Hipogonadizam je manjak testosterona s pratećim simptomima, sniženim stvaranjem spermija ili kombinacijom ovih otklona. Može biti posljedica promjena testisa (primarni hipogonadizam) ili hipotalamo–hipofizne osi (sekundarni hipogonadizam). Oba stanja mogu biti urođena ili stečena (starenje, bolest, lijekovi, drugi čimbenici). Osim toga, niz urođenih enzimskih defekata uzrokuje varijabilnu rezistenciju ciljnih tkiva na androgene. Dijagnoza se potvrđuje razinom hormona. Dijagnoza se potvrđuje mjerenjem koncentracije hormona, a liječenje ovisi o etiologiji, no u pravilu uključuje dodavanje testosterona.

MUŠKI HIPOGONADIZAM U DJECE

Etiologija

Primarni hipogonadizam posljedica je nedovoljnog odgovora testisa na FSH i LH. Kad primarni hipogonadizam pogađa stvaranje testosterona, kočenje FSH i LH je preslabo pa dolazi do njihovog porasta. Vodeći uzrok primarnog hipogonadizma je Klinefelterov sindrom. Riječ je o disgenezi seminifernih tubula uz kariotip 47, XXY .

Sekundarni hipogonadizam posljedica je zakazivanja hipotalamusa ili hipofize u lučenju FSH i LH. Tu su razine testosterona isto niske, ali su i FSH te LH sniženi ili neprimjereno normalni. Svaka akutna sistemska bolest može uzrokovati privremeni sekundarni hipogonadizam. Neki sindromi imaju i primarne i sekundarne uzroke (miješani hipogonadizam). tablicuTBL. 227–1 navodi češće uzroke hipogonadizma po kategorijama.

Neki oblici hipogonadizma (npr. kriptorhizam, neke sistemske bolesti) pogađaju više stvaranje spermija nego razinu testosterona.

Simptomi i znakovi

Dob pri nastanku nedostatka testosterona diktira kliničku prezentaciju: kongenitalno, manifestacija u djetinjstvu, ili hipogonadizam u odrasloj dobi.

Urođeni hipogonadizam može imati početak u 1., 2. ili 3. tromjesečju trudnoće. Kongenitalni hipogonadizam od 1. trimestra rezultira neadekvatnom muškom spolnom diferencijacijom. Učinak potpune odsutnosti testosterona je pojavljivanje naizgled normalnog ženskog vanjskog spolovila. Djelomični nedostatak testosterona dovodi do poremećaja u rasponu od dvosmislenih vanjskih genitalija do hipospadije. Manjak testosterona u 2. ili 3. tromjesječju rezultira mikrofalusom i nespuštenim testisima.

Manjak testosterona u djetinjstvu ( vidi: Muški hipogonadizam u djece) ima nekoliko posljedica, a obično je neprepoznat do kašnjenja puberteta. Neliječeni hipogonadizam koči razvoj sekundarnih spolnih osobina. U odrasloj dobi takvi pacijenti imaju slabo razvijenu muskulaturu, visok glas, malen skrotum, usporen rast penisa i testisa, te oskudnu pubičnu, pazušnu i tjelesnu dlakavost. Zna se javiti ginekomastija i eunuhoidne proporcije tijela (raspon ruku 5 cm veći od visine, a dužina od pubisa do tla za >5 cm veća od dužine tjeme–pubis) zbog odgođene fuzije epifiza i daljnjeg rasta dugih kostiju.

Početak u odrasloj dobi daje različite kliničke slike, ovisno o stupnju i trajanju manjka. Smanjen libido; erektilna disfunkcija; pad kognitivnih sposobnosti, kao što su vizualno-prostorne interpretacije; poremećaji spavanja; vazomotorne nestabilnosti (akutni, teški hipogonadizam); i promjene raspoloženja, poput depresije i ljutnje, su česti. Smanjenje mišićne mase uz povećanje tjelesne masti, atrofija testisa, osteopenija, ginekomastija i oskudna dlakavost razvijaju se mjesecima pa i godinama. Čini se kako manjak testosterona povećava rizika za koronarnu bolest i karcinom prostate.

Dijagnoza

• Testiranje, počevši s razinom FSH, LH i testosterona

Na kongenitalni hipogonadizam i onaj s nastupom u djetinjstvu obično se posumnja zbog razvojnih otklona ili zakašnjelog puberteta. Na adultni oblik valja posumnjati zbog simptoma koji se lako previde jer su niske osjetljivosti i specifičnosti. Na Klinefelterov sindrom treba misliti u adolescenata i mladih muškaraca s hipogonadizmom i u svih odraslih s neobično malim testisima. Klinički dojam upućuje na provjeru pomoću pretraga.

