Autoimuna hemolitička anemija je uzrokovana protutijelima koja reagiraju s eritrocitima na temperaturi ≥ 37° C (hemolitička anemija uzrokovana toplim protutijelima) ili < 37° C (bolest hladnih aglutinina). Hemoliza je obično ekstravaskularna. Direktni antiglobulinski (Coombsov) test potvrđuje dijagnozu i ukazuje na mogući uzrok. Liječenje ovisi o uzroku, a uključuje kortikosteroide, splenektomiju, intravenske imunoglobuline, imunosupresive, izbjegavanje transfuzija i prekid uzimanja lijekova u slučaju lijekom inducirane hemolitičke anemije.
(Vidi također Pregled hemolitičkih anemija.)
Etiologija
Autoimuna hemolitička anemija uzrokovana je poremećajem izvan eritrocita.
Hemolitička anemija uzrokovana toplim protutijelima
Hemolitična anemija uzrokovana toplim protutijelima je najčešći oblik autoimune hemolitične anemije (AIHA); češća je kod žena. Protutijela obično reagiraju pri temperaturama ≥37° C. AIHA može biti
Određeni lijekovi (npr. alfa-metildopa, levodopa—vidi tablicu stimuliraju proizvodnju protutijela protiv Rh antigena (alfa-metildopa tip AIHA-e). Drugi lijekovi stimuliraju proizvodnju protutijela protiv kompleksa antibiotik-eritrocitna membrana tako da lijek djeluje kao hapten; hapten može biti stabilan (npr. visoke doze penicilina, cefalosporini) ili nestabilan (npr. kinidin, sulfonamidi).
Kod autoimune hemolitičke anemije uzrokovane toplim protutijelima, hemoliza se prvenstveno događa u slezeni. Često dolazi do teške, a ponekad i fatalne hemolize. Većina autoprotutijela u toploj autoimunoj hemolitičkoj anemiji su IgG razreda. Protutijela su većinom panaglutinini i ograničene su specifičnosti.
Bolest hladnih aglutinina
Bolest hladnih aglutinina je uzrokovana autoprotutijelima koja reagiraju na temperaturama <37° C. Ova vrsta autoimune hemolitičke anemije može biti uzrokovana
-
Infekcijom (pneumonija uzrokovana Mycoplasmom ili infektivna mononukleoza)
-
Limfoproliferativnom bolešću (protutijela su obično usmjerena protiv I antigena)
-
Idiopatski (obično su povezane s klonalnim B-stanicama)
Infekcije obično dovode do akutne autoimune hemolitičke anemije, dok idiopatski oblici (poglavito kod starijih osoba) autoimune hemolitičke anemije obično imaju kronični tijek. Hemoliza se većim dijelom događa ekstravaskularno u monocitno-makrofagnom sustavu jetre i slezene. Anemija je većinom blaga (Hb > 75 g/L). Autoprotutijela u bolesti hladnih aglutnina su obično IgM razreda. Što je viša temperatura na kojoj ova protutijela reagiraju s eritrocitima (tj. što je bliža normalnoj tjelesnoj temperaturi), to je hemoliza intenzivnija.
Paroksizmalna hemoglobinurija na hladnoću
Paroksizmalna hemoglobinurija na hladnoću (engl. paroxysmal cold hemoglobinuria = PCH; Donath–Landsteinerov sindrom) je rijedak oblik bolesti hladnih aglutinina. Češći je u djece. Hemoliza se javlja pri izlaganju hladnoći, čak i pojedinih dijelova tijela (npr. pijenje hladne vode, pranje ruku u hladnoj vodi). Autohemolizin IgG reda veže se pri niskim temperaturama na P antigen eritrocita i dovodi do intravaskularne hemolize pri ponovnom zagrijavanju. Najčešće se javlja nakon nespecifične virusne infekcije ili u inače zdravih osoba, ponekad i uz kongenitalni ili stečeni sifilis. Težina i brzina nastupa anemije je različita, ali može biti fulminantna. U djece, ova bolest je često samolimitirajućeg tijeka.
Lijekovi koji mogu izazvati hemolitičku anemiju uzrokovanu toplim protutijelima
|
Mehanizam
|
Lijekovi:
|
|
Autoprotutijela na Rh antigene
|
Cefalosporini
Diklofenak
Ibuprofen
Interferon alfa
Levodopa
Mefenaminska kiselina
Alfa-metildopa
Prokainamid
Tenipozid
Tioridazin
Tolmetin
|
|
Stabilni hapteni
|
Cefalosporini
Fluorescein natrij
Penicilini
Tetraciklini
Tolbutamid
|
|
Nestabilni hapteni ili nepoznati mehanizam
|
p-Aminosalicilna kiselina
Amfotericin B
Antazolin
Cefalosporini
Klorpropamid
Diklofenak
Dietilstilbestrol
Doksepin
Hidroklorotiazid
Izonijazid
Probenecid
Kinidin
Kinin
Rifampin
Sulfonamidi
Tiopental
Tolmetin
|
Simptomi i znakovi
Simptomi autoimune hemolitičke anemije uzrokovane toplim protutijelima su odraz anemije. Teži oblici mogu se manifestirati vrućicom, bolovima u prsima, sinkopom ili srčanim zatajivanjem. Tipična je blaga splenomegalija.
