Kompleks tuberozne skleroze je dominatno nasljedna bolest u kojoj dolazi do razvoja tumora (obično hamartoma) u različitim organima. Dijagnoza zahtijeva specifične kliničke kriterije i slikovnu pretragu zahvaćenog organa. Liječenje je simptomatsko ili, ukoliko tumori središnjeg živčanog sustava rastu, medikamentozna terapija sirolimusom ili everolimusom. Pacijente je potrebno redovito kontrolirati radi mogućih komplikacija.

Kompleks tuberozne skleroze (TSC) je neurokutani sindrom koji se javlja u 1 na 6000 djece; 85% slučajeva ima mutaciju u genu TSC1 TSC1 (9q34), koji kontrolira proizvodnju hamartina ili genu TSC2 (16p13.3), koji kontrolira proizvodnju tuberina. Ovi proteini djeluju kao supresori rasta. Ako bilo koji od roditelja ima poremećaj, djeca imaju rizik od 50% da ga naslijede. Međutim, nove mutacije čine dvije trećine slučajeva.

Pacijenti s TSC imaju tumore ili abnormalnosti koji se očituju u različitoj životnoj dobi i na više organa, uključujući:

• Mozak

• Srce

• Oči

• Bubrege

• Pluća

• Kožu

Tuberi središnjeg živčanog sustava (SŽS) prekidaju živčane krugove te dovode do usporenoga psihomotornoga razvoja i kognitivnog poremećaja, a mogu uzrokovati i napade, uključujući infantilne spazme. Ponekad tuberi rastu i ometaju tijek cerebrospinalne tekućine iz lateralnih klijetki, uzrokujući jednostrani hidrocefalus. Ponekad dođe do maligne alteracije tubera u gliome, osobito subependimalne astrocitome divovskih stanica (SEGA).

Srčani rabdomiomi se mogu razviti prenatalno, katkada uzrokujući zatajenja srca kod novorođenčadi. Ovi rabdomiomi imaju tendenciju da nestanu s vremenom i obično ne uzrokuju simptome kasnije u djetinjstvu ili u odrasloj dobi.

Tumori bubrega (angiolipomi) mogu se razviti u odraslih, a policistična bolest bubrega se može razviti u bilo kojoj dobi. Bolest bubrega može uzrokovati hipertenziju.

Plućne lezije, kao limfangiolejomiomatoza, može se razviti, osobito u adolescentica.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi TSC

Klinička slika se razlikuje u težini. Kožne lezije su obično prisutne.

Dojenčad s promjenama SŽS-a može razviti infantilne spazme. Zahvaćena djeca mogu imati epilepsiju, intelektualne teškoće, autizam, poteškoće učenja ili ponašanja.

Retinalne akromne mrlje kao i retinalni hamartomi su česti i mogu biti vidljivi fundoskopijom.

Promjene na caklini zuba su česte.

Promjene na koži uključuju

• U početku blijede makule u obliku lista jasena, koje se razvijaju tijekom dojenačkog razdoblja ili ranog djetinjstva

• Angiofibromi lica (adenoma sebaceum), koji se razvijaju u kasnijem djetinjstvu

• Prirođene, izdignute, promjene nalik narančinoj kori (eng. shagreen patches) najčešće na leđima

• Subkutani čvorići

• Pjege boje bijele kave

• Subungualni fibromi, koji se mogu razviti bilo kad tijekom djetinjstva i rane odrasle dobi.

Kožne manifestacije kompleksa tubularne sklerozeAsh-Leaf pjege u kompleksu tuberozne skleroze

Ash-leaf pjege su depigmentirana područja prisutna u > 90% bolesnika s kompleksom tuberozne skleroze. Područja su duga 1 do 3 cm i mogu se lakše vidjeti pod ultraljubičastim svjetlom (Woodovo svjetlo).

Uz dozvolu izdavača. From Puduvalli V: Atlas of Cancer. Urednici M Markman i R Gilbert. Philadelphia, Current Medicine, 2002.

Adenoma Sebaceum u kompleksu tuberozne skleroze

Ova slika prikazuje angiofibrome (adenoma sebaceum) na licu pacijenta s kompleksom tuberozne skleroze.

Fotografija zahvaljujući Karen McKoy, dr. med.

Pjege boje bijele kave

Pjega boje bijele kave je hiperpigmentirana (smećkasta ili boje kave) mrlja.

DR P. MARAZZI/ZNANSTVENAFOTOTEKA

Koenenovi tumori u kompleksu tuberozne skleroze

Koenenovi tumori su periungualni i subungualni fibromi (crvenkaste do boje mesa papule koje izlaze iz nabora nokta) u pacijenata s kompleksom tuberozne skleroze.

© Springer Science+Business Media

Dijagnoza

Dijagnoza TSC

• Klinički kriteriji

• Identifikacija kožnih promjena

• Slikovne pretrage zahvaćenih organa

• Molekularno genetičko testiranje

Međunarodna konferencija o kompleksu tuberozne skleroze 2012. je definirala glavne i sporedne kriterije za postavljanje sigurne i moguće dijagnoze TSC (1; vidjeti Tablica Kriteriji međunarodne konferencije o tuberoznoj sklerozi (TSC) za dijagnozu TSC).