Dijagnoza primarnog i sekundarnog hipogonadizma:

Za primarni hipogonadizam osjetljiviji je nalaz porasta FSH i LH nego pad testosterona. Razine FSH i LH pomažu i pri razlučivanju primarnog od sekundarnog hipogonadizma; Visoke koncentracije gonadotropina, čak i uz nisko–normalne vrijednosti testosterona, ukazuju na primarni, dok za sekundarni oblik govore koncentracije gonadotropina koje su niske ili niže od očekivanih prema vrijednostima testosterona. U dječaka niskog rasta sa kašnjenjem puberteta, niskim testosteronom i gonadotropinima može biti u pitanju tek konstitucijsko odgađanje. Povišenje FSH s normalnim vrijednostima testosterona i LH često se viđa kod oslabljene spermatogeneze uz normalnu produkciju testosterona. Uzrok hipogonadizam često je vidljivo klinički. Primarni hipogonadizam ne treba dalje obrađivati, premda neki stručnjaci određuju i kariotip radi definitivne dijagnoze Klinefelterovog sindroma.

Istodobno se određuju serumske koncentracije ukupnog testosterona (ili se izračunavaju slobodna i slabo vezana frakcija), FSH i LH. Normalni raspon ukupnog testosterona iznosi 10,5–41,5 nmol/L (300– 1200 ng/dl). Razinu testosterona treba testirati ujutro (prije 10:00 ) za potvrdu hipogonadizam. Zbog porasta SHBG s dobi, ukupni testoren nije dobar pokazatelj hipogonadizma nakon 50. godine. Premda slobodni testosteron u serumu bolje prokazuje funkcijske razine, njegovo određivanje zahtijeva ekvilibrijsku dijalizu, složen postupak koji nije široko dostupan.

Neki komercijalni kompleti, uključujući određivanje analoga slobodnog testosterona, pokušavaju odrediti slobodnu frakciju, ali daju netočne podatke, osobito uz dijabetes tipa 2, pretilost ili hipotireozu, koji mijenjaju razine SHBG. Slobodni testosteron se može izračunati iz podataka o razinama SHBG, albumina i ukupnog testosterona pomoću kalkulatora dostupnog na www.issam.ch. Vidjeti Kalkulator slobodnogi bioavailabilnog testosterona.

Zbog pulsnog izlučivanja FSH i LH, ti hormoni se ponekad mjere kao uzorci 3 venepunkcije uzetih u 20-min intervalima, ali ti uzorci rijetko dodaju klinički važne informacije u odnosu na jedan uzorak krvi. Koncentracije FSH i LH u serumu su obično <5 mIU/ml prije puberteta, a 5–15 mIU/ml u odraslih.

Spermiogram je korisna pretraga i treba je učiniti kod muškaraca koji traže rješenje neplodnosti. Uzorak dobiven masturbacijom nakon 2 dana apstinencije daje odličan uvid u funkciju seminifernih tubula. Normalan uzorak sjemena (WHO standard) ima volumen > 1.5. ml sa > 15 milijuna spermija / ml, od kojih 50% su normalne morfologije i pokretljiv ( vidi: Poremećaj sjemena).

Procjena sekundarnog hipogonadizma:

Budući da svaka sustavna bolest, ponekad neprepoznata, može privremeno sniziti koncentraciju testosterona, FSH i LH, sekundarni hipogonadizam treba potvrditi ponovnim mjerenjem 4 tjedana nakon završetka sustavne bolesti. Ponekad se za potvrdu sekundarnog hipogonadizma u adolescenata vrši GnRH test stimulacije. Ako dođe do porasta FSH i LH na IV GnRH, u pitanju je obično kašnjenje puberteta. Ako do porasta ne dođe vjerojatno je riječ o pravom hipogonadizmu.

U otkrivanju uzroka sekundarnog hipogonadizma treba odrediti i prolaktin, izvršiti probir na hemokromatozu (serumsko Fe i transferin). Sella turcika slike s MRI ili CT mogu isključiti makroadenom hipofize ili druge mase kod muškaraca s jednim od sljedećeg:

• Starost <60 god bez drugog identificiranog uzroka hipogonadizma

• Vrlo niske razine ukupnog testosterona (< 200 ng / dL)

• Povišene razine prolaktina

• Simptomi u skladu s tumorom hipofize (npr, glavobolja, vizualni simptomi)

Ako postoje znaci Cushingovog sindroma, ide se na određivanje slobodnog kortizola u 24–h urinu ili na deksametazonski test supresije . Ako su identificirani bez abnormalnosti, dijagnoza je idiopatski sekundarni hipogonadizam.

