Poremećaji metabolizma aminokiselina razgranatog lanca

Autor: Matt Demczko, MD
Urednik sekcije: prof. prim. dr. sc. Joško Markić, dr. med.
Prijevod: dr. sc. Danijela Petković Ramadža, dr. med.

Valin, leucin i izoleucin su aminokiseline razgranatog lanca; nedostatak enzima uključenih u njihov metabolizam dovodi do nakupljanja organskih kiselina i posljedično teške metaboličke acidoze.

Postoje brojni poremećaji metabolizma amino kiselina razgranatog lanca (vidi tablicu), kao i brojni drugi poremećaji metabolizma aminokiselina i organskih kiselina. Također vidjeti Postupak s bolesnikom u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest.

Poremećaji metabolizma aminokiselina razgranatog lanca

Bolest (OMIM broj)

Neispravan protein ili enzim

Komentari

* Aminokiseline razgranatog lanca su valin, leucin i izoleucin.

† Za potpune informacije o genima, molekulama i kromosomskim lokusima pogledajte Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database.

Bolest s mokraćom poput javorovog sirupa, ili ketoacidurija razgranatih lanaca (248600†)

Kompleks dehidrogenaza razgranatih alfa-ketokiselina (BCKD)

Biokemijski profil: Povišene koncentracije valina, leucina, izoleucina i aloizoleucina u plazmi

Kliničke značajke (molekularne varijacije ne koreliraju s kliničkim oblicima bolesti izuzev što veliki postotak tipa II mutacija rezultira o tiaminu ovisnim oblikom bolesti):

U klasičnom obliku, hipertonus, konvulzije, koma, smrt

U intermedijarnom obliku, intelektualne poteškoće, neurološki simptomi, u stresnim okolnostima potpuna klinička ekspresija bolesti

U periodičnom obliku, simptomi samo u stresnim okolnostima (primjerice vrućica, infekcija)

U o tiaminu ovisnom obliku klinička slika je slična kao u intermedijarnom obliku bolesti

Uslijed nedostatne aktivnosti E3 podjedinice klinički izražaj je sličan intermedijarnom obliku, ali praćen teškom laktacidozom, jer je E3 potreban za aktivnost piruvat dehidrogenaze i α-ketoglutarat dehidrogenaze

Akutno liječenje: Peritonejska dijaliza, hemodijaliza, ili oboje; agresivno sprječavanje katabolizma, uključujući ograničenje unosa proteina, visoke doze glukoze, inzulin i posebna hiperalimentacija; osobito treba paziti na razvoj edema mozga i akutne upale gušterače

Kronično liječenje: Ograničenje unosa aminokiselina razgranatog lanca, tiamin ovisno o obliku bolesti

Plan hitnog liječenja za akutna stanja koja mogu izazvati metaboličku krizu

transplantacija jetre

Tip IA

BCKD E1alfa podjedinica

Tip IB

BCKD E1beta podjedinica

Tip II

BCKD E2 podjedinica

Tip III

BCKD E3 podjedinica

Propionska acidemija (606054†)

Propionil-CoA karboksilaza

Biokemijski profil: Povišena koncentracija glicina u plazmi, u urinu metilcitrat, 3-hidroskipropionat, propionilglicin i tiglilglicin

Kliničke značajke: Hipotonija, povraćanje, letargija, koma, ketoacidoza, hipoglikemija, hiperamonijemija, supresija koštane srži, usporen rast, intelektualne poteškoće, tjelesna invalidnost

Liječenje: Tijekom akutne epizode visoke doze glukoze, agresivna nadoknada tekućine, ograničenje unosa proteina

Pri jako povišenoj koncentraciji amonijaka može biti potrebna hemodijaliza ili peritonejska dijaliza

Za dugoročnu kontrolu bolesti ograničen unos treonina, valina, izoleucina i metionina; nadomještanje karnitina; biotin u bolesnika s o biotinu ovisnim oblikom bolesti (vidjeti također u nastavku multipli manjak karboksilaza i nedostatak biotinidaze)

Povremeno antibiotsko liječenje s ciljem smanjenja bakterijskog stvaranja propionske kiseline u crijevima

Plan hitnog liječenja za akutna stanja koja mogu izazvati metaboličku krizu

Tip I

Alfa-podjedinica

Vrsta II

Beta-podjedinica

Multipli nedostatak karboksilaza (253270†)

Holokarboksilaza sintetaza

Biokemijski profil: Isto kao i za propionsku acidemiju, ali uz povišen laktat i 3-metilkrotonat

