje, proljev, koma, intelektualne teškoće Liječenje: Niskoproteinska dijeta, ograničen unos izoleucina
Nedostatak izobutiril-CoA dehidrogenaze	Izobutiril-CoA dehidrogenaza	Nije definirano	Biokemijski profil: Povišen C-4 karnitin, niski slobodni karnitin Kliničke značajke: Anemija, kardiomiopatija Liječenje: Karnitin
Nedostatak 3-hidroksiizobutiril-CoA deacilaze (metakrilna acidurija; 250620)	3-hidroksiizobutiril-CoA deacilaza	Nije definirano	Biokemijski profil: Povišen S-(2-karboksipropil)-cistein i S-(2-karboksipropil) -cisteamin Kliničke značajke: Usporen rast i razvojno zaostajanje, dismorfija, anomalije kralješaka, malformacije SŽS-a, smrt Učinkovitog liječenja nema
3-hidroksiizobutirična acidurija (236795)	3-hidroksiizobutirat dehidrogenaza	HIBADH (kromosomska lokacija nije određena)	Biokemijski profil: Povišen 3-hidroksiizobutirat u urinu; u 50% bolesnika povišen laktat Kliničke značajke: Dismorfija, malformacije SŽS-a, hipotonija, ketoacidoza Liječenje: Niskoproteinska dijeta, karnitin
2-metilbutiril glicinurija (600301)	Acil-CoA dehidrogenaza kratkih razgranatih lanaca	ACADSB (10q25-Q26)^†	Biokemijski profil: Povišen 2-metilbutirilglicin u urinu Kliničke značajke: Hipotonija, atrofija mišića, letargija, hipoglikemija, hipotermija Učinkovitog liječenja nema
Etilmalonska encefalopatija (602473)	Mitohondrijski protein nepoznate funkcije	ETHE1 (19q13.32)^†	Biokemijski profil: Povišene etilmalonska i metilsukcinična kiselina u urinu, povišen laktat u serumu Kliničke značajke: Retinopatija, akrocijanoza, proljev, petehije, razvojno zaostajanje, intelektualne teškoće, ekstrapiramidni simptomi, ataksija, napadaji, hiperintenziteti u bazalnim ganglijima Učinkovitog liječenja nema
Malonska aciduria (248360)	Malonil-CoA dekarboksilaza	MLYCD (16q24)^†	Biokemijski profil: Povišen laktat, malonat, metilmalonat i malonilkarnitin Kliničke značajke: Hipotonija, razvojno zaostajanje, hipoglikemija, acidoza Liječenje: Nema učinkovitog liječenja; prehrana s ograničenim unosom masti, bogata ugljikohidratima Neki pacijenti imaju korist od davanja karnitina
Hipervalinemija ili hiperizoleucin-hiperleucinemija (277100)	Mitohondrijska aminotransferaza razgranatih lanaca 2	BCAT2 (19q13)	Biokemijski profil: Povišen valin u urinu i serumu Kliničke značajke: Zaostajanje u rastu Liječenje: Ograničen unos valina

Bolest s mokraćom poput javorova sirupa

Ovo je skupina autosomno recesivnih bolesti uzrokovanih nedostatkom jedne ili više podjedinica dekarboksilaze uključene u drugom koraku katabolizma aminokiselina razgranatog lanca. Premda su prilično rijetke, incidencija im je značajna (možda 1/200 poroda) u Amiša i Menonita.

Klinička obilježja su miris tijela koji je sličan mirisu javorova sirupa (osobito jak u cerumenu) te jako izražena bolest u prvim danima života. Počinje povraćanjem i letargijom, a ako se ne liječi napreduje do konvulzija, kome i smrti. Bolesnici s blažim oblicima bolesti mogu imati simptome samo tijekom stresa (npr. infekcije, kirurškog zahvata).

Biokemijski se nalazi teška ketonemija i acidemija. Dijagnoza se postavlja na osnovi povišene koncentracije aminokiselina razgrananog lanca (osobito leucina) u plazmi. Također vidjeti Postupak s bolesnikom u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest.

U akutnom pogoršanju može biti potrebno hitno liječenje peritonejskom ili hemodijalizom, uz intravensku hidraciju i prehranu (uključujući ograničenje unosa proteina i visoke doze glukoze). Bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućnosti razvoja moždanog edema i akutne upale gušterače.