Sigurna dijagnoza TSC prema ovim kriterijima zahtijeva nešto od navedenog:

• Genskom analizom potvrđenu patogenu mutaciju TSC1 ili TSC2

• Dvije glavne značajke ili 1 glavna značajka s ≥ 2 sporedne značajke

Moguća dijagnoza TSC prema ovim kriterijima zahtijeva sljedeće:

• Ili jednu glavnu značajku ili ≥ 2 sporedne značajke

Fizikalnim pregledom se utvrđuju tipične promjene na koži. Potrebno je učiniti pregled fundusa u potrazi za promjenama retine.

Na TSC se može posumnjati kad fetalni ultrazvuk otkrije srčane rabdomiome ili kod pojave infantilnih spazama.

Srčane i kranijalne promjene mogu biti vidljive na rutinskom prenatalnom ultrazvuku. Za potvrdu dijagnoze nužno je učiniti MR ili ultrazvuk zahvaćenih organa.

Moguće je obaviti gensko testiranje.

Literatura

• 1. Northrup H, D Krueger D, and on behalf of the International Tuberous Sclerosis Complex Consensus Group: Dijagnostički kriteriji kompleksa tubularne skleroze ažurirani: Preporuke međunarodne konferencijske konferencije o tubularnoj sklerozi za 2012. godinu. Pediatr Neurol 49(4):243-254, 2013. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.08.001

Prognoza

Prognoza za TSC

Prognoza ovisi o težini simptoma. Djeca s blagim simptomima su obično dobrog stanja i žive dugim, produktivnom životima, dok djeca s težim simptomima mogu razviti ozbiljnu invalidnost.

Bez obzira na težinu bolesti, većina djece pokazuje kontinuirani napredak u razvoju.

Liječenje

Liječenje TSC

• Simptomatsko liječenje

• Everolimus ili sirolimus

Liječenje je i simptomatsko i specifično:

• Za napade: antikonvulzivi (posebno vigabatrin kod infantilnih spazama), a nekad neurokirurško liječenje

• Za kožne promjene: Dermoabrazija ili laserske tehnike

• Za neurobihevioralne teškoće: Tehnike upravljanja ponašanjem ili lijekovi

• Za hipertenziju uzrokovanu bubrežnim problemima: antihipertenzivi ili operacija za uklanjanje tumora

• Za usporen psihomotorni razvoj: Posebno školovanje ili radna terapija

• Za maligne tumore i neke od benignih tumora: Everolimus ili sirolimus

Iako su do sada odobreni samo za liječenje supependimalnih astrocitoma divovskih stanica (SEGA), sve više dokaza upućuje na to da se sirolimus i njegov derivat, everolimus, mogu koristiti za prevenciju i liječenje većine komplikacija TSC. Pokazalo se da ovi lijekovi kod nekih pacijenata smanjuju moždane tubere, srčane rabdomiome koji su preveliki za resekciju, lezije lica i smanjuju napade. Lokalni sirolimus može biti od pomoći za angiofibrome lica (1). Studije koje koriste ove lijekove za ove i druge komplikacije TSC-a su u tijeku.

Adolescentima i odraslim osobama reproduktivne dobi preporučuje se genetičko savjetovanje.

Probir za komplikacije

Sve pacijente treba redovito kontrolirati kako bi se komplikacije TSC-a rano otkrile.

Obično se radi sljedeće:

• MR glave za provjeru intrakranijskih komplikacija (npr. SEGA) najmanje svake 3 godine

• Ultrazvuk bubrega ili MR abdomena za provjeru mogućih tumora bubreg svake 3 godine u djece školske dobi i svakih 1 do 2 godine u odraslih

• U djevojčica ≥ 18 godina, probir na dispneju pri naporu i kratkoću daha jednom godišnje i CT visoke rezolucije svakih 5 do 10 godina za probir na limfangiolejomiomatozu

• Periodično neuropsihološko testiranje i bihevioralni probir kod djece kao pomoć u planiranju podrške u školi i bihevioralnih intervencija

• Ehokardiografija najmanje svake 3 godine za asimptomatsku djecu i adolescente sa srčanim rabdomiomama

Redovito praćenje mora se nastaviti sve dok se srčani rabdomiomi ne povuku.

Klinički nadzor je također važan, a ponekad zahtjeva češće testiranje. Razvoj glavobolje, gubitak funkcije ili novi tip napadaja mogu biti uzrokovani malignom degeneracijom ili rastom tubera SŽS-a i indikacije su za slikovnu pretragu.

Literatura

• 1. Darling T: Topical sirolimus to treat tuberous sclerosis complex (TSC). JAMA Dermatol 154(7):761–762, 2018. doi: 10.1001/jamadermatol.2018.0465