Alzheimerova bolest

Autor: Juebin Huang, MD, PhD
Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Hrvoje Budinčević, dr. med.
Prijevod: Petra Črnac Žuna, dr. med.
  • Informacije o adukanumabu i rizici povezani s terapijom anti-amiloidnim monoklonskim protutijelima

Alzheimerova bolest uzrokuje progresivno propadanje kognitivnih funkcija te je karakterizirana pojavom depozita beta–amiloida i stvaranjem neurofibrilarnih snopića u moždanom korteksu i subkortikalnoj sivoj tvari. Dijagnoza se postavlja klinički; laboratorijske pretrage i slikovne metode koriste se kako bi se pronašli specifični nalazi koji upućuju na Alzhemerovu bolest i za identifikaciju uzroka koje je moguće liječiti. Liječenje je potporno. Inhibitori kolinesteraze mogu katkad privremeno poboljšati kognitivne funkcije.

Vidi također: Pregled poglavlja 'Delirij i demencija i Demencija

Alzheimerova bolest, neurokognitivni poremećaj, najčešći je uzrok demencije; čini 60 to 80% demencija u starijih osoba. Procjenjuje se da 10% osoba starijih od 65 godina u SAD-u ima Alzheimerovu bolest. Postotak osoba s Alzheimerovom bolešću raste s dobi (1):

  • u dobi od 65 do 74 godine života: 3%

  • u dobi od 75 do 84 godine života: 17%

  • u dobi ≥ 85 godina života: 32%

Bolest je dvostruko češća u žena u odnosu na muškarce, djelomično stoga što žene imaju dulji očekivani životni vijek. Prevalencija u industrijaliziranim zemljama će vjerojatno porasti jer se postotak starijih osoba povećava.

Literatura

  • 1. Alzheimer's Association: 2020 Alzheimer's Disease Facts and Figures. Alzheimers Dement 16 (3):391–460, 2020. https://doi.org/10.1002/alz.12068

Etiologija

Etiologija Alzheimerove bolesti

U većini slučajeva bolest nastaje sporadično, s kasnim početkom (>65 godina) i nejasnom etiologijom. Dob je najbolji prediktor rizika od razvoja bolesti. Međutim, 5 do 15% slučajeva je familijarno; polovica tih slučajeva ima rani (presenilni) početak (<65 godina) te su tipično povezani sa specifičnim genetičkim mutacijama.

Najmanje 5 različitih genetskih lokusa smještenih na kromosomima 1, 12, 14, 19 i 21 utječe na početak i progresiju Alzheimerove bolesti.

Mutacije u genima za amiloidni prekursorski protein, presenilin I i presenilin II mogu dovesti do autosomno dominantnih oblika Alzheimerove bolesti, obično s presenilnim početkom. Kod zahvaćenih pacijenata, promijenjena je obrada amiloidnog prekursorskog proteina, što dovodi do taloženja i fibrilarne agregacije beta amiloida; beta-amiloid je glavna komponenta senilnih plakova, koji se sastoje od degeneriranih aksonalnih i dendritičkih nastavaka, astrocita i glija stanica oko amiloidne jezgre. Beta-amiloid može također promijeniti aktivnost kinaze i fosfataze na način koji dovodi do hiperfosforilacije tau (proteina koji stabilizira mikrotubule) i formiranja neurofibrilarnih snopića.

Druge genetičke odrednice uključuju alele (ε) apolipoproteina (apo). Apo E proteini utječu na odlaganje beta–amiloida, integritet citoskeleta te učinkovitost neuronalne regeneracije. Rizik od Alzheimerove bolesti značajno je povišen kod osoba s 2 ε4 alela te može biti smanjena kod onih koji imaju ε2 alel. Za osobe s 2 ε4 alela rizik od razvoja Alzheimerove bolesti do dobi od 75 godina je oko 10 do 30 puta viši nego za osobe bez tog alela.

Vaskularni rizični čimbenici, kao što su hipertenzija, dijabetes, dislipidemija i pušenje, mogu povećati rizik od Alzheimerove bolesti. Sve više dokaza ukazuje na to da agresivno liječenje ovih čimbenika rizika već u srednjoj životnoj dobi može smanjiti rizik od razvoja kognitivnog poremećaja u starijoj dobi.

Odnos drugih čimbenika (npr. niska razina hormona, izloženost metalima) i Alzheimerove bolesti se istražuje, ali se još nije utvrdila definitivna uzročna povezanost.

