Antiretrovirusni lijekovi

Autor: Edward R. Cachay, MD, MAS
Urednici sekcije: prof. dr. sc. Adriana Vince, dr. med. i Branimir Gjurašin, dr. med.
Prijevod: Ema Ormanec, dr. med.

S obziorm da se komplikacije HIV bolesti javljaju i u bolesnika s visokim brojem CD4+ limfocita, ukoliko se ne liječe, te zbog toga što danas postoje znatno manje toksični lijekovi, antiretrovirusno liječenje preporučuje se gotovo svim bolesnicima. Prednosti ART-a nadmašuju rizike u svim proučavanim skupinama bolesnika i uvjetima liječenja.

Cilj ART-a je

  • Sniženje razine HIV RNK u plazmi do nemjerljive (t.j. <20 do 50 kopija/ml)

  • Oporavak broja CD4+ limfocita na normalnu razinu (imunološka obnova ili rekonstitucija)

Ti su ciljevi najčešće ostvarivi, ukoliko pacijenti uzimaju ART > 95% vremena.

U slučaju neuspjeha liječenja, testiranje rezistencije na lijekovi mogu odrediti osjetljivost dominantnog HIV soja na sve dostupne lijekove. Genotipski testovi također mogu biti od koristi

Mnogi pacijenti koji žive s HIV infekcijom imaju složenu antiretrovirusnu terapiju koja podrazumijeva uzimanje više tableta dnevno. Uz dostupnost novih koformuliranih lijekova protiv HIV-a, režim liječenja mnogih pacijenata uvelike je pojednostavnjen, vođen testiranjem genotipova arhivirane HIV DNK (HIV DNA archive genotype testing (Arhiva GenoSure)).

(Vidi također 'Liječenje infekcije humanim virusom imunodeficijencije')

Skupine antiretrovirusnih lijekova

Multiple classes of antiretrovirals are used in ART (see table Antiretroviral Drugs). Jedna skupina lijekova inhibira ulazak HIV-a u stanicu domaćina, dok druge inhibiraju jedan od 3 HIV enzima potrebna za replikaciju unutar stanice domaćina; 3 skupine lijekova inhibiraju reverznu transkriptazu blokiranjem njezine RNK ovisne i DNK-ovisne polimerazne aktivnosti.

  • Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitors = NRTIs) fosforilacijom postaju aktivni metaboliti koji se natječu za ugradnju u virusnu DNK. Oni kompetitivno inhibiraju enzimsku aktivnost reverzne transkriptaze i time zaustavljaju sintezu lanca DNK.

  • Nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitors = nRTIs) inhibiraju HIV enzim reverznu transkriptazu poput NRTIs, no ne zahtijevaju inicijalnu fosforilaciju.

  • Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors = NNRTIs) vežu se izravno na enzim reverznu transkriptazu.

  • Inhibitori proteaze (engl. protease inhibitors = PIs) inhibiraju enzim proteazu koji je ključan za sazrijevanje nezrelih viriona HIV-a nakon pupanja iz stanice domaćina.

  • Inhibitori ulaza (EI), koji se ponekad nazivaju inhibitori fuzije, ometaju vezanje HIV-a za u CD4+ receptore i kemokinske koreceptore koje je neophodno za ulazak HIV-a u stanicu domaćina. Primjerice, CCR-5 inhibitori blokiraju receptor CCR-5.

  • Inhibitori nakon pričvršćivanja vežu se za CD4 receptor i sprječavaju HIV (koji se također veže za CD4 receptor) da uđe u stanicu.

  • inhibitori integraze sprječavaju integraciju HIV DNK u DNK stanice domaćina.

  • Inhibitori privrženosti vežu se izravno na glikoprotein ovojnice virusa 120 (gp120), blizu mjesta vezivanja CD4+, što zabranjuje konformacijsku promjenu potrebnu za početnu interakciju između virusa i površinskih receptora na CD4 stanicama, čime se sprječava pričvršćivanje i kasniji ulazak u T stanice domaćina i druge imunološke stanice.