Dugoročno zbrinjavanje uključuje ograničenje unosa aminokiselina razgranatog lanca; međutim, određen unos istih je potreban za normalne metaboličke funkcije. Tiamin je kofaktor u reakciji dekarboksilacije te neki bolesnici povoljno reagiraju na visoke doze tiamina (do 200 mg PO jednom na dan). Bolesnici trebaju imati plan zbrinjavanja u akutnim bolestima koje mogu izazvati metaboličku krizu. Presađivanje jetre dovodi do izlječenja.

Izovalerična acidemija

Treći korak u metabolizmu leucina je dehidrogenacija, pretvaranje izovaleril CoA u 3–metilkrotonil CoA. Nedostatak dehidrogenaze dovodi do izovalerične acidemije, također poznate pod nazivom “sindrom znojnih nogu”, jer nakupljena izovalerična kiselina ima miris koji podsjeća na znoj.

Akutni oblik se klinički očituje u prvih nekoliko dana života, u vidu slabog hranjenja, povraćanja i respiratornog distresa, do čega dolazi uslijed razvoja metaboličke acidoze s dubokim anionskim zjapom, hipoglikemije i hiperamonijemije. Često dolazi do supresije koštane srži. Kronični intermitentni oblik se može očitovati tek nakon nekoliko mjeseci ili godina.

Dijagnoza se postavlja otkrivanjem povišene koncentracije izovalerične kiseline i njezinih metabolita u krvi ili mokraći. (Također vidjeti Postupak s bolesnikom u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest.)

Akutno liječenje se sastoji od intravenske hidracije, osiguravanja primjerenog kalorijskog unosa (uključujući visoke doze glukoze) i postupaka za poticanje izlučivanja izovalerične kiseline bubrezima. Ako ovi postupci nisu dovoljni, može biti potrebna eksangvinotransfuzija i peritonejska dijaliza. Dugoročno liječenje se osniva na ograničenju unosa leucina uz dodatak glicina i karnitina. Uz liječenje je prognoza izvrsna.

Propionska acidemija

Nedostatak propionil CoA karboksilaze, enzima odgovornog za pretvorbu propionske kiseline u metilmalonat, uzrokuje nakupljanje propionske kiseline.

Bolest se očituje u prvim danima ili tjednima života, problemima s hranjenjem, povraćanjem i respiratornim distresom uslijed metaboličke acidoze povećanog anionskog zjapa, hipoglikemije i hiperamonijemije. Može doći do konvulzija, a česta je supresija koštane srži. Fiziološki stres može izazvati ponavljane krize. Pacijenti koji prežive krizu mogu imati tubulopatiju, intelektualne poteškoće i neurološke komplikacije. Propionska acidemija također može biti dio multiplog nedostatka karboksilaza, biotina ili biotinidaze.

Na dijagnozu upućuju povišene koncentracije metabolita propionske kiseline, uključujući metilcitrat i tiglat te njihovih konjugata glicina u krvi i mokraći, a potvrđuje se mjerenjem aktivnosti propionil CoA karboksilaze u leukocitima ili kulturi fibroblasta. Također vidjeti Postupak s bolesnikom u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest

Akutno liječenje propionske acidemije uključuje intravensku hidraciju (uključujući visoke doze glukoze), osiguravanje primjerenog kalorijskog unosa, ograničenje unosa proteina; karnitin također može biti koristan. Ako ovi postupci nisu učinkoviti, može biti potrebna eksangvinotransfuzija i peritonjska dijaliza. Dugročno se liječi ograničenjem unosa aminokiselina koje se ne mogu razgraditi i masnih kiselina neparnog lanca hranom, te trajnim nadomještanjem karnitina. Nekolicina bolesnika povoljno reagiraja na visoke doze biotina, jer je on kofaktor za propionil CoA i druge karboksilaze. Povremeno antibiotsko liječenje se može provesti sa svrhom smanjenja stvaranja propionske kiseline u crijevnim bakterijama. Bolesnici trebaju imati hitni plan liječenja akutnih bolesti koje mogu izazvati metaboličku krizu.

Metilmalonska acidemija

Ova bolest je uzrokovana nedostatkom metilmalonil CoA mutaze, koja pretvara metilmalonil CoA (produkt karboksilacije propionil CoA) u sukcinil CoA. Adenozilkobalamin, metabolit vitamina B₁₂ je kofaktor ovog enzima, a njegov manjak također može uzrokovati metilmalonsku acidemiju (a također i homocistinuriju i megaloblastičnu anemiju). Uslijed ovog poremećaja se nakuplja metilmalonska kiselina. Vrijeme pojave simptoma, klinički znakovi i liječenje su slični onima kod propionske acidemije, osim što u nekih bolesnika povoljno može djelovati kobalamin, a ne biotin.