Patofiziologija

Patofiziologija Alzheimerove bolesti

Dva patološka obilježja Alzheimerove bolesti su

  • izvanstanični depoziti beta-amiloida (u senilnim plakovima)

  • unutarstanični neurofibrilarni snopići (uparene spiralne niti)

Depoziti beta-amiloida i neurofibrilarni snopići dovode do gubitka sinapsi i neurona, što rezultira značajnom atrofijom zahvaćenih područja mozga, obično s početkom u mezijalnom temporalnom režnju.

Mehanizam kojim peptidi beta-amiloida i neurofibrilarni snopići uzrokuju takva oštećenja nije u potpunosti poznat. Postoji nekoliko teorija.

Amiloidna hipoteza smatra da progresivno nakupljanje beta-amiloida u mozgu aktivira kompleksnu kaskadu događaja koje završavaju smrću neuronskih stanica, gubitkom sinapsi i progresivnim deficitom neurotransmitera; svi ovi učinci doprinose kliničkim simptomima demencije.

Kontinuiran imunološki odgovor i upala verificirani su u mozgu pacijenata s Alzheimerovom bolešću. Neki stručnjaci smatraju da je upala treća temeljna patološka značajka Alzheimerove bolesti (1).

Prionski mehanizmi su identificirani u Alzheimerovoj bolesti. U prionskim bolestima, normalni protein stanične površine u mozgu koji se naziva prionski protein pogrešno se smata u patogeni oblik koji se naziva prion. Prion zatim uzrokuje pogrešno smatanje drugih prionskih proteina, što rezultira izrazitim porastom abnormalnih proteina te dovodi do oštećenja mozga. Smatra se da u Alzheimerovoj bolesti beta-amiloid u moždanim amiloidnim depozitima i tau u neurofibrilarnim snopićima imaju samoreplicirajuća svojstva poput priona.

Literatura

  • 1. Kinney JW, Bemiller SM, Murtishaw AS, et al: Inflammation as a central mechanism in Alzheimer's disease. Alzheimers Dement (NY) 4:575–590, 2018. doi: 10.1016/j.trci.2018.06.014

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi Alzheimerove bolesti

Pacijenti s Alzheimerovom bolešću imaju simptome i znakove demencije.

Najčešća prva manifestacija Alzhemerove bolesti je

  • gubitak kratkoročnog pamćenja (npr. postavljanje istih pitanja iznova, često gubljenje stvari ili zaboravljanje dogovora)

Drugi kognitivni deficiti često uključuju više funkcija, uključujući sljedeće:

  • oštećeno rasuđivanje, otežano rješavanje kompleksnih zadataka, loša prosudba (npr. nemogućnost upravljanja bankovnim računom, donođenje loših financijskih odluka)

  • jezična disfunkcija (npr. poteškoće prisjećanja uobičajenih riječi, pogreške u govoru i / ili pisanju)

  • vidnoprostorna disfunkcija (npr. nemogućnost prepoznavanja lica ili uobičajenih predmeta)

Alzheimerova bolest napreduje postupno, ali može povremeno stagnirati.

Poremećaji ponašanja (npr. lutanje, agitacija, vikanje, ideje progona) su česti.

Dijagnoza

Dijagnoza Alzheimerove bolesti
  • dijagnostička obrada slična je onoj u drugim demencijama

  • formalna procjena kognitivnog statusa

  • anamneza i fizikalni pregled

  • laboratorijske pretrage

  • neuroslikovne metode

Generally, diagnosis of Alzheimer disease is similar to the diagnosis of other dementias. Međutim, unatoč kliničkim i specifičnim laboratorijskim i slikovnim karakteristikama, konačna dijagnoza Alzheimerove bolesti može se potvrditi samo histološkom analizom moždanog tkiva.

Preporuke o dijagnozi demencije, uključujući Alzheimrovu bolest, dostupne su na National Institute for Health and Care Excellence.

Dijagnostička obrada započinje uzimanjem podrobne anamneze i standardnim neurološkim pregledom. Klinički kriteriji su 85% točni u postavljanju dijagnoze i razlikovanju Alzheimerove bolesti od drugih oblika demencije, kao što su vaskularna demencija i demencija Lewyjevih tjelešaca.