Antiretrovirusni lijekovi

Generičko ime

Skraćenica

Uobičajena doza za odraslea

Neki neželjeni učincib

aLijekovi se daju oralno, osim ako nije drugačije određeno.

bSve skupine antiretrovirusnih lijekova mogu doprinijeti kroničnim metaboličkim nuspojavama, koje uključuju povišeni kolesterol i trigliceride, smanjenu osjetljivost na inzulin i centripetalnu preraspodjelu tjelesne masti. Nuspojave određene skupine lijekova mogu se javiti prilikom korištenja bilo kojeg lijeka iz te skupine.

c Izloženost dolutegraviru u vrijeme začeća može biti povezana s defektima neuralne cijevi (NTD) kod dojenčadi. Nedavno su u Bocvani bila 4 registrirana slučaja različitih tipova NTD među više od 400 žena koje su uzimale dolutegravir u vrijeme trudnoće. Procjenjuje se da se promatra dodatnih 600 žena koje su bile izložene dolutegraviru tijekom trudnoće. Antiepileptički lijekovi su povezani s povećanim rizikom od teratogenosti. Nije pronađeno da niti jedan drugi inhibitor integraze uzrokuje defekte neuralne cijevi. Daljnje studije praćenja pokazuju da je rizik manji nego što su preliminarni rezultati sugerirali, a Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) preporučila, da bi dolutegravir trebao biti dostupan svim ženama (Update of recommendations on first- and second-line antiretroviral regimens. Ženeva, Švicarska: Svjetska zdravstvena organizacija; 2019 (WHO/CDS/HIV/19.15). Licenca: CC BY-NC-SA 3.0 IGO).

d Anemija može biti liječena transfuzijama ili drugim lijekovima poput eritropoetina; leukopenija može biti tretirana s colony-stimulating factor (granulocyte colony-stimulating factor ili granulocyte-macrophage colony-stimulating factor).

e Svi su metabolizirani putem sustava citokroma P-450, kreirajući potencijal za interakciju lijekova.

f Svi inhibitori proteaze koriste se s boosterom niske doze ritonavira ili cobicistata.

Inhibitor pričvršćivanja

Fostemsavir

—

600 mg dva puta dnevno

Mučnina, povraćanje;

Moguća povišenja jetrenih enzima u bolesnika s virusom hepatitisa B ili C

Inhibitori ulaska (fuzije)

Enfuvirtid

T-20

90 mg supkutano dva puta dnevno

Reakcije preosjetljivosti, lokalne reakcije na mjestu injekcije, periferna neuropatija, rizik od bakterijske pneumonije, nesanica, inapetencija

Maravirok (inhibitor CCR5)

—

150-600 mg dvaput dnevno, ovisno o drugim lijekovima koji se koriste

Ishemija miokarda ili infarkt

Inhibitori integraze

Bictegravir

—

50 mg jednom dnevno

Reakcije preosjetljivosti, uključujući osip (ponekad teške ili opasne po život), glavobolja, nesanica, miozitis

Dolutegravir

—

50 mg jednom dnevno

Reakcije preosjetljivosti, uključujući osip (ponekad teške ili opasne po život), glavobolja, nesanica, miozitis

Mogući povećani rizik o defekata neuralne cijevi fetusa ukoliko se koristi u ranoj trudnoćic

Elvitegravir

—

150 mg jednom dnevno

Mučnina, proljev

Raltegravir

—

400 mg jednom dnevno

Reakcije preosjetljivosti, uključujući osip (ponekad teške ili opasne po život), miozitis

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

Reakcije preosjetljivosti, uključujući osip (ponekad teške ili opasne po život), disfunkcija jetre

doravirin

—

100 mg jednom/dan

Mučnina, vrtoglavica, glavobolja, umor, proljev, bol u trbuhu i abnormalni snovi

Efavirenz

EFV

600 mg prije spavanja

Simptomi SŽS-a, lažno pozitivni testovi na kanabinoide, prekomjerne razine lijeka u krvi ako se uzima nakon masnih obroka

Etravirin

—

200 mg jednom dnevno

Reakcije preosjetljivosti tj. osip, ponekad i težak ili opasan po život

Nevirapin

NVP

200 mg jednom dnevno prva 2 tjedna, zatim 200 mg dvaput dnevno

Teško, čak i po život opasno oštećenje jetre i osip, posebice tijekom prvih 18 tjedana liječenja