Liječenje

• Nadmjesna terapija testosteronom

• Nadomjesna terapija gonadotropinom za obnovu plodnosti zbog sekundarnog hipogonadizma

Terapija hipogonadizma provodi se primjerenom nadoknadom androgena. Iako bolesnici s primarnim hipogonadizmom neće postati plodni s bilo kojom endokrinom terapijom, oni sa sekundarnim oblikom nerijetko postaju fertilni uz primjenu gonadotropina. Oblici testosteron ovdje raspravljani su oni dostupni u SAD-u. Ostali pripravci mogu biti dostupni u drugim zemljama.

Nadomjesna terapija testosteronom (NTT)

Zbog egzogenog testosterona narušava se spermatogeneze, te NTT treba izbjegavati, ako je moguće, u sekundarnom hipogonadizmu ili kada je naknadno plodnost briga (osim ako ne postoji nepovratni primarno zatajenje testisa). Liječenje sekundarnog hipogonadizma kod dječaka s gonadotropin nadomjesnom terapijom (vidi stranicu) obično stimulira proizvodnju androgena kao i spermatogenezu.

NTT se može koristiti za muškarce koji

• Nemaju znakove puberteta

• Jesu blizu 15 godina starosti

• Imaju isključen sekundarni hipogonadizam

Muška djeca bez znakova puberteta oko 15. godine mogu dobiti dugodjelujući enantat testosterona, 50 mg IM 1×/mjesecu tijekom 4–8 mjeseci. Te niske doze uzrokuju određenu virilizaciju i pokreću pubertet bez ograničavanja rasta. Stariji adolescenti s manjkom testosterona primaju dugodjelujući enantat ili cipionat testosterona u dozama koje se postupno, kroz 18– 24 mjeseca, povećavaju sa 50 do 200 mg IM svako 1–3 tjedna. Transkutani gel se može također koristiti, iako je skuplji, a možda se može prenijeti na druge direktnim kontaktom, te je teško precizno doziranje. Starije adolescente je razložno prevesti na 1% gel testosterona u dozi za odrasle nakon što im je IM doza podignuta na ekvivalent od 100–200 mg/2 tjedna.

Nadoknadna terapija koristi i odraslima s utvrđenim manjkom testosterona. Liječenjem se sprečava ili ublažava osteopenija, gubitak mišićne mase, vazomotorna nestabilnost, gubitak libida, a ponekad i erektilna disfunkcija. Učinci testosteron na bolest koronarnih arterija nisu dobro razjašnjeni. TRT može poboljšati koronarni protok krvi i može smanjiti rizik od bolesti koronarnih arterija. Zabrinutost da TRT povećava rizik od kardiovaskularnih događaja postavljena je u nekoliko nedavnih studija. Međutim, veliki broj stručnih mišljenja opovrgnuo je ove zabrinutosti. Prednosti liječenja testosteronom moraju se odmjeriti s mogućim povećanim kardiovaskularnim rizikom za svakog pojedinog pacijenta.

Opcije za nadomjesnu terapiju testosterona su

• Testosteron gel 1% ili 1,62% (5 do 10 g gela dnevno za isporuku 5 do 10 mg testosterona dnevno)

• Transdermalna aksilarna otopina (60 mg jednom / dan)

• Tableta za bukalnu sluznicu (30 mg dva puta dnevno(

• Transdermalni testosteron patch (4 mg jednom / dan)

• Nova nosna formulacija (jedan sprej od 5,5 mg u svaku nosnicu dva puta dnevno)

• Potkožni testosteronski implantant (75 mg / pelete) daje 4 do 6 jedinica postavljen svakih 3 do 6 mjeseci

• Intramuskularni testosteron enantat ili cipionat (100 mg svakih 7 dana ili 200 mg svakih 10 do 14 dana)

Pripravci gela podržavaju fiziološke razine u plazmi pouzdanije od drugih pristupa, ali se intamuskularne injekcije ili naljepci više koriste zbog niže cijene. Oralne formulacije se nepredvidivo apsorbiraju.