Bolest hladnih aglutinina se manifestira kao akutna ili kronična hemolitična anemija. Mogu biti prisutni i drugi simptomi uzrokovani hladnim protutijelima (npr. akrocijanoza, Raynaud sindrom, okluzivna bolesti krvnih žila).
Simptomi koji se viđaju kod paroksizmalne hemoglobinurije na hladnoću su jaki bolovi u leđima i nogama, glavobolja, povraćanje, proljev, tamno-smeđa boja mokraće, a često se nalazi i hepatosplenomegalija.
Dijagnoza
-
Razmaz periferne krvi, broj retikulocita, LDH
-
Direktni antiglobulinski test
Na AIHA-u treba posumnjati kod pacijenta s anemijom sa znakovima hemolize. Uz retikulocitozu, u perifernom razmazu krvi su obično vidljivi mikrosferociti. U laboratorijskim nalazima su vidljivi znakovi ekstravaskularne hemolize (npr. ne nalazi se hemosiderinurija, vrijednosti haptoglobina su blizu normalnih vrijednosti, bez shistocita u razmazu krvi), osim kod brzog nastupa anemije i u slučaju kada je anemija uzrokovana paroksizmalnom hemoglobinurijom na hladnoću. Sferocitoza i povišena srednja stanična koncentracija hemoglobina (MCHC) se često viđaju.
AIHA se potvrđuje dokazom autoprotutijela pomoću direktnog Coombsovog testa. Antiglobulinski serum se dodaje bolesnikovim eritrocitima; aglutinacija dokazuje prisutnost imunoglobulina ili vezanog komplementa (C) na eritrocite. IgG je najčešće prisutan u toploj autoimunoj hemolitičkoj anemiji, a C3 (C3b i C3d) u bolesti hladnih aglutinina. Osjetljivost testa je < 98%; lažno-negativni nalazi se javljaju pri vrlo niskim koncentracijama protutijela ili kad su ona IgA odnosno IgM reda. U većini slučajeva je topla autoimuna hemolitička anemija uzrokovana protutijelima IgG koji su panaglutinini, što znači da nije moguće odrediti specifične antigene na koje su protutijela usmjerena. U slučaju hladne autoimune hemolitičke anemije, protutijela su obično IgM reda i usmjerena su protiv I/i ugljikohidratnog antigena na površini eritrocita. Titar protutijela se obično može odrediti, ali on ne korelira uvijek s aktivnošću bolesti.
Indirektni antiglobulinski (indirektni Coombsov) test je komplementarni test kojim se plazma bolesnika miješa s normalnim eritrocitima kako bi se odredilo postoje li slobodna protutijela u plazmi. Pozitivan indirektni antiglobulinski test i negativan direktni test češće govore u prilog aloprotutijela nastalih za vrijeme trudnoće, ranijih transfuzija ili križne reaktivnosti na lektin. Čak ni dokazivanje toplih protutijela ne potvrđuje hemolizu, jer se pozitivan rezultat dobiva i u 1/10.000 zdravih davatelja krvi.
Direktni antiglobulinski (direktni Coombsov) test.
|
Direktnim antiglobulinskim (direktnim Coombsovim) testom otkrivamo prisutstvo IgG protutijela ili komplementa (C3) na eritrocitnoj membrani. Pacijentovi eritrociti se inkubiraju s protutijelima na ljudski IgG i C3. U slučaju kada je IgG ili C3 vezan za membranu eritrocita, dolazi do aglutinacije, što tumačimo kao pozitivan rezultat. Pozitivan test znači da su na eritrocitima bolesnika vezana autoprotutijela u slučaju da bolesnik u zadnja 3 mjeseca nije dobio transfuziju; pozitivnim testom otkrivamo i aloprotutijela na transfundirane eritrocite (što obično viđamo u akutnoj ili odgođenoj hemolitičkoj reakciji), kao i lijekom inducirana protutijela protiv eritrocita.
|
Indirektni antiglobulinski (indirektni Coombsov) test.
|
Indirektni antiglobulinski (indirektni Coombsov) test otkriva slobodna IgG protutijela protiv eritrocita u serumu ispitanika. Serum ispitanika se inkubira s testnim eritrocitima; zatim se dodaje Coombov serum (protutijela na ljudski IgG). U slučaju da je došlo do aglutinacije, u serumu ispitanika postoje slobodna IgG protutijela (autoprotutijela ili aloprotutijela). Ovaj test koristi se za određivanje specifičnost aloprotutijela.