Povećava aktivnost citokroma P-450, time smanjujući razine inhibitora proteaze i drugih lijekova (npr. efavirenza, klaritromicina, etinilestradiola, ketokonazola, itrakonazola, metadona, određenih antiaritmika, antikonvulziva, blokatora kalcijskih kanala, imunosupresiva, ciklofosfamida, ergot alkaloida, fentanila, cisaprida, varfarina)

Rilpivirin

—

25 mg jednom dnevno

Manje nuspojava od strane SŽS u odnosu na efavirenza

Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

Laktacidoza (koja može biti opasna po život), steatohepatitis

abakavir

ABC

300 mg jednom dnevno

Teške, potencijalno fatalne reakcije preosjetljivosti s vrućicom, osipom, mučninom, povraćanjem, proljevom, faringitisom, dispnejom i/ili kašljem (rizik je 100 puta veći u bolesnika s HLA-B*57:01, koji se detektira genetskim testiranjem)

Anoreksija, mučnina, povraćanje

ponovni pokušaj uvođenja abakavira kontraindiciran

Emtricitabin

FTC

200 mg jednom dnevno

Minimalne; hiperpigmentacija kože

lamivudin

3TC

150 mg dvaput dnevno ili 300 mg jednom dnevno

Periferna neuropatija, rijetko pankreatitis

Zidovudin

ZDV

300 mg jednom dnevno

Anemija i leukopenijad, rijetko pankreatitis, steatoza jetre, miopatija, miozitis

Nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze

Tenofovir alafenamid fumarat

TAF

10 mg jednom dnevno

Manji utjecaj na bubrežnu funkciju i koštanu masu u odnosu na TDF

tenofovir disoproksil fumarat

TDF

300 mg jednom dnevno

Blaga bubrežna insuficijencija (rijetkost), druge ozbiljne bolesti bubrega (rijetko)

Povećana razina ddI; inače minimalne

Inhibitori nakon pričvršćivanja

Ibalizumab

TMB-355, TNX-355

Pojedinačna udarna doza: 2000 mg IV u infuziji tijekom najmanje 30 minuta; nakon 2 tjedna naknadnih infuzija (doze održavanja) 800 mg IV svaka 2 tjedna u infuziji tijekom najmanje 15-30 min

Reakcije na infuziju, proljev, osip

Inhibitori proteazee, f

Mučnina, povraćanje, proljev, nelagoda u trbuhu, povećanje glukoze u serumu i hiperkolesterolemija (česte), povećanje abdominalne masti, disfunkcija jetre, sklonost krvarenju (posebno u osoba koje boluju od hemofiije)

Atazanavir

ATV

400 mg jednom dnevno

Osip, hiperbilirubinemija

Darunavir

—

800 mg jednom dnevno uz ritonavir 100 mg ili 600 mg dvaput dnevno uz ritonavir 100 mg dvaput dnevno, uz hranu

Teški osip, preosjetljivost, vrućica

Fosamprenavir

Nema

1400 mg dva puta dnevno

Osip

Lopinavir

LPV

400 mg dvaput dnevno (u fiksnoj kombinaciji sa 100 mg ritonavira) s hranom

Izmijenjen okus, perioralne parestezije

Nelfinavir

NLF

1250 mg uz hranu

Proljev, interakcije s drugim lijekovima zbog inhibicije CYP3A

tipranavir

TPV

500 mg s 200 mg ritonavira dvaput dnevno

Mogući po život opasan hepatitis i intrakranijalno krvarenje

Antiretrovirusni režimi

Za potpunu supresiju replikacije divljeg soja HIV-a najčešće je potrebna kombinacija 2, 3 ili 4 lijeka iz različitih skupina lijekova Specifični lijekovi odabiru se na temelju sljedećeg:

  • Predviđeni štetni učinci

  • Jednostavnost režima

  • Komorbiditeti (primjerice, disfunkcija jetre ili bubrega)

  • Ostali lijekovi u terapiji (kako bi se izbjegle interakcije lijekova)

Kako bi se povećala suradljivost bolesnika, valja odabrati cijenom pristupačan, dobro podnošljiv režim koji se uzima jednom (idealno) ili dvaput dnevno. Smjernice strunih panela o započinjanju, odabiru, promjeni i prekidu terapije i posebnim problemima koji se tiču liječenja žena i djece. Smjernice se mijenjaju redovito i nadopunjavaju od strane U.S. Department of Health and Human Services website, AIDSinfo.

