Neurofibromatoza obuhvaćaju više različitih poremećaja koji imaju preklapajuću kliničku sliku, ali različiti genski uzrok. Uzrokuje različite vrste benignih ili malignih tumora koji zahvaćaju središnje ili periferne živce i često izaziva pigmentne promjene kože, a ponekad i druge manifestacije. Dijagnoza se postavlja klinički. Ne postoji specifično liječenje, ali benigni tumori se mogu ukloniti kirurški, a maligni tumori (koji su manje uobičajeni) se mogu liječiti radioterapijom ili kemoterapijom.

Neurofibromatoza je neurokutani sindrom (sindrom s neurološkim i kožnim pojavama).

Tipovi

Vrste neurofibromatoze

Postoji nekoliko tipova neurofibromatoze.

Neurofibromatoza tip 1 (NF1, ili von Recklinghausen bolest) je najčešći tip, javlja se u 1 na 2500 do 3000 ljudi. Uzrokuje neurološke promjene, kožne promjene, a ponekad i promjene mekih tkiva ili kostiju. Gen za NF1 nalazi se na 17q11.2 i kodira sintezu neurofibromina; > 1000 mutacija je identificirano. Iako se radi o autosomno dominantnom poremećaju, 20 do 50% slučajeva je uzrokovano de novo mutacijom zametnih stanica.

Neurofibromatoza tip 2 (NF2) obuhvaća 10% slučajeva, javlja se u oko 1 od 35000 ljudi. U kliničkoj slici prevladava kongenitalni bilateralni akustični neurinomi (vestibularni švanomi). Gen za NF2 se nalazi na kromosomu 22q11 i kodira sintezu merlina koji je tumor supresor, 200 različitih mutacija je identificirano. Većina ljudi s NF2 je bolest naslijedila od jednog od svojih roditelja.

Švanomatoza je rijedak poremećaj, klasificiran kao treći tip neurofibromatoze. U 15% slučajeva je nasljedna, i povezan je s mutacijom SMARCB1 gena, koji je tumor supresor gen i nalazi na 22q11.23, vrlo blizu NF2 genu. U ostalim slučajevima, genska osnova nije dobro istražena, a u tkivu nekih pacijenata nađene su različite mutacije istog gena. Dva ili više švanoma mogu se razviti u spinalnim ili perifernim živcima uz jake bolove, no akustični neuromi se ne razvijaju. Švanomatoza se smatrala tipom NF2 jer se u oba slučaja razvijaju švanomi, no klinička slika kao i mutacije gena su različite te se sada smatra trećim tipom neurofibromatoze.

Periferni i Centralni Neurofibromi

Tumori mogu biti periferni i centralni.

Periferni tumori su česti u NF1 i mogu se razviti bilo gdje duž tijeka perifernih živaca. Tumori su neurofibromi, koje se razvijaju iz živčanih ovojnica te se sastoje od mješavine švanovih stanica, fibroblasta, živčanih stanica i mastocita. Većina se pojavljuje tijekom adolescencije. Povremeno, dolazi do maligne transformacije tumora perifernih živaca. Postoji više oblika:

• Kožni neurofibromi su mekani i mesnati;

• Potkožni neurofibromi su čvrsti i čvorasti.

• Nodularni pleksiformni neurofibromi mogu zahvatiti korijenove spinalnih živaca, tipično rastući kroz intervertebralnu pukotinu te stvarajući intraspinalne i ekstraspinalne mase. Intraspinalni dio može pritisnuti kralježničnu moždinu.

• Difuzni pleksiformni neurofibromi (potkožni čvorići ili amorfna zadebljanja podležeće kosti ili švanovih stanica), mogu dovesti do promjene oblika i ispada distalno od neurofibroma. Pleksiformni neurofibromi mogu postati maligni i čini se da su najčešći prekursori malignih tumora perifernih živaca u ljudi s NF1.

• Švanom nastaje iz švanovih stanica, rijetko postaje maligan, i može se pojaviti u perifernim živcima bilo gdje u tijelu.