Mogući štetni učinci testosteroan i njegovi analozi uključuju

• Eritrocitozu (osobito u muškaraca ≥ 50 god koji primaju intramuskularni testosteron)

• Venska tromboembolija nevezano za eritrocitozu

• Akne

• GINEKOMASTIJA

• Niski broj spermija

Vrlo rijetko nastaje povećanje prostate. Smatra se da je to fiziološka brzina rasta zbog normalizacije serumskog testosterona. Simptomi opstrukcije prostate su rijetki. Trenutno nadomještanje testosterona do fizioloških razina ne smatra se da uzrokuje novi rak prostate ili ubrzava rast ili širenje lokaliziranog raka prostate. Smatra se da TRT imaj minimalan učinak na razinu prostata specifičnog antigena (PSA) u muškaraca s benignom hiperplazijom prostate, te u muškaraca koji liječe rak prostate. Međutim, upute proizvođača navode da je TRT kontraindiciran kod muškaraca s rakom prostate i muškaraci koji imaju ili su pod visokim rizikom za rak prostate trebaju se savjetovati i pažljivo kontrolirati rektalnim pregledom i mjerenjem PSA, dok su na TRT. Biopsija prostate može biti potrebna ako perzistira povišenje PSA i dalje nakon prestanka. Muškarci sa hipogonadizmom koji kojih se aktivno liječi rak prostate ili kod kojih postoji sumnja na rak prostate trebaju otići na pregled kod specijaliste. Oralne formulacije nose rizik od hepatocelularne disfunkcije jetre i hepatoadenoma.

Muškarce koji uzimaju nadomjesni testosteron treba pratiti redovito. Hct, PSA i razinutestosteroan treba mjeriti kvartalno tijekom prve godine TRT i polugodišnje nakon toga. Digitorektalni pregled treba predložiti u isto vrijeme. Ako je Htc ≥54%, dozu testosterona treba sniziti. Značajno povećanja razine PSA bi trebalo potaknuti razmatranje biopsije prostate kod muškaraca koji bi inače bili kandidati za dijagnozu i liječenje raka prostate.

Liječenje neplodnosti zbog hipogonadizma

Infertilnost, koja uz hipogonadizam ima još niz uzroka-. Ona zbog primarnog hipogonadizma ne odgovara na hormonsku terapiju. Takvi muškarci imaju ponekad nešto intratestikularne sperme koja se može prikupiti raznim mikrokirurškim postupcima kako bi se oplodilo jajašce jednom tehnikom asistirane reprodukcije (npr. intracitoplasmatska injekcija).

Neplodnost zbog sekundarnog hipogonadizma obično dobro odgovara na samu nadoknadu testosterona. Ostali simptomi sekundarni hipogonadizam odgovaraju dobro na nadomijesnu terapiju testosteronom. Ako je stanje posljedica bolesti hipofize, obično je uspješno davanje gonadotropina. Liječenje počinje nadoknadom LH i FSH. Nadoknada LH je pokrenuta pomoću humanog korionskog gonadotropina (hCG) u dozama od 1500 IU sc 3 puta / tjedno. Daje se humani menotropni gonadotropin ili rekombinantni humani FSH, počevši sa 75–150 i.j. 3×/tjedno. Doze se mogu podesiti na temelju rezultata povremenog testiranja spermiogramai razinama serumskog FSH, LH i testosterona. Nakon što je postignut odgovarajući broj spermija, FSH se može prekinuti i nastaviti s hCG monoterapijom.

Većina muškaraca koji imaju sekundarni hipogonadizam zbog poremećaja u hipotalamusu (primjerice, idiopatski hipogonadotrpni hipogonadizam, Kallmannov sindrom) su postali plodni uz liječenje, unatoč niskom broju spermija (npr, < 5 milijuna / mL). Ako liječenje s LH i FSH nije učinkovito, ide se na pulzatilnu nadoknadu GnRH (SC svaka 2 h preko programabilne minicrpke). Većina, 80– 90% muškaraca pokazuje dobar odgovor na takvu terapiju.

Ključne točke

• Razine FSH i LH pomažu u razlikovanju između primarnog hipogonadizma (visoka razina) i sekundarnog hipogonadizmam (niska ili granično normalna razina).

• Dob vezani simptomi hipogonadizma uključuju nedovoljnu seksualnu diferencijaciju (kongenitalni), kasni pubertet (početak u djetinjstvu), te razne nespecifične simptome kao što su smanjen libido, erektilna disfunkcija, kognitivni pad, pad u postotku tjelesne mase, poremećaj spavanja i promjene raspoloženja (početak u odrasloj dobi).

• Razina slobodnog testosterona razine, koja se može izračunati, a ponekad i izmjeriti, bolje odražavaju gonadnu dostatnost nego razina ukupnog testosterona.

• Dijagnozi se može pristupiti sustavno, koristeći algoritam.

• Nadomjesna terapija testosteronom može ublažiti simptome hipogonadizam, ali ne može vratiti plodnost.

• Nadomjesnom gonadotropinskom terapijom se obično može vratiti plodnost u muškaraca s sekundarni hipogonadizmm.