Tablete koje sadrže fiksne kombinacije ≥ 2 lijeka, koje su sada već u širokoj upotrebi, bitno pojednostvnjuju režime liječenje i poboljšavaju suradljivost bolesnika. Često korištene tablete s kombinacijama lijekova uključuju:

U nekim fiksnim kombinacijama lijekova postoji lijek koji nema antiretrovirsnuno djelovanje, već služi kao farmakokinetički pojačivač koji povećava koncentraciju antiretrvirusnog lijeka. Ove kombinacije uključuju

Nuspojave kombiniranih tablete jednake su onima za pojedine lijekove u kombinaciji.

Interakcije lijekova

Interakcije između pojedinih antiretrovirusnih lijekova mogu utjecati na povećanje, ali i na smanjenje učinkovitosti liječenja.

Tako se, primjerice, učinkovitost liječenja može povećati dodavanjem male doze ritonavira (100 mg) drugim PIs (npr. lopinaviru, amprenaviru, indinaviru, atazanaviru, tipranaviru). Ritonavir inhibira jetreni enzim koji metabolizira druge PIs. Usporavajući metabolizam inhibitora proteaza, ritonavir povećava koncentraciju drugog lijeka i dulje je održava, povećava interval doziranja i time efikasnost. Drugi je primjer kombinacija lamivudina (3TC) i zidovudina (ZDV): Primjena ovih lijekova u monoterapiji brzo dovodi do razvoja rezistencije, međutim mutacija koja uzrokuje rezistenciju na 3TC povećava osjetljivost HIV-a na ZDV. Stoga, kada se koriste zajedno, djeluju sinergistički.

Suprotno tome, interakcije među pojedinim antiretrovirusnim lijekovima mogu dovesti i do smanjenja učinkovitosti svakog pojedinog lijeka. Jedan lijek može ubrzati izlučivanje drugog lijeka (npr. indukcijom citokroma P-450 koji je odgovoran za njegovu eliminaciju u jetri). Drugi je primjer još nedovoljno istražen učinak nekih kombinacija NRTI (npr. ZDV i d4T) koje rezultiraju smanjenjem antiretrovirusne djelotvornosti, no bez učinka na brzinu izlučivanja lijeka. Ova kasnija kombinacija se više rijetko koristi u kliničkoj praksi.

Kombiniranjem više lijekova povećava se rizik nastanka nuspojave bilo kojeg lijeka iz kombinacije. Mogući mehanizmi uključuju sljedeće:

  • Eliminacija PIs putem citokroma P-450 u jetri: Rezultat je smanjen metabolizom (i povišene koncentracije) drugih lijekova

  • Zbrajanje toksičnosti: Primjerice, kombiniranjem više NRTIs (npr. d4T i ddI), povećava se rizik nastanka metaboličkih nuspojava i periferne neuropatije. Također, uzimanje tenofovir disoproksil fumarata s ritonavirom povećava razine tenofovir disoproksila u plazmi i kod osjetljivih bolesnika s određenim komorbiditetima uzrokuje disfunkciju bubrega.

Mnogi lijekovi ulaze u interakciju s antiretroviralnim lijekovima (vidi Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents: Drug-Drug Interactions). Uvijek treba provjeriti moguće interakcije prije uvođenja novog lijeka.

Osim interakcije lijekova, sljedeće također ima utjecaj na djelovanje nekih antiretrovirusnih lijekova i treba ih izbjegavati:

  • Sok od grejpa inhibira enzim u probavnom sustavu zadužen za razgradnju sakvinavira i na taj način povećava bioraspoloživost sakvinavira

  • Gospina trava ubrzava metabolizam PIs i NNRTIs i tako smanjuje njihove koncentracije u plazmi.