Središnji tumori mogu imati nekoliko oblika:

• Optički gliomi: ovi tumori su pilocitički astrocitomi niskog stupnja, koji mogu biti asimptomatski ali mogu rastom pritisnuti vidni živac i uzrokovati sljepoću. Oni se pojavljuju u mlađe djece; uglavnom do 5. godine života, a rijetko se razvijaju nakon 10. godine. Oni se javljaju u NF1.

• Akustični neurom (vestibularni švanom): izazivaju vrtoglavicu, ataksiju, gluhoću i zujanje u ušima zbog kompresije osmoga kranijalni živac; ponekad mogu izazvati slabost lica zbog kompresije susjednoga facijalnoga živca. Oni su karakteristični za NF2.

• Meningeomi: Ovi tumori se razvijaju u nekih ljudi, posebno onih s NF2.

Simptomi i znakovi

Simptomi i znakovi neurofibromatoze

Neurofibromatoza tip 1 (NF1)

Većina bolesnika s NF1 je asimptomatska. Neki imaju neurološke simptome ili deformitete kostiju. U >90%, prilikom rođenja su očite karakteristične kožne promjene, ili se one razvijaju u dojenačkoj dobi.

Pjege boje bijele kave su srednje smeđe (café-au-lait) mrlje poput pjega, raspoređene najčešće po trupu, zdjelici i fleksornim naborima laktova i koljena. Iako djeca koja nemaju neurofibromatozu mogu imati 2 ili 3 café-au-lait lezije, djeca koja imaju NF1 imaju ≥ 6 takvih makula, a često i mnogo više. Ove makule su > 5 mm u predpubertetske djece, a > 15 mm u starije djece (vidi Tablica dijagnostike neurofibromatoze).

Kutani neurofibromi, koji se javljaju uz male periferne živce, su česti. Tijekom kasnog djetinjstva pojavljuju se ovi kožni tumori boje mesa različitih veličina i oblika, u rasponu od nekoliko do tisuća. Obično su asimptomatski.

Pleksiformni neurofibromi mogu se razviti uz izraženu tendenciju rasta, uzrokujući nepravilno zadebljane, izobličene strukture, ponekad s grotesknim deformitetima koje mogu narušiti živce i druge strukture. Plexiformni neurofibromi također mogu uključivati kranijalne živce, tipično 5., 9. i 10. živac.

Neurološki simptomi su različiti, no povezani su sa smještajem i brojem neurofibroma. Veći neurofibromi mogu pritisnuti živac i uzrokovati distalno parestezije, bol i gubitak osjeta ili slabost, ovisno o funkciji zahvaćenog živca. Neurofibromi koje se formiraju duž korijena živaca, posebno tamo gdje su živčani korijeni okruženi koštanim tkivom, mogu komprimirati živčane korijene i uzrokovati radikularnu bol, slabost ili gubitak osjeta u distribuciji odgovarajućeg živca. Pleksiformni neurofibromi koji komprimiraju kranijalne živce uzrokuju deficite tipične za te živce.

Kožne manifestacije neurofibromatoze tipa 1Neurofibromi i Pjege boje bijele kave

Ova fotografija prikazuje višestruke neurofibrome (izdignute smećkaste kvržice) i mrlje boje bijele kave (ravne smećkaste mrlje) na leđima pacijenta s neurofibromatozom.

DR HAROUT TANIELIAN/ZNANSTVENA FOTOTEKA

Neurofibromi i Pjege boje bijele kave

Ova fotografija prikazuje neurofibrome (izdignute smećkaste kvržice) i pjege boje bijele kave (ravne smećkaste mrlje) pacijenta s neurofibromatozom.

Fotografija zahvaljujući Karen McKoy, dr. med.

Neurofibromatoza (Pjege boje bijele kave i Neurofibromi)

Ovaj pacijent s neurofibromatozom tipa 1 ima više pjega boje bijele kave (zaobljene hiperpigmentirane makule) i neurofibroma (uzdignute kvržice).

© Springer Science+Business Media

Kožne promjene u Neurofibromatozi tip 1 (NF1)

Ova fotografija prikazuje aksilarne mrlje nalik pjegama u NF1.

© Springer Science+Business Media

Neurofibromatoza (Pjege boje bijele kave)

Pjege boje bijele kave su oštro ograničene srednje smeđe mrlje koje su prisutne kod većine bolesnika s neurofibromatozom tipa 1 (NF1).