Tradicionalni dijagnostički kriteriji za Alzheimerovu bolest uključuju sve od sljedećeg:

  • demencija utvrđena klinički i dokumentirana formalnom procjenom kognitivnog statusa

  • deficiti u 2 područja kognicije

  • postupna pojava simptoma (tj. tijekom više mjeseci do nekoliko godina, a ne nekoliko dana ili tjedana) i progresivno pogoršanje pamćenja i drugih kognitivnih funkcija

  • bez poremećaja svijesti

  • početak bolesti nakon 40. godine života, najčešće nakon 65. godine života

  • bez sistemskih poremećaja odnosno bolesti mozga koje mogu objasniti progresivni deficit pamćenja i kognicije.

Ipak, odstupanja od tih kriterija ne isključuju dijagnozu Alzheimerove bolesti, osobito zato što pacijenti mogu imati mješovitu demenciju.

Dijagnostičke smjernice National Institute of Aging-Alzheimer's Association iz 2011. godine (1, 2) uključuju i biomarkere patofizioloških procesa Alzheimerove bolesti:

  • niska razina beta-amiloida u cerebrospinalnom likvoru (CSL-u)

  • beta-amiloidni depoziti u mozgu detektirani pomoću pozitronske emisijske tomografije (PET), upotrebom radioaktivnog tragača koji se specifično veže na beta-amiloidne plakove (npr. Pittsburgh Spoj B [PiB], florbetapir)

Ostali biomarkeri ukazuju na neuronalnu degeneraciju ili ozljedu:

  • Povišene razine tau proteina u CSF-u ili tau depoziti u mozgu otkrivene PET snimanjem pomoću radioaktivnog tragača koji se specifično veže na tau

  • snižen moždani metabolizam u temporoparijetalnom korteksu mjeren pomoću PET snimanja s fluor-18 (18F) - deoksiglukozom (fluordeoksiglukoza ili FDG)

  • lokalna atrofija u medijalnom, bazalnom i lateralnom dijelu temporalnih režnjeva i medijalnom parijetalnom korteksu, detektirana magnetskom rezonancijom

Ovi nalazi povećavaju vjerojatnost da je demencija uzrokovana Alzheimerovom bolešću. Međutim, smjernice (1, 2, 3) ne zagovaraju rutinsku upotrebu ovih biomarkera za dijagnozu jer su standardizacija i dostupnost trenutno ograničeni. Također, ne preporučuje se rutinsko testiranje na apo ε4 alel.

Laboratorijski testovi (npr. tiroidni stimulirajući hormon, razina vitamina B12) i neuroslikovna obrada (MRI ili CT) rade se kako bi se provjerili drugi, izlječivi uzroci demencije i poremećaji koji mogu pogoršati simptome. Ako kliničkim pregledom posumnjamo na drugi podležeći poremećaj (npr. HIV, sifilis), indicirane su i pretrage za te poremećaje.

Diferencijalna dijagnoza:

Razlikovanje Alzheimerove bolesti od drugih demencija je zahtjevno. Alati za procjenu (npr. Hachinskijeva ishemijska ljestvica—vidi tablicu Modificirana Hachinski ishemijska ljestvica) mogu pomoći u razlikovanju vascularne demencije od Alzheimerove bolesti. Fluktuacije u kogniciji, simptomi parkinsonizma, Fluctuations in cognition, parkinsonian symptoms, vividne vidne halucinacije i relativno očuvanje kratkoročnog pamćenja upućuju na demenciju Lewyjevih tjelešaca prije nego na Alzheimerovu bolest (vidi tablicu Razlike između Alzheimerove bolesti i demencije Lewyjevih tjelešaca).

Pacijenti s Alzheimerovom bolešću su često dotjeranije vanjštine i uredniji nego pacijenti s drugim demencijama.