|
Kada je AIHA dokazana antiglobulinskim testom, sljedeći korak je razlučiti radi li se o "toploj" autoimunoj hemolitičkoj anemiji ili bolesti hladnih aglutinina. U tome nam pomaže promatranje obrasca direktnog antiglobulinskog testa. Moguća su tri ishoda:
-
Reakcija je pozitivna s anti–IgG, a negativna s anti–C3. Ovaj obrazac je čest u idiopatskoj AIHA-i te kod lijekom-inducirane, odnosno alfa-metildopa tipu AIHA-e; obično se radi o hemolitičkoj anemiji uzrokovanoj toplim protutijelima.
-
Reakcija je pozitivna s anti–IgG i anti–C3. Ovaj obrazac susrećemo kod bolesnika sa SLE i idiopatskom AIHA-om; obično su prisutna topla autoprotutijela, a rjeđe se radi o lijekom induciranoj AIHA-i.
-
Reakcija je pozitivna s anti–C3, a negativna s anti–IgG. Ovaj obrazac se javlja u bolesti hladnih aglutinina (koja je najčešće uzrokovana IgM protutijelima). Također se može vidjeti kod hemolitičke anemije uzrokovane toplim protutijelima u slučaju kada su IgG protutijela niskog afiniteta te u nekim lijekom-induciranim hemolitičkim anemijama i paroksizmalnoj hemoglobinuriji na hladnoću.
Druge pretrage nam također mogu pomoći u dijagnostici AIHA-e. Kod bolesti hladnih aglutinina dolazi do aglutinacije eritrocita, pa se automatskim brojačima dobiva povišena vrijednost MCV-a i "lažno" snižena koncentracija hemoglobina; utopljavanje epruvete s uzorkom i ponovna analiza obično otkriva rezultate bliže normalnima. Toplu autoimunu hemolitičku anemiju možemo diferencirati od bolesti hladnih aglutinina po temperaturi na kojoj dolazi do pozitivnog nalaza direktnog antiglobulinskog testa; odnosno kod "tople" autoimune hemolitičke anemije test je pozitivan na temperaturi ≥ 37 °C, a u slučaju bolesti hladnih aglutinina je pozitivan na nižim temperaturama.
Kod sumnje na paroksizmalnu hemoglobinuriju na hladnoću, treba učiniti Donath-Landsteinerov test. U ovom testu, pacijentov serum inkubiran je s normalnim eritrocitima na 4 °C tijekom 30 minuta kako bi se omogućila fiksacija komplementa i zatim je zagrijan na tjelesnu temperaturu. Hemolizu eritrocita tijekom ovog testa je indikativna za paroksizmalnu hemoglobinuriju na hladnoću. Budući da su protutijela kod paroksizmalne hemoglobinurije vežu komplement pri niskim temperaturama, direktni antiglobulinski test je pozitivan za C3 i negativan za IgG. Ipak, paroksizmalna hemoglobinurija na hladnoću je uzrokovana IgG protutijelima na P antigen.
Liječenje
-
Transfuzija krvi u slučaju teške anemije koja ugrožava život
-
Kod lijekom-inducirane autoimune hemolitičke anemije uzrokovane toplim protutijelima, liječenje se sastoji od prekida uzimanja lijeka koji je doveo do hemolitičke anemije te ponekad primjenom intravenskih imunoglobulina
-
Za idiopatsku "toplu" autoimunu hemolitičku anemiju, osnova terapije su kortikosteroidi te u slučaju refraktorne anemije, rituksimab, intravenski imunoglobulini i splenektomija
-
Bolest hladnih aglutinina se liječi izbjegavanjem hladnoće i liječenjem uzroka koji je potaknuo ovaj tip autoimune hemolitičke anemije
-
Za paroksizmalnu hemoglobinuriju na hladnoću, liječenje se sastoji od izbjegavanja hladnoće, imunosupresiva te liječenjem sifilisa ukoliko je dokazan. U djece je PCH često samolimitirajuća.
Transfuzija krvi je potrebna za simptomatske pacijente koji brzo razviju tešku, životno-ugrožavajuću anemiju. U takvoj situaciji, transfuzija ne bi smjela biti odgođena. Općenito, bolesnici koji nisu imali prethodne transfuzije krvi ili žene koje nisu bile trudne imaju mali rizik za hemolizu zbog ABO-nepodudarnosti. Čak i kada su transfundirane stanice hemolizirane, transfuzija krvi može spasiti život do primjene specifične terapije.
Liječenje ovisi o specifičnim mehanizmima hemolize.