Kliničke značajke: Osip, alopecija, epileptički napadaji, hipotonija, razvojno zaostajanje, ketoacidoza, T- i B-stanična imunodeficijencija, gubitak sluha

Liječenje: Biotin, karnitin

Nedostatak biotinidaze (253260†)

Biotinidaza

Klinička obilježja slična kao u multiplom nedostatku karboksilaza

Liječenje: Biotin

Metilmalonska acidemija (defekt Mut; 251000†)

Metilmalonil-CoA mutaza

Mut0 (nema aktivnosti enzima)

Mut- (određena rezidualna aktivnost enzima)

Biokemijski profil: Povišena koncentracija glicina u plazmi; u urinu povišen metilmalonat, 3-hidroskipropionat, metilcitrat i tiglilglicin

Kliničke značajke: Hipotonija, povraćanje, letargija, koma, ketoacidoza, hipoglikemija, hiperamonijemija, supresija koštane srži, usporen rast, intelektualne poteškoće i tjelesni invaliditet

Liječenje: Tijekom akutne epizode visoke doze glukoze, agresivno nadomještanje tekućine i ograničenje unosa proteina

Brižljiv nadzor zbog mogućnosti razvoja moždanog udara, zatajenja bubrega i akutne upale gušterače

Za izrazitu hiperamonijemiju može biti potrebna hemodijaliza ili peritonejska dijaliza

Za dugoročnu kontrolu bolesti ograničen unos treonina, valina, izoleucina i metionina; nadomještanje karnitina; vitamin B12 za pacijente s tipom Mut-

Povremeno antibiotsko liječenje s ciljem smanjenja bakterijskog stvaranja propionske kiseline u crijevima

Plan hitnog liječenja za akutna stanja koja mogu izazvati metaboličku krizu

Metilmalonska acidemija (cblA; 251100†)

Mitohondrijska kobalamin translokaza

Biokemijski profil: Slično metilmalonskoj acidemiji zbog nedostatka mutaze

Kliničke značajke: Slično metilmalonskoj acidemiji zbog nedostatka mutaze

Liječenje: Visoke doze hidroksokobalamina

Metilmalonska acidemija (cblB; 251110†)

ATP: kob(I)alamin adenozil transferaza

Biokemijski profil: Slično metilmalonskoj acidemiji zbog nedostatka mutaze

Kliničke značajke: Slično metilmalonskoj acidemiji zbog nedostatka mutaze

Liječenje: Visoke doze hidroksokobalamina

Metilmalonska acidemija-homocistinurija (cblC; 277400†)

Metilmalonil-CoA mutaza i metionin sintaza

Biokemijski profil: Slično metilmalonskoj acidemiji cblA i cblB, ali i homocistinemija, homocistinurija, nizak metionin, visok cistationin; normalan kobalamin u serumu

Kliničke značajke: Slično cblA i cblB, ali i megaloblastična anemija

Liječenje: Ograničenje unosa proteina, visoke doze hidroksokobalamina

Metilmalonska acidurija i homocistinurija (cblD; 277410†)

Metilmalonil-CoA mutaza i metionin sintaza

Slično kao metilmalonska acidurija i homocistinurija cblC

Metilmalonska acidurija i homocistinurija (cblF; 277380†)

Poremećaj otpuštanja kobalamina iz lizosoma

Slično kao metilmalonska acidurija i homocistinurija cblC

Nedostatak intrinzičnog faktora (261000†)

Intrinzični faktor

Megaloblastična anemija

Megaloblastična anemija 1 (sindrom Imerslund-Graesbeck; 261100†)

Kubilin (receptor intrinzičnog faktora)

Megaloblastična anemija

Nedostatak transkobalamina II

Transkobalamin II

Metilmalonska acidurija, megaloblastična anemija i pancitopenija

Nedostatak metilmalonat semialdehid dehidrogenaze s blagom metilmalonskom acidemijom (603178†)

Metilmalonat semialdehid dehidrogenaza (vidi niže i poremećaje beta- i gama-aminokiselina)

Biokemijski profil: Umjereno povišen metilmalonat u urinu

Kliničke značajke: Razvojno zaostajanje, epileptički napadaji

Liječenje: Nema učinkovitog liječenja.