Literatura

  • 1. Jack CR Jr, Albert MS, Knopman DS, et al: Introduction to the revised criteria for the diagnosis of Alzheimer’s disease: National Institute on Aging and Alzheimer's Association workgroups. Alzheimers Dement 7 (3):257–262, 2011. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.004

  • 2. McKhann GM, Knopman DS, Chertkow H, et al: The diagnosis of dementia due to Alzheimer's disease: Recommendations from the National Institute on Aging-Alzheimer's Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer's disease. Alzheimers Dement 7 (3):263–269, 2011. doi: 10.1016/j.jalz.2011.03.005

  • 3. Chételat G, Arbizu J, Barthel H, et al: Amyloid-PET and 18 F-FDG-PET in the diagnostic investigation of Alzheimer's disease and other dementias. Lancet Neurol 19:951–962, 2020. doi: 10.1016/S1474-4422(20)30314-8

Prognoza

Prognoza Alzheimerove bolesti

Iako je stupanj progresije različit u pacijenata s Alzheimerovom bolešću, kognitivno propadanje je neizbježno. Prosječno vrijeme preživljavanja od trenutka postavljanja dijagnoze je 7 godina, iako se o toj brojci još raspravlja. Prosječno preživljenje od trenutka kada pacijenti više ne mogu hodati je oko 6 mj.

Liječenje

Liječenje Alzheimerove bolesti

Sigurnost i potporne mjere za Alzheimerovu bolest isti su kao i kod svih demencija. Primjerice, okolina treba biti svijetla, vesela i poznata te bi trebala biti osmišljena na način da potiče orijentaciju (npr. postavljanje velikih satova i kalendara u prostoriju). Potrebno je provesti mjere za osiguranje sigurnosti pacijenta (npr. sustav praćenja signala za pacijente koji lutaju).

Važno je i pružanje pomoći skrbnicima, koji mogu biti pod znatnim stresom. Medicinske sestre i socijalni radnici mogu educirati skrbnike o tome kako najbolje zadovoljiti pacijentove potrebe. Zdravstveni radnici trebaju obratiti pažnju na rane simptome stresa i sindroma pregaranja skrbnika, a kad je potrebno treba ih uputiti na usluge podrške.

Lijekovi za liječenje Alzheimerove bolesti

Inhibitori kolinesteraze umjereno poboljšavaju kognitivnu funkciju i pamćenje kod nekih pacijenata. Dostupna su četiri lijeka. Općenito, donepezil, rivastigmin i galantamin su podjednako učikoviti, ali se takrin rijetko koristi zbog svoje hepatotoksičnosti.

Donepezil je lijek prvog izbora zato što se primjenjuje jednom dnevno i dobro se podnosi. Preporučena doza je 5 mg jednom dnevno tijekom 4 do 6 tjedana, a zatim se povisuje do 10 mg jednom dnevno. Donepezil 23 mg jednom dnevno može biti učinkovitiji od tradicionalnih 10 mg jednom dnevno za umjerenu do tešku Alzheimerovu bolest. Liječenje je potrebno nastaviti ako je primijećen funkcionalni napredak nakon nekoliko mjeseci, inače ga treba prekinuti. Najčešće nuspojave su gastrointestinalne prirode (npr. mučnina, proljev). Rijetko se mogu pojaviti vrtoglavica i srčane aritmije. Nuspojave se mogu minimizirati postupnim povećanjem doze (vidi tablicu Lijekovi za Alzheimerovu bolest).

Čini se da memantin, antagonist N-metil-daspartat (NMDA) receptora, poboljšava kogniciju i funkcionalne sposobnosti pacijenata s umjerenom do teškom Alzheimerovom bolešću. Doza je 5 mg peroralno jednom dnevno, koja se zatim povećava na 10 mg peroralno dvaput dnevno tijekom oko 4 tjedna. U pacijenata s bubrežnom insuficijencijom potrebno je smanjiti dozu ili izbjegavati lijek. Memantin se može koristiti s inhibitorom kolinesteraze.

Adukanumab, ljudsko IgG1 anti-amiloidno monoklonsko protutijelo specifično za beta-amiloidne oligomere koji su uključeni u patofiziologiju Alzheimerove bolesti, sada je dostupno kao mjesečna infuzija za liječenje Alzheimerove bolesti. Iako neki stručnjaci smatraju adukanumab prvim učinkovitim lijekom koji modificira tijek bolesti za Alzheimerovu bolest, njegovo odobrenje od strane američke Uprave za hranu i lijekove (FDA) bilo je kontroverzno. Ubrzano odobrenje lijeka temeljilo se uglavnom na njegovoj sposobnosti da smanji beta-amiloidne plakove u mozgu kod pacijenata u kliničkim ispitivanjima. Međutim, dokazi o kliničkoj dobrobiti (usporavanje progresije bolesti) u ovim ispitivanjima nisu bili dosljedni; stoga su potrebna dodatna ispitivanja kako bi se potvrdila klinička korist.

