Amninoglikozidi imaju o koncentraciji ovisnu baktericidnu aktivnost. Ovi antibiotici se vežu za 30S podjedinicu ribosoma, inhibirajući sintezu bakterijskih proteina. Spektinomicin je bakteriostatski antibiotik kemijski srodan aminoglikozidima.

Farmakokinetika

Aminoglikozidi se oralnom primjenom slabo apsorbiraju, ali se zato dobro apsorbiraju iz peritoneuma, pleuralne šupljine i zglobova, i oštećene kože.

Aminoglikozidi se obično primjenjuju intravenski, no ako to nije moguće, mogu se primjeniti i intramuskularno. Aminoglikozidi dobro prodiru u izvanstaničnu tekućinu, izuzev u humor vitereus, likvor, respiratorne sekrete i žuč (osobito u slučaju bilijarne opstrukcije). Intravitrealna injekcija se primjenjuje za liječenje endoftalmitisa. Intraventrikulska primjena je često potrebna zbog postizanja odgovarajuće koncentracije u likvoru za liječenje meningitisa.

Aminoglikozidi se izlučuju glomerularnom filtracijom, a imaju poluživot u serumu od 2 do 3 sata; vrijeme poluraspada povećava se eksponencijalno kako stopa glomerularne filtracije pada (npr. kod bubrežne insuficijencije i kod starijih osoba).

Indikacije

Indikacije za aminoglikozide su:

Aminoglikozidi se koriste za

• Ozbiljne gram-negativne bacilarne infekcije (osobito uzrokovane bakterijom Pseudomonas aeruginosa)

Aminoglikozidi su aktivni protiv većine gram-negativnih aerobnih i fakultativno anaerobnih bacila, no ne djeluju na anaerobe i na većinu gram-pozitivnih bakterija, osim na većinu stafilokoka; međutim, neki gram-negativni bacili i stafilokoki su rezistentni.

Aminoglikozidi koji su aktivni protiv P. aeruginosa uključuju tobramicin (osobito), gentamicin i amikacin. Streptomicin, neomicin i kanamicin nisu aktivni protiv P. aeruginosa. Gentamicin i tobramicin imaju sličan antimikrobni spektar protiv gram–negativnih bacila, no tobramicin je djelotvorniji protiv P. aeruginosa, a gentamicin protiv Serratia marcescens. Amikacin je često djelotvoran protiv patogena rezistentnih na gentamicin i tobramicin.

Aminoglikozidi se rijetko primjenjuju sami, osim u liječenju kuge i tularemije. Najčešće se primjenjuju sa beta-laktamima širokog spektra u liječenju teških infekcija koje bi mogle biti uzrokovane gram-negativnim bacilima. Međutim, zbog rastuće rezistencije na aminoglikozide, u početnim empirijskim protokolima umjesto aminoglikozida može se primjeniti fluorokinolon, ovisno o osjetljivoti na kinolone u lokalnom zajednici. Ako se uspostavi da je patogen dobre osjetljivosti na paralelno korišteni antibiotik, terapija aminoglikozidom se može ukinuti nakon 2 do 3 dana, osim ako se radi o P. aeruginosa koji je osjetljiv na aminoglikozide.

Gentamicin ili, rjeđe, streptomicin mogu se primijeniti zajedno s drugim antimikrobicima za liječenje streptokoknog ili enterokoknog endokarditisa. Enterokoki rezistentni na aminoglikozide postali su čest problem. Budući da liječenje enterokoknog endokarditisa zahtijeva dugotrajniju primjenu potencijalno nefro– i ototoksičnih aminoglikozida zajedno sa lijekom koji djeluje na stijenku bakterijske stanice (npr. penicilin ili vankomicin) kako bi se postigao sinergistički baktericidni učinak, izbor aminoglikozida mora počivati na specijalnim testovima osjetljivosti in vitro. In vitro osjetljivost na tek visoke doze aminoglikozida predviđa sinergiju u slučaju korištenja aminoglikozida niskih doza u kombinaciji s lijekom djelotvornim na staničnu stijenku. Ako je soj osjetljiv na visoku dozu gentamicina i streptomicina, prednost ima gentamicin jer se serumska koncentracija može lako i brzo odrediti, a i toksičnost je manja. Visoki stupanj rezistencije enterokoka na gentamicin in vitro ne isključuje osjetljivost tih sojeva na visoku koncentraciju streptomicina, pa u tom slučaju treba primijeniti streptomicin. ako su sojevi osjetljivi na visoke doze streptomicima.