Uz dozvolu izdavača. From Oster A, Rosa R: Atlas of Ophthalmology. Edited by R Parrish II and HW Flynn Jr. Philadelphia, Current Medicine, 2000.

Neurofibromatoza (Neurofibromi)

Leđa i ruke ovog 69-godišnjeg muškarca prekriveni su malim neurofibromima, a medijalno od desne lopatice se nalazi pjega boje bijele kave.

Uz dozvolu izdavača. From Bird T, Sumi S: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.

Koštani poremećaji uključuju

• Fibroznu displaziju

• Subperiostalne ciste kostiju

• Promjene kralježaka

• Skoliozu

• Stanjivanje korteksa dugih kostiju

• Pseudartroze

• Nedostatak velikog krila sfenoidne kosti (stražnjega orbitalnog zida), s posljedičnim pulsirajućim egzoftalmusom

Neurofibromatoza (Koštane anomalije)

Na pacijentovoj lijevoj ruci nalazi se pleksiformni neurom koji se proteže od proksimalnog humerusa do šake. Njen humerus je zahvaćen višestrukim prijelomima povezanim sa stanjivanjem korteksa kosti i pseudoartrozom. Također ima skoliozu, nizak rast i proširenje lumbalnog intraspinalnog kanala uzrokovano prednjom meningokelom.

Uz dozvolu izdavača. From Kotagal S, Bicknese A, Eswara M: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.

U nekih se bolesnika pojavljuju optički gliom i Lischovi čvorići (hamartomi šarenice). Optički gliomi su obično asimptomatski i ne zahtijevaju liječenje osim ako ne rastu.

Pacijenti s NF1 također mogu imati promjene u stijenkama arterija koje mogu dovesti do Moyamoya sindroma (stenoza ili okluzija arterija u i oko Willisovog kruga s formiranjem malih kolateralnih arterija) ili aneurizme intrakranijskih arterija. Neka djeca imaju poteškoće u učenju i nešto veću glavu.

Neurofibromatoza (Lischovi čvorići)

Lischovi čvorići šarenice su hiperpigmentirani melanotični hamartomi.

Uz dozvolu izdavača. From Kotagal S, Bicknese A, Eswara M: Atlas of Clinical Neurology. Edited by RN Rosenberg. Philadelphia, Current Medicine, 2002.

Djeca i adolescenti s NF1 mogu imati kroničnu mijelomonocitnu leukemiju (juvenilna mijelomonocitna leukemija) i rabdomiosarkom . Feokromocitomi se mogu pojaviti u bilo kojoj životnoj dobi.

Maligni tumori su puno rjeđi, ali ipak češći nego u općoj populaciji; oni uključuju supratentorijalne gliome ili gliome moždanog debla i transformaciju pleksiformnih neurofibroma u maligne tumore ovojnice perifernog živca. Mogu se razviti u bilo kojoj dobi.

Neurofibromatoza tip 2 (NF2)

Kod NF2, razvijaju se obostrani akustički neuromi te se simptomi pojavljuju u djetinjstvu ili ranoj odrasloj dobi. Oni uzrokuju gubitak sluha i nestabilnost, te ponekad, glavobolje ili slabost lica. Obostrano mogu postojati tvorbe na 8. moždanom živcu (n. vestibulocochlearis). Članovi obitelji mogu imati gliome, meningeome ili švanome.

Švanomatoza

U švanomatozi, više švanoma se razvija na kranijalnim, spinalnim ili perifernim živcima. Akustični neuromi se ne razvijaju, te pacijenti ne gube sluh. Također, druge vrste tumora koji se ponekad javljaju u neurokutanim poremećajima se ne razvijaju.

Prvi simptom švanomatoze je obično bol koja može postati kronična i teška. Ostali simptomi se mogu razviti ovisno o mjestu gdje se nalaze švanomi.