Terapije anti-amiloidnim monoklonskim protutijelima, uključujući adukanumab, također imaju nuspojave, uključujući s amiloidom povezane abnormalnosti slike u magnetskoj rezonanciji (ARIA), koje se sastoje od promjena MRI signala cerebralnog edema (ARIA-E) i/ili mikrohemoragije i površinske hemosideroze (ARIA-H). ARIA-E se razvijala u 35,2% bolesnika koji su primali visoku dozu adukanumaba u fazi 3 kliničkih ispitivanja; ARIA-E se obično javljala rano u tijeku liječenja i nije uzrokovala simptome. Međutim, do 0,9% bolesnika s ARIA-om imalo je teške simptome, uključujući smetenost, dezorijentiranost, poremećaj hoda, ataksiju, poremećaj vida, glavobolju, mučninu i padove (1).

Drugi lijekovi se trenutno istražuju. Učinkovitost primjene visokih doza vitamina E (1000 i.j. peroralno jednom ili dvaput dnevno), selegilina, NSAR-a, ekstrakta Ginkgo bilobe i statina je nedovoljno razjašnjena. Terapija estrogenom čini se beskorisnom u prevenciji i liječenju, a može biti štetna.

Problematika terminalne faze života:

Budući da se uvid i rasuđivanje kod pacijenta s demencijom pogoršavaju, može biti nužno imenovati člana obitelji, skrbnika ili odvjetnika koji će nadgledati financije. Early in dementia, before the patient is incapacitated, the patient’s wishes about care should be clarified, and financial and legal arrangements (eg, durable power of attorney, durable power of attorney for health care) should be made. When these documents are signed, the patient’s capacity should be evaluated, and evaluation results recorded. Odluke o enteralnoj prehrani i liječenju akutnih poremećaja najbolje je donijeti prije nego što do te potrebe dođe.

U naprednom stadiju demencije, palijativne mjere mogu biti prikladnije od vrlo agresivnih intervencija ili bolničkog liječenja.

Literatura

  • 1. Alexander GC, Emerson S, Kesselheim AS: Evaluation of aducanumab for Alzheimer disease: scientific evidence and regulatory review involving efficacy, safety, and futility. JAMA 325(17):1717-1718, 2021. PMID: 33783469. doi: 10.1001/jama.2021.3854

Prevencija

Prevencija Alzheimerove bolesti

Preliminarna opservacijska istraživanja upućuju na to da se rizik od Alzheimerove bolesti može smanjiti na sljedeće načine:

  • nastavljati se baviti poticajnim mentalnim aktivnostima i duboko u starosti (primjerice, učenje novih vještina, rješavanje križaljki)

  • vježbanje

  • reguliranje hipertenzije

  • snižavanje razine kolesterola

  • konzumiranje namirnica bogatih omega-3 masnim kiselinama, s malo zasićenih masti

  • konzumiranje umjerenih količina alkohola

Međutim, ne postoji uvjerljiv dokaz da bi osobe koje ne konzumiraju alkohol trebale početi piti kako prevenirale Alzheimerovu bolest. Nakon što se demencija razvije, obično se preporučuje apstinencija od alkohola jer alkohol može pogoršati simptome demencije.

Ključne točke

  • Iako genetički čimbenici mogu biti uključeni, većina slučajeva Alzheimerove bolesti je sporadična, a dob pacijenta je najbolji prediktor rizika.

  • Razlikovanje Alzheimerove bolesti od drugih uzroka demencije (npr. vaskularne demencije, demencije Lewyjevih tjelešaca) može biti teško, ali je to najbolje učiniti na temelju kliničkih kriterija, koji su 85% točni u postavljanju dijagnoze.

  • Liječenje Alzheimerove bolesti slično je kao i za druge demencije.

Više informacija

Sljedeći alati za procjenu mogu biti korisni: Imajte na umu da PRIRUČNIK nije odgovoran za sadržaj ovih izvora.

  • Alzheimer's Association: Opisuje biomarkere za ranu dijagnozu Alzheimerove bolesti i druge dijagnostičke alate za dijagnozu Alzheimerove bolesti (npr. neuroslikovna obrada, pretrage krvi i urina), kao i poveznice na resurse za podršku i informacije o istraživanjima u tijeku

  • Alzheimer's Association: pruža poveznice na članke u časopisu Alzheimer’s and Dementia