Izovalerična acidemija (243500†)

Izovaleril-CoA dehidrogenaza

Biokemijski profil: Izovaleril glicin, 3-hidroksiizovalerat

Kliničke značajke: Karakterističan miris poput znojnih nogu, povraćanje, letargija, acidoza, intelektualne poteškoće, supresija koštane srži, hipoglikemija; ketoacidoza, hiperamonijemija, neonatalna smrt

Liječenje: Ograničen unos leucina, nadomještanje glicina i karnitina

Nedostatak 3-metilkrotonil-CoA karboksilaze

3-metilkrotonil CoA karboksilaza

Biokemijski profil: Povišeni 3-hidroksiizovalerat, 3-metilkrotonilglicin i 3-hidroksiizovalerilkarnitin

Kliničke značajke: Epizodno povraćanje, acidoza, hipoglikemija, hipotonija, intelektualne poteškoće, koma; ponekad intelektualne teškoće bez drugih simptoma

Liječenje: Ograničen unos leucina

(Vidi također Multipli manjak karboksilaza i Nedostatak biotinidaze)

Tip I (210200†)

Alfa-podjedinica

Tip II (210210†)

Beta-podjedinica

3-metilglutakonična acidurija tip I (250950†)

3-metilglutakonil-CoA hidrataza

Biokemijski profil: Povišen 3-metilglutakonat i 3-hidroksiizolvalerat u urinu

Kliničke značajke: Acidoza, hipotonija, hepatomegalija, usporen razvoj govora

Liječenje: Karnitin; korist od ograničenja unosa leucina nije dokazana

3-metilglutakonična acidurija tip II (sindrom Barth; 302060†)

Tafazzin

Biokemijski profil: Povišen 3-metilglutakonat i 3-metilglutarat u urinu

Kliničke značajke: Miopatija, dilatacijska kardiomiopatija, abnormalnosti mitohondrija, neutropenija, razvojno zaostajanje

Liječenje: Pantotenska kiselina

Elamipretid je pokazao pozitivan učinak u ranim kliničkim ispitivanjima.

3-metilglutakonična acidurija tipa III (Costeff optička atrofija, 258501†)

Nije određeno

Biokemijski profil: Povišen 3-metilglutakonat i 3-metilglutarat u urinu

Kliničke značajke: Atrofija vidnih živaca, ataksija, spastičnost, koreiformni pokreti

Liječenje: Nema učinkovitog liječenja

3-metilglutakonična acidurija tipa IV (250951†)

Nije određeno

Biokemijski profil: Povišen 3-metilglutakonat i 3-metilglutarat u urinu

Kliničke značajke: Varijabilni izražaj, zaostajanje u rastu i razvojno zaostajanje, hipotonija, konvulzije, optička atrofija, gluhoća, kardiomiopatija, acidoza

Liječenje: Nema učinkovitog liječenja

Nedostatak 3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA liaze (246450†)

3-hidroksi-3-metilglutaril-CoA liaza

Biokemijski profil: Povišen 3-hidroksi-3-metilglutarat, 3-metilglutakonat i 3-hidroksiizvalerat; povišen 3-metiglutarilkarnitina u plazmi

Kliničke značajke: Sindrom sličan Reye-ovom, povraćanje, hipotonija, acidoza, hipoglikemija, letargija, hiperamonijemija bez ketoze

Liječenje: Ograničeni unos leucina, kontrola hipoglikemije

Mevalonska acidurija (610377†), Sindrom hiper-IgD (260920†)

Mevalonat kinaza

Biokemijski profil: Povišena kreatin kinaza, aminotransferaze, leukotrieni i mevalonska kiselina u urinu; snižen kolesterol

Kliničke značajke: U klasičnom obliku, niski rast, hipotonija, zaostajanje u razvoju, dismorfična obilježja, katarakta, povraćanje, proljev, hepatosplenomegalija, artralgija, limfadenopatija, atrofija velikog i malog mozga, anemija, trombocitopenija, rana smrt

U hiper-IgD obliku, periodične vrućice, povraćanje, proljev, artralgija, bol u trbuhu, osip, splenomegalija, povišene serumske koncentracije IgD i IgA

Liječenje: Kortikosteroidi tijekom akutnih epizoda; ponekad koriste blokatori IL-1 i faktora tumorske nekroze te transplantacija matičnih hematopoetskih stanica

Manjak mitohondrijske acetoacetil-CoA tiolaze (607809†)

Acetil-CoA tiolaza

Biokemijski profil: Povišen 2-metil-3-hidroksibutirat i 2-metilacetoacetat u urinu, povišen tiglilglicin u plazmi

Kliničke značajke: Epizode ketoacidoze, povraćanje, proljev, koma, intelektualne teškoće

Liječenje: Niskoproteinska dijeta, ograničen unos izoleucina

Nedostatak izobutiril-CoA dehidrogenaze (611283†)

Izobutiril-CoA dehidrogenaza

Biokemijski profil: Povišen C-4 karnitin, niski slobodni karnitin

Kliničke značajke: Anemija, kardiomiopatija

Liječenje: Karnitin

Nedostatak 3-hidroksiizobutiril-CoA deacilaze (metakrilna acidurija; 250620†)