Malo terapijskeih opcija dostupno je za endokarditis koji je uzrokovan enterokokima rezistentnima na visoke koncentracije gentamicina i streptomicina; u takvim slučajevima ne postoji sinergistička kombinacija aminoglikozida i lijeka koji djeluje na staničnu stijenku, no kombinacija lijekova koji djeluju na staničnu stijenku - ampicilina i ceftriaksona - pokazala se nedavno kao djelotvorna, uz minimiziranje rizika za nefrotoksičnost. Mnogi kliničari počeli su koristiti ampicilin i ceftriakson umjesto ampicilina i gentamicina za E. faecalis endokarditis, čak i kod sojeva bez rezistencije na aminoglikozide, jer je učinkovitost slična, a toksičnost manja.

Streptomicin ima ograničenu primjenu zbog rezistencije i toksičnosti. Koristi se za liječenje tularemije i kuge, a sa drugim antibioticima i za liječenje tuberkuloze. Kanamicin još uvijek može igrati ulogu u liječenju određenih slučajeva otpornosti na više lijekova tuberkuloza u kombinaciji s drugim antibioticima.

Zbog toksičnosti, neomicin se primjenjujesamo lokalno u malim količinama. Neomicin je raspoloživ u obliku kapi za oko, uho, za oralnu i rektalnu primjenu te za ispiranje mokraćnog mjehura. Oralni neomicin koristi se topikalno za intestinalnu mikrobiotu kod pripreme crijeva za kirurški zahvat i kod liječenja hepatalne kome.

Kontraindikacije

Kontraindikacije za aminoglikozide

Aminoglikozidi su kontraindicirani u bolesnika koji su alergični na njih.

Uporaba tijekom trudnoće i dojenja

Postoje dokazi o štetnosti aminoglikozida za fetus (npr. ototoksičnost), no moguće je i da klinička korist prevagne taj rizik. Ako se aminoglikozid koristi tijekom trudnoće ili ako pacijentica zatrudni tijekom uzimanja aminoglikozida, trebalo bi je upoznati s mogućim opasnostima za fetus.

Aminoglikozidi prodiru u majčino mlijeko, ali se slabo apsorbiraju oralno. Posljedično, oni se smatraju kompatibilnima za korištenje tijekom dojenja.

Nuspojave

Neželjeni učinci aminoglikozida

Svi aminoglikozidi uzrokuju

• bubrežnu toksičnost (često reverzibilnu)

• vestibularnu toksičnost i ototoksičnost (često ireverzibilne)

• produljenje djelovanja neuromuskularnih blokatora

Simptomi i znakovi vestibularnog oštećenja su vrtoglavica i ataksija.

Rizični faktori za vestibularnu toksičnost nefrotoksičnost i ototoksičnost su

• Česte ili vrlo visoke doze

• Vrlo koncentracija lijeka u krvi

• Dugo trajanje terapije (osobito > 3 dana)

• Starija dob

• Već postojeći poremećaj bubrega

• Istovremena primjena vankomicina, ciklosporina, amfotericina B, jodskih kontrasta ili ostalih nefrotoksina

• Za ototoksičnost: genetska predispozicija, već postojeći problemi sa sluhom, te istodobna primjena diuretika Henleove petlje

Visoke doze primjenjene tijekom dugog vremenskog razdoblja obično su zabrinjavajuće zbog nefrotoksičnosti, no čak i male doze primjenjene tijekom kraćeg razdoblja mogu pogoršati bubrežnu funkciju.

Bolesnike koji primaju aminoglikozide > 2 tjedna ili one kojima prijeti ototoksičnost ili vestibularna toksičnost treba monitorirati serijskom audiografijom. Čim se pojavi prvi znak toksičnosti, lijek se ukida (ako je moguće) ili se doza smanjuje.

Aminoglikozidi mogu produljiti djelovanje neuromuskularnih blokatora (npr. sukcinilkolina ili lijekova sličnih kurareu) i pogoršati slabost mišića kod bolesti koje remete neuromuskularni prijenos (npr. miastenija gravis). Ovi učinci su vrlo vjerojatni kada se lijek daje previše brzo ili kada su njegove serumske komcentracije izrazito visoke. Katkad se mišićna slabost povlači brže nakon davanja neostigmina ili intravenskog kalcija. Ostali neurološki učinci su parestezije i periferna neuropatija.

Reakcije preosjetljivosti su rijetke, osim u slučaju kontaktnog dermatitisa uslijed primjene topikalnog neomicina. Velike oralne doze neomicina mogu izazvati malapsorpciju.

Doziranje

Literatura

Budući da toksičnost više ovisi o trajanju terapijske koncentracije nego o vršnoj koncentraciji te budući da učinkovitost lijeka ovisi o koncentraciji više nego o vremenu, učestalo doziranje se izbjegava. Jednokratna primjena dnevne IV doze se preporuča naspram tradicionalno intermitentnog doziranja. Doziranje jednom dnevno možda nije poželjno kada se koristi za gram-pozitivnu sinergiju (npr. enterokokni endokarditis) ili u trudnica, trudnica, sa značajnim opeklinama (> 20% tjelesne površine) ili zatajenja bubrega (klirens kreatinina < 40 mL/minuta). IV aminoglikozidi se tipično daju infuzijom tijekom 30 do 60 minuta.