Štetni učinci antiretrovirusnih lijekova

Antiretrovirusni lijekovi mogu imati ozbiljne nuspojave (vidi tablicu Antiretrovirusni lijekovi). Neke od njih, primjerice anemija, hepatitis, insufucijencija bubrega, pankreatitis i intolerancija glukoze, mogu se utvrditi laboratorijskim testiranjem i prije pojave simptoma. Bolesnike je potrebno redovito pratiti, klinički i laboratorijski (krvna slika, glukoza u krvi, lipidi, testovi funkcije jetre, gušterače i bubrega, pretraga urina), osobito ako se uvode novi lijekovi ili pojave neobjašnjivi simptomi.

Metabolički učinak se sastoji od povezanih sindroma redistribucije masnog tkiva, hiperlipidemije i inzulinske rezistencije. Potkožno masno često se preraspodjeljuje s lica i ekstremiteta na trup, vrat, grudi i trbuh, što bolesnicima može predstavljati estetski nedostatak, te ih opterećivati i stigmatizirati. Nekim bolesnicima pomogne ispunjavanje brazdi na licu kolagenom ili polilaktičnom kiselinom.

Pretilnost centralnog tipa, hiperlipidemija i inzulinska rezistencija, koji zajedno čine metabolički sindrom, povećavaju rizik od infarkta miokarda, moždanog udara i demencije.

Antiretrovirusni lijekovi svih skupina pridonose ovim metaboličkim učincima, no PIs vjerojatno najviše. Neki stariji ART, poput ritonavira ili d4T, često imaju metaboličke učinke. Drugi, poput TDF, ETV, ATV ili DRV (čak i kada je kombinaciji s malom dozom ritonavira), RAL, MVC, vjerojatno imaju malen ili minimalan učinak na razinu lipida.

Mehanizmi kojim nastaju metabolički učinci vjerojatno su višestruki; jedan od njih je mitohondrijska toksičnost. Rizik od metaboličkih učinaka (najviši s PIs) i mitohondrijske toksičnosti (najviši s NRTIs) razlikuje se ovisno o skupini lijekova kao i između pojedinih lijekova u skupini (npr. u skupini NRTI, najviši je s d4T).

Učinci ovise i o primijenjenoj dozi, te se najčešće javljaju u prvih 1 do 2 godine liječenja. Laktacidoza je rijetka, no može biti smrtonosna.

Nealkoholna masna bolest jetre se u sve većoj mjeri prepoznaje i u pacijenata koji žive s HIV-om. Neki stariji antiretrovirusni lijekovi uzrokovali su steatozu, no kako se njihova uporaba smanjila, smanjila se i učestalost steatoze. Ipak, čak i kod novijih ART lijekova, rizik od steatoze postoji.

Dugoročne posljedice metaboličkih poremećaja, kao i optimalno liječenje još nisu posve poznati. Lijekovi za snižavanje razine lipida (statini) i inzulin-sensitizirajući lijekovi (glitazoni) mogu pomoći. Pacijente treba savjetovati o zdravoj prehrani i redovitoj tjelesnoj aktivnosti kao načinima promicanja zdravlja. (Vidi također preporuke HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America and the Adult AIDS Clinical Trials Group: Guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in HIV-infected adults receiving antiretroviral therapy.)

Česti učinci ART-a na koštani sustav su asimptomatska osteopenija i osteoporoza. Rijetko je moguća pojava osteonekroze kostiju velikih zglobova, poput kuka i ramena, koja se očituje jakim bolovima i disfunkcijom zgloba. Mehanizmi nastanka koštanih komplikacija još nisu potpuno razjašnjeni.

Lipodistrofija (lipoatrofija) u HIV-u

Ove slike pokazuju kliničke znakove lipodistrofije i lipoatrofije. Lijeva ploča prikazuje nakupljanje masnog tkiva u stražnjim cervikalnim područjima poznato kao "bivolja grba" (crvena strelica). Desna ploča prikazuje povećanu abdominalnu masnoću. Nagomilavanje masnog tkiva na trbuhu koje doživljavaju osobe koje žive s HIV-om nalazi se duboko u šupljini organa (visceralno salo). Desna ploča također prikazuje gubitak masnoće ispod kože u rukama i nogama, poznat kao lipoatrofija.

Slika ustupljena ljubaznošću Edward J. Cachay.

Lipodistrofija (lipoatrofija) u HIV-u

Upotrebom antiretrovirusnih lijekova, tjelesna masnoća redistribuira se iz lica i udova (lijeva ploča) u trup, dojke i trbuh (središnja ploča) te vrat (desna ploča).