Hemolitička anemija uzrokovana "toplim" protutijelima
Kod lijekom-inducirane hemolitičke anemije uzrokovane "toplim" protutijelima, prekid uzimanja lijeka usporava hemolizu. Uz alfa-metildopa tip AIHA-e, hemoliza obično prestaje u roku od 3 tjedna; međutim, pozitivan antiglobulinski test može potrajati > 1 godinu. Kod AIHA-e posredovane haptenom, hemoliza prestaje čim se lijek ukloni iz plazme. Kortikosteroidi imaju mali učinak u supresiji hemolize uzrokovane lijekovima; infuzija imunoglobulina može biti učinkovitija.
U idiopatskoj "toploj" AIHA-i kortikosteroidi (npr. prednizon 1 mg/kg per os jednom/dan) su prva linija liječenja. Kada dođe do hematološkog odgovora, doza kortikosteroida se postupno smanjuje uz laboratorijsko praćenje parametara hemolize (npr. hemoglobin i broj retikulocita). Nakon postizanja remisije je cilj potpuno prekinuti uzimanje kortikosteroida ili održavati remisiju s najmanjom mogućom dozom kortikosteroida. Oko dvije trećine pacijenata reagira na liječenje kortikosteroidima. U slučaju relapsa nakon izostavljanja ili nedjelotvornosti kortikosteroida, rituksimab se obično koristi kao lijek druge linije.
Liječenje uključuje i imunosupresive i/ili splenektomiju. Otprilike jedna trećina do jedne polovine bolesnika imaju trajni odgovor nakon splenektomije.
U slučaju fulminantne hemolize, potrebno su visoke doze kortikosteroida. Intravenskim imunoglobulinima postižemo brzi, ali kratkotrajan odgovor.
Liječenje imunosupresivima (npr. ciklosporinom) često je učinkovito kod bolesnika kod kojih se kortikosteroidima ili spenektomijom nije postigao odgovor.
Panaglutinacijska protutijela kod AIHA-e uzrokovane toplim protutijelima otežava križnu reakciju s krvlju davatelja. Osim toga, transfuzijama često nastaju aloprotutijela, koja uz već prisutna autoprotutijela pogoršavaju hemolizu. Prema tome, transfuzije treba izbjegavati kada anemija ne ugrožava život.
Bolest hladnih aglutinina
U mnogim slučajevima, izbjegavanje hladnoće i drugih okidača hemolize može biti jedino što je potrebno učiniti da bi zaustavili simptomatsku anemiju.
U slučajevima koji su povezani s limfoproliferativnom bolešću, liječenje je usmjereno na osnovnu bolest. Rituksimab i kemoterapija predstavljaju osnovu liječenja B-staničnih limfoproliferativnih neoplazmi.
U težim slučajevima je plazmafereza učinkovit način liječenja, ali s privremenim odgovorom. Transfuzije treba davati restriktivno, a krv treba biti ugrijana.
Splenektomijom se obično ne postiže izlječenje, a imunosupresivi imaju umjeren učinak.
Paroksizmalna hemoglobinurija na hladnoću
Bolesnici s PCH trebaju izbjegavati hladnoću. Imunosupresivna terapija je učinkovita, ali ju treba koristiti restriktivno, kod pacijenata s progresivnom ili idiopatskom bolešću.
Splenektomija nije učinkovita u liječenju PCH.
Kod paroksizmalne hemoglobinurije na hladnoću povezane sa sifilisom, liječenjem sifilisa postiže se i remisija hemolitičke anemije.
Ključne točke
-
AIHA se dijeli na hemolitičku anemiju uzrokovanu "toplim" protutijelima i bolest hladnih aglutinina, u ovisnosti o temperaturi na kojoj autoprotutijela reagiraju s eritrocitima.
-
Hemoliza je obično težeg stupnja kod hemolitičke anemije uzrokovane "toplim" protutijelima.
-
Protutijela i/ili komplement vezan na bolesnikove eritrocite dokazujemo aglutinacijom nakon dodatka antiglobulinskog seruma, što tumačimo kao pozitivan direktni antiglobulinski test.
-
Direktni antiglobulinski test pomaže u diferenciranju autoimune hemolitičke anemije uzrokovane "toplim" protutijelima od bolesti hladnih aglutinina, a ponekad pomaže i otkrivanju mehanizma koji je doveo do "tople" autoimune hemolitičke anemije.
-
Liječenje je usmjereno na uzrok (prekid uzimanja lijekova koji su doveli do hemolize, izbjegavanje hladnoće, liječenje osnovne bolesti); intravenski imunoglobulini mogu biti korisni u liječenju lijekom-inducirane AIHA-e, a imunosupresivni lijekovi i splenektomija kod idiopatske hemolitičke anemije uzrokovane "toplim" protutijelima.