Ako je pacijent ispod idealne tjelesne težine (IBW), njegova ukupna tjelesna težina (TBW) treba se koristiti za izračun doza. Ako je TBW veći od IBW, ali manji od 120% IBW, doziranje se treba temeljiti na IBW. Ako je TBW veći od 120% IBW, za izračun doza treba koristiti prilagođenu tjelesnu težinu (ABW):

• IBW u kg (muškarci): 50 + (2,3 × inča iznad 60 inča)

• IBW u kg (žene): 45,5 + (2,3 × inča iznad 60 inča)

• ABW u kg: IBW + [0,4 × (TBW – IBW)]

Višak tjelesne težine

U bolesnika s normalnom funkcijom bubrega jednodnevno doziranje je sljedeće

• Gentamicin ili tobramicin: 5 mg / kg (7 mg / kg ako su bolesnici kritično bolesni) svakih 24 h

• Amikacin: 15 mg / kg svakih 24 h

Ako bolesnik klinički odgovori na 7 mg / kg gentamicina, a bubrežna funkija i dalje ostane očuvana, jednodnevno doziranje može se smanjiti na 5 mg / kg nakon prvih nekoliko dana liječenja.

U kritično bolesnih pacijenata, vršne serumske koncentracije treba odrediti nakon prve doze. U svih bolesnika, vršna ("peak") koncentracija i koncentracija netom prije sljedeće doze ("trough") mjere se nakon 2. i 3. doze (kod višekratnog dnevnog doziranja) ili kad liječenje traje > 3 dana, kao i nakon promjene doziranja. Serumski kreatinin se mjeri svaka 2 do 3 dana, te ako je stabilan, serumsku koncentraciju aminoglikozida ne treba ponavljati. Vršna koncentracija je ona postignuta 60 min poslije IM injekcije ili 30 min poslije primjene 30–minutne IV infuzije. Najniža koncentracija tj. koncentarcija netom prije sljedeće doze ("trough") je izmjerena unutar 30 min prije sljedeće doze.

Poželjne su vršne serumske koncentracije koje su najmanje 10 puta veće od MIK-a. Ova željena vršna razina obično je 15 do 20 mcg/mL za gentamicin (31,35 do 41,80 mikromol/L) i tobramicin (32,08 do 42,78 mikromol/L). Doziranje mora osigurati terapijske vršne serumske koncentracije (kako bi se osigurala aktivnost ovisna o koncentraciji) i netoksične koncetracije netom prije sljedeće doze. U kritično bolesnih pacijenata, koji mogu imati povećan volumen distribucije i kojima se inicijalno daju više doze, ciljne vršne serumske koncentracije su od 16 do 24 mcg / mL za gentamicin (33.44 do 50.16 mikromola/L) i tobramicina (34.22 do 51.34 mikromola/L) i 56 do 64 mcg / mL za amikacin. Za gentamicin i tobramicin, najniže razine trebaju biti < 1 mcg/mL (< 2,09 mikromola/L za gentamicin i < 2,14 mikromola/L za tobramicin) 18 do 24 sata nakon prve doze s doziranjem jednom dnevno i između 1 i 2 mcg/mL (između 2,09 i 4,18 mikromola/ L za gentamicin i između 2,14 i 4,28 mikromola/L za tobramicin) s tradicionalnim intermitentnim doziranjem.

Za pacijente s renalnom insuficijencijom na tradicionalnom intermitentnom doziranju, početna, udarna doza jednaka je kao i za pacijenate s normalnom funkcijom bubrega; obično se radije poveća interval među dozama nego da se doza smanji. Smjernice za izračunavanje doze održavanja ovise o vrijednosti serumskog kreatinina ili klirensu kreatinina (vidi tablicu Doziranje aminoglikozida u odraslih), no isti nisu precizni, te se preferira mjerenje serumskih koncentracija.

U bolesnika koji primaju visoke doze betalaktama i aminoglikozida, visoke koncentracije u serumu betalaktama mogu inaktivirati8 aminoglikozide in vitro u uzorcima seruma dobijenih za određivanje koncentracije lijeka u serumu osim ako se uzorak odmah analizira ili zamrzne. Ako bolesnici s renalnom insuficijencijom istodobno primaju aminoglikozid i visoke doze β–laktama, koncentracija aminoglikozida u serumu može biti niža zbog produžene interakcije in vivo.