© Springer Science+Business Media

Imunorekonstruktivni upalni sindrom (IRIS)

Započinjanjem ART-a u nekih bolesnika može doći do kliničkog pogoršanja usprkos sniženju viremije i povišenju broja CD4+ limfocita, što je posljedica imunološke reakcije na subkliničke oportunističke infekcije ili na rezidualne mikrobne antigene nakon uspješnog izlječenja oportunističkih infekcija. IRIS se obično javlja u prvim mjesecima liječenja, ali ponekad i kasnije. IRIS može otežati tijekgotovo svake oportunističke infekcije, pa čak i tumora (npr. Kaposijevogsarkom), ali je obično samoograničavajući ili reagira na kratko liječenjekortikosteroidima.

Postoje dva oblika:

  • Paradoksalni IRIS, koji se odnosi na pogoršanje simptoma prethodno već dijagnosticirane infekcije

  • Razotkrivajući IRIS, koji se odnosi na prvo pojavljivanje simptoma infekcije koja do tada nije dijagnosticirana

Paradoksalni IRIS obično se javlja u prvim mjesecima liječenja i obično spontano prolazi Ukoliko ne nastupi spontana rezolucija, daju se kortikosteroidi kroz kratko vrijeme, te su najčešće učinkoviti. Paradoksalni IRIS češće izaziva simptome, a vjerojatnije je da će simptomi biti teški ako je ART započeta ubrzo nakon početka liječenja oportunističke infekcije. Stoga se kod nekih oportunističkih infekcija početak ART-a odgađa dok se liječenjem oportunističke infekcije ona ne smanji ili eliminira.

U bolesnika s razotkrivajućim IRIS-om, novootkrivena oportunistička infekcija liječi se antimikrobnim lijekovima. Povremeno, kada su simptomi teški, koriste se i kortikosteroidi. Obično se kod pojave razotkrivajućeg IRIS-a ART nastavlja. Iznimka je kriptokokni meningitis. Tada se ART privremeno prekida dok se infekcija ne zaliječi.

Ponekad je teško utvrditi je li kliničko pogoršanje posljedica neuspjeha liječenja, IRIS-a ili obaju, te zahtijeva procjenu prisutnosti aktivne infekcije pomoću kultura.

Prekid antiretrovirusne terapije

Prekid ART je obično siguran ukoliko se svi lijekovi istovremeno prekinu, no razina nekih lijekova koji se sporije metaboliziraju (npr. nevirapin) može ostati visoka i time povećati rizik od razvoja rezistencije. Ponekad je potrebno prekinuti ART kako bi se provelo liječenje neke novonastale bolesti, ili smanjila ili procijenila toksičnost lijekova. Nakon prekida ART-a u svrhu procjene koji je lijek odgovoran za toksični učinak, može se ponovno započeti s pojedinačnim uvođenjem lijekova tijekom nekoliko dana što u većini slučajeva neće izazvati neželjene učinke.

Savjeti i zamke

  • Ukoliko se u pacijenta koji je imao nepovoljnu reakciju na abakavir taj lijek ponovno uvede, može se javiti ozbiljna, potencijalno smrtonosna reakcija preosjetljivosti, te ga stoga valja izbjegavati. Rizik od neželjene reakcije na abakavira je 100 puta veća u bolesnika s HLA-B * 57: 01, koji se mogu detektirati s genetičkom testiranju.

bolesnici koji su ranije razvili vrućicu ili osip dok su primali abakavir, u slučaju ponovne izloženosti ovom lijeku mogu razviti potencijalno fatalnu reakciju preosjetljivosti. Rizik od neželjene reakcije na abakavira je 100 puta veća u bolesnika s HLA-B * 57: 01, koji se mogu detektirati s genetičkom testiranju.

Više informacija

Mogu bit korisni sljedeći alati za procjenu: Imajte na umu da The Manual nije odgovoran za sadržaj ovih izvora.

  • Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents: Drug-Drug Interactions

  • Primary Care Guidelines for the Management of Persons Infected with Human Immunodeficiency Virus: 2020 Update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America: Evidence-based guidelines for the management of people infected with HIV

Politika privatnosti