3-hidroksiizobutiril-CoA deacilaza

Biokemijski profil: Povišen S-(2-karboksipropil)-cistein i S-(2-karboksipropil) -cisteamin

Kliničke značajke: Usporen rast i razvojno zaostajanje, dismorfija, anomalije kralješaka, malformacije središnjeg živčanog sustava, smrt

Liječenje: Nema učinkovitog liječenja

3-hidroksiizobutirična acidurija (236795†)

3-hidroksiizobutirat dehidrogenaza

Biokemijski profil: Povišen 3-hidroksiizobutirat u urinu; u 50% bolesnika povišen laktat

Kliničke značajke: Dismorfija, malformacije središnjeg živčanog sustava, hipotonija, ketoacidoza

Liječenje: Niskoproteinska dijeta, karnitin

2-metilbutiril glicinurija (600301†)

Acil-CoA dehidrogenaza kratkih razgranatih lanaca

Biokemijski profil: Povišen 2-metilbutirilglicin u urinu

Kliničke značajke: Hipotonija, atrofija mišića, letargija, hipoglikemija, hipotermija

Liječenje: Nema učinkovitog liječenja

Etilmalonska encefalopatija (602473†)

Mitohondrijski protein nepoznate funkcije

Biokemijski profil: Povišene etilmalonska i metilsukcinična kiselina u urinu, povišen laktat u serumu

Kliničke značajke: Retinopatija, akrocijanoza, proljev, petehije, razvojno zaostajanje, intelektualne poteškoće, ekstrapiramidni simptomi, ataksija, epileptički napadaji, hiperintenziteti u bazalnim ganglijima

Liječenje: Nema učinkovitog liječenja

Malonska aciduria (248360†)

Malonil-CoA dekarboksilaza

Biokemijski profil: Povišen laktat, malonat, metilmalonat i malonilkarnitin

Kliničke značajke: Hipotonija, razvojno zaostajanje, hipoglikemija, acidoza

Liječenje: Nema učinkovitog liječenja; prehrana s ograničenim unosom masti, bogata ugljikohidratima

Neki pacijenti imaju korist od davanja karnitina

Hipervalinemija (277100†)

Valin transaminaza

Biokemijski profil: Povišen valin u urinu i serumu

Kliničke značajke: Zaostajanje u rastu

Liječenje: Ograničen unos valina

Bolest s mokraćom poput javorova sirupa

Ovo je skupina autosomno recesivnih bolesti uzrokovanih nedostatkom jedne ili više podjedinica dekarboksilaze aktivne u drugom koraku katabolizma aminokiselina razgranatog lanca. Premda su prilično rijetke, incidencija im je značajna (možda 1/200 poroda) u populaciji Menonita.

Klinička obilježja su miris tijela koji je sličan mirisu javorova sirupa (osobito jak u cerumenu) te teška bolest u prvim danima života. Počinje povraćanjem i letargijom, a ako se ne liječi napreduje do konvulzija, kome i smrti. Bolesnici s blažim oblicima bolesti mogu imati simptome samo tijekom stresa (npr. infekcije, kirurški zahvat).

Biokemijska obilježja su teška ketonemija i acidemija. Dijagnoza bolesti s mokraćom poput javorovog sirupa se postavlja na osnovi povišene koncentracije aminokiselina razgrananog lanca (osobito leucina) u plazmi, a potvrdi se genskim testiranjem. Također vidjeti Postupak s bolesnikom u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest.

U akutnom pogoršanju bolesti s mokraćom poput javorovog sirupa može biti potrebno hitno liječenje peritonejskom dijalizom ili hemodijalizom, uz intravensku hidraciju i posebnu prehranu (uključujući ograničenje unosa proteina i visoke doze glukoze). Bolesnike treba pomno nadzirati zbog mogućnosti razvoja moždanog edema i akutne upale gušterače.

Dugoročno zbrinjavanje uključuje ograničenje unosa aminokiselina razgranatog lanca; međutim, određen unos istih je potreban za normalne metaboličke funkcije. Tiamin je kofaktor u reakciji dekarboksilacije i neki bolesnici povoljno reagiraju na visoke doze tiamina (do 200 mg peroralno jednom na dan). Bolesnici trebaju imati plan zbrinjavanja u akutnim bolestima koje mogu izazvati metaboličku krizu. Presađivanje jetre dovodi do izlječenja.