Dijagnoza

Dijagnoza neurofibromatoze

• Klinička slika

• MR mozga ili CT glave

Kod NF1, većina pacijenata se otkriva prilikom rutinskog pregleda, pregleda zbog kozmetičkih nedostataka ili prilikom obrade zbog pozitivne obiteljske anamneze. (Vidi također guidelines for the diagnosis and management of individuals with NF1 iz Kliničkog savjetodavnog odbora Udruge za neurofibromatozu Ujedinjenog Kraljevstva, guidelines for the health supervision of children with NF1 iz suradnje stručnjaka, clinical practice guidelines for the care of adults with NF1 s Američkog koledža medicinske genetike i genomike.)

Dijagnoza sva tri tipa tipa je klinička (vidi tablicu) , nakon detaljnoga fizikalnoga pregleda s osvrtom na kožu, kosti i neurološke simptome. Na NF1 treba posumnjati te pratiti djecu s multiplim promjenama po koži tipa pjege boje bijele kave, čak i ako nemaju druge značajke ili pozitivnu obiteljsku anamezu na NF1.

MR mozga je indicirano učiniti kod pacijenata s neurološkim simptomima, kad nije moguće učiniti detaljan oftalmološki pregled, te kod mlađe djece koji imaju kliničke kriterije za NF1 i kod kojih postoji mogućnost optičkoga glioma. MR snimka u T2 načinu snimanja pokazuje zadebljanje ili tortuoznost optičkih živaca i parenhimske hiperintenzivne lezije koje se mijenjaju tijekom vremena i koreliraju s malim cističnim strukturama u NF1; MR može pomoći u identificiranju akustičnih neuroma ili meningeoma u NF2. Ako postoji sumnja na akustični neurom, CT petrozne kosti može pomoći jer pokazuje proširenje akustičnog kanala.

Genetsko testiranje se obično ne provodi kod ovih poremećaja jer nisu poznate sve mutacije i jer su klinički kriteriji jasni.

Liječenje

Liječenje neurofibromatoze

• Za simptomatske neurofibrome operativno liječenje ili odstranjivanje laserom i elektrokoagulacijom

• Za maligne tumore kemoterapija

Ne postoji opći način liječenja.

Neurofibromi koji stvaraju teške simptome će možda morati biti kirurški odstranjeni, premda operacija može oštetiti funkciju zahvaćenog živca. Kirurško uklanjanje pleksiformnih neurofibroma može oštetiti funkciju uključenog živca, a neurofibromi imaju tendenciju ponovnog pojavljivanja na mjestu uklanjanja. U tijeku su klinička ispitivanja nekoliko medicinskih tretmana pleksiformnih i spinalnih neurofibroma, uključujući upotrebu sirolimusa.

Većina optičkih glioma je asimptomatska i samo ih treba pratiti radi progresije. Za progresivne optičke gliome i lezije središnjeg živčanog sustava koje su postale maligne, kemoterapija je tretman izbora.

Preporučuje se genetičko savjetovanje. Ako bilo koji od roditelja ima NF, rizik za potomka je 50%; ako nijedan roditelj nema NF, rizik za potomka je nepoznat zbog novih mutacija koje su česte, posebno u NF1.

Ključne točke

• Postoje 3 vrste neurofibromatoze (NF): NF1, NF2 i švanomatoza, uzrokovane različitim genskim mutacijama.

• NF1 se prezentira kožnim, neurološkim i koštanim abnormalnostima, ali može zahvatiti bilo koji dio tijela.

• NF2 uzrokuje bilateralne akustične neurome.

• Švanomatoza uzrokuje višestruke neintradermalne švanome, ali ne uzrokuje akustične neurinome.

• Dijagnoza se postavlja na temelju kliničkih kriterija; slikovna pretraga se radi ako pacijent ima odstupanja u neurološkom statusu.

• Ne postoji specifično liječenje, ali neurofibromi koji uzrokuju ozbiljne simptome mogu biti uklonjeni kirurški.

• Maligni tumori mogu zahtijevati kemoterapiju.

Više informacija

Slijedeizvori na engleskom jeziku koji mogu biti korisni. Imajte na umu da PRIRUČNIK nije odgovoran za sadržaj ovih izvora.

• United Kingdom Neurofibromatosis Association Clinical Advisory Board: Guidelines for the diagnosis and management of individuals with NF1

• Guidelines for the health supervision of children with NF1 from a collaboration of experts

• American College of Medical Genetics and Genomics: Clinical practice guidelines for the care of adults with NF1