Izovalerična acidemija

Treći korak u metabolizmu leucina je dehidrogenacija, pretvaranje izovaleril CoA u 3–metilkrotonil CoA. Nedostatak dehidrogenaze dovodi do izovalerične acidemije, također poznate pod nazivom “sindrom znojnih nogu”, jer nakupljena izovalerična kiselina ima miris koji podsjeća na znoj.

Akutni oblik se klinički očituje u prvih nekoliko dana života, u vidu slabog hranjenja, povraćanja i respiratornog distresa, do čega dolazi uslijed razvoja metaboličke acidoze s povećanim anionskim zjapom, hipoglikemije i hiperamonijemije. Često dolazi do supresije koštane srži. Kronični intermitentni oblik se može očitovati tek nakon nekoliko mjeseci ili godina.

Dijagnoza se postavlja otkrivanjem povišene koncentracije izovalerične kiseline i njezinih metabolita u krvi ili mokraći. (Također vidjeti Postupak s bolesnikom u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest.)

Akutno liječenje se sastoji od intravenske hidracije, osiguravanja primjerenog kalorijskog unosa (uključujući visoke doze glukoze) i postupaka za poticanje izlučivanja izovalerične kiseline bubrezima vezanjem za glicin. Ako ovi postupci nisu dovoljni, može biti potrebna eksangvinotransfuzija i peritonejska dijaliza. Dugoročno liječenje osniva se na ograničenju unosa leucina uz dodatak glicina i karnitina. Uz liječenje, prognoza je izvrsna.

Propionska acidemija

Nedostatak propionil CoA karboksilaze, enzima odgovornog za pretvorbu propionske kiseline u metilmalonat, uzrokuje nakupljanje propionske kiseline.

Bolest se očituje u prvim danima ili tjednima života, problemima s hranjenjem, povraćanjem i respiratornim distresom uslijed duboke metaboličke acidoze povećanog anionskog zjapa, hipoglikemije i hiperamonijemije. Može doći do konvulzija, česta je supresija koštane srži. Fiziološki stres može izazvati ponavljane krize. Pacijenti koji prežive krizu mogu imati tubularnu nefropatiju, intelektualne poteškoće i neurološke komplikacije. Propionska acidemija također može biti dio multiplog manjka karboksilaza, nedostatka biotina ili biotinidaze.

Na dijagnozu upućuju povišene koncentracije metabolita propionske kiseline, uključujući metilcitrat i tiglat te njihovih konjugata glicina u krvi i mokraći, a potvrđuje se mjerenjem aktivnosti propionil CoA karboksilaze u leukocitima ili kulturi fibroblasta te genskim testiranjem. Također vidjeti Postupak s bolesnikom u kojeg se sumnja na nasljednu metaboličku bolest

Akutno liječenje propionske acidemije uključuje intravensku hidraciju (uključujući visoke doze glukoze), osiguravanje primjerenog kalorijskog unosa, ograničenje unosa proteina; karnitin također može biti koristan. Ako ovi postupci nisu učinkoviti, može biti potrebna peritonjska dijaliza ili hemodijaliza. Dugročno se propionska acidemija liječi ograničenjem unosa aminokiselina koje se ne mogu razgraditi i masnih kiselina neparnog lanca hranom te trajnim nadomještanjem karnitina. Nekolicina bolesnika povoljno reagiraja na visoke doze biotina koji je kofaktor za propionil CoA i druge karboksilaze. Povremeno antibiotsko liječenje može se provesti sa svrhom smanjenja stvaranja propionske kiseline u bakterijama crijeva. Bolesnici trebaju imati hitni plan liječenja akutnih bolesti koje mogu izazvati metaboličku krizu.

Metilmalonska acidemija

Ova bolest uzrokovana je nedostatkom metilmalonil CoA mutaze, koja pretvara metilmalonil CoA (produkt karboksilacije propionil CoA) u sukcinil CoA. Adenozilkobalamin, metabolit vitamina B12 je kofaktor ovog enzima, a njegov manjak također može uzrokovati metilmalonsku acidemiju (također i homocistinuriju i megaloblastičnu anemiju). Nakuplja se metilmalonska kiselina. Vrijeme pojave simptoma, klinički znakovi i liječenje slični su onima kod propionske acidemije, osim što u nekih bolesnika povoljno može djelovati kobalamin, a ne biotin.

Više informacija

Sljedeći izvori na engleskom jeziku mogu biti korisni. Imajte na umu da Priručnik nije odgovoran za sadržaj ovog izvora.

  • Online Mendelian Inheritance in Man® (OMIM®) database: Potpuni podaci o lokaciji gena, molekula i kromosoma

Politika privatnosti