Antiretrovirusni lijekovi

Autor: Edward R. Cachay, MD, MAS
Urednici sekcije: prof. dr. sc. Adriana Vince, dr. med. i dr. sc. Neven Papić, dr. med.
Prijevod: Iva Lisičar, dr. med.

S obziorm da se komplikacije HIV bolesti javljaju i u bolesnika s visokim brojem CD4+ limfocita, ukoliko se ne liječe, te zbog toga što danas postoje znatno manje toksični lijekovi, antiretrovirusno liječenje preporučuje se gotovo svim bolesnicima. Prednosti ART-a nadmašuju rizike u svim proučavanim skupinama bolesnika i uvjetima liječenja.

Cilj ART-a je

  • Sniženje razine HIV RNK u plazmi do nemjerljive (t.j. <20 do 50 kopija/ml)

  • Oporavak broja CD4+ limfocita na normalnu razinu (imunološka obnova ili rekonstitucija)

Ti su ciljevi najčešće ostvarivi, ukoliko pacijenti uzimaju ART > 95% vremena.

U slučaju neuspjeha liječenja, testiranje rezistencije na lijekovi mogu odrediti osjetljivost dominantnog HIV soja na sve dostupne lijekove. Genotipski testovi također mogu biti od koristi

Mnogi pacijenti koji žive s HIV infekcijom imaju složenu antiretrovirusnu terapiju koja podrazumijeva uzimanje više tableta dnevno. Uz dostupnost novih koformuliranih lijekova protiv HIV-a, režim liječenja mnogih pacijenata uvelike je pojednostavnjen, vođen testiranjem genotipova arhivirane HIV DNK (HIV DNA archive genotype testing (Arhiva GenoSure)).

(Vidi također 'Liječenje infekcije humanim virusom imunodeficijencije')

Skupine antiretrovirusnih lijekova

U antiretrovirusnom liječenju koristi se više skupina antiretrovirusnih lijekova vidi tablicu). Jedna skupina lijekova inhibira ulazak HIV-a u stanicu domaćina, dok druge inhibiraju jedan od 3 HIV enzima potrebna za replikaciju unutar stanice domaćina; 3 skupine lijekova inhibiraju reverznu transkriptazu blokiranjem njezine RNK ovisne i DNK-ovisne polimerazne aktivnosti.

  • Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. nucleoside reverse transcriptase inhibitors = NRTIs) fosforilacijom postaju aktivni metaboliti koji se natječu za ugradnju u virusnu DNK. Oni kompetitivno inhibiraju enzimsku aktivnost reverzne transkriptaze i time zaustavljaju sintezu lanca DNK.

  • Nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. nucleotide reverse transcriptase inhibitors = nRTIs) inhibiraju HIV enzim reverznu transkriptazu poput NRTIs, no ne zahtijevaju inicijalnu fosforilaciju.

  • Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors = NNRTIs) vežu se izravno na enzim reverznu transkriptazu.

  • Inhibitori proteaze (engl. protease inhibitors = PIs) inhibiraju enzim proteazu koji je ključan za sazrijevanje nezrelih viriona HIV-a nakon pupanja iz stanice domaćina.

  • Inhibitori ulaza (EI), koji se ponekad nazivaju inhibitori fuzije, ometaju vezanje HIV-a za u CD4+ receptore i kemokinske koreceptore koje je neophodno za ulazak HIV-a u stanicu domaćina. Primjerice, CCR-5 inhibitori blokiraju receptor CCR-5.

  • inhibitori integraze sprječavaju integraciju HIV DNK u DNK stanice domaćina.

Antiretrovirusni lijekovi

Generičko ime

Skraćenica

Uobičajena doza za odraslea

Neki neželjeni učincib

aLijekovi se daju oralno, osim ako nije drugačije određeno.

bSve skupine antiretrovirusnih lijekova mogu doprinijeti kroničnim metaboličkim nuspojavama, koje uključuju povišeni kolesterol i trigliceride, smanjenu osjetljivost na inzulin i centripetalnu preraspodjelu tjelesne masti. Nuspojave određene skupine lijekova mogu se javiti prilikom korištenja bilo kojeg lijeka iz te skupine.

c†Periferna neuropatija može biti reverzibilna ako se prekine primjena lijeka, a liječi se simptomatski.

d‡Pojava simptoma pankreatitisa (mučnina, povraćanje i bolovi u trbuhu) zahtijeva neodgodivo ukidanje ddI ili ddC dok se ne isključi (ili potvrdi) pankreatitis.

e§Anemija se liječi transfuzijama ili drugim lijekovima, poput eritropoetina; leukopenija se može liječiti faktorima rasta (granulocitni ili granulocitno-makrofagni faktor rasta).

fSvi se metaboliziraju putem citokroma P-450, što doprinosi razvoju brojnih interakcija s drugim lijekovima.

Inhibitori ulaska (fuzije)

Enfuvirtid

T-20

90 mg s.c. dvaput dnevno

Reakcije preosjetljivosti, lokalne reakcije na mjestu injekcije, periferna neuropatija, rizik od bakterijske pneumonije, nesanica, inapetencija

Maravirok (inhibitor CCR5)

—

150-600 mg dvaput dnevno, ovisno o drugim lijekovima koji se koriste

Ishemija miokarda ili infarkt

Inhibitori integraze

Dolutegravir

—

50 mg jednom dnevno

Reakcije preosjetljivosti, uključujući osip (ponekad teške ili opasne po život), glavobolja, nesanica, miozitis

Elvitegravir

—

150 mg jednom dnevno

Mučnina, proljev

Raltegravir

—

400 mg p.o. dvaput dnevno

Reakcije preosjetljivosti, uključujući osip (ponekad teške ili opasne po život), miozitis

Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

Reakcije preosjetljivosti, uključujući osip (ponekad teške ili opasne po život), disfunkcija jetre

Efavirenz

EFV

600 mg prije spavanja

Simptomi SŽS-a, lažno pozitivni testovi na kanabinoide, prekomjerne razine lijeka u krvi ako se uzima nakon masnih obroka

Etravirin

—

200 mg dvaput dnevno

Reakcije preosjetljivosti tj. osip, ponekad i težak ili opasan po život

Nevirapin

NVP

200 mg jednom dnevno prva 2 tjedna, zatim 200 mg dvaput dnevno

Teško, čak i po život opasno oštećenje jetre i osip, posebice tijekom prvih 18 tjedana liječenja

Povećava aktivnost citokroma P-450, time smanjujući razine inhibitora proteaze i drugih lijekova (npr. efavirenza, klaritromicina, etinilestradiola, ketokonazola, itrakonazola, metadona, određenih antiaritmika, antikonvulziva, blokatora kalcijskih kanala, imunosupresiva, ciklofosfamida, ergot alkaloida, fentanila, cisaprida, varfarina)

Rilpivirin

—

25 mg jednom dnevno

Manje nuspojava od strane SŽS u odnosu na efavirenza

Nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze

Laktacidoza (koja može biti opasna po život), steatohepatitis

Abakavir

ABC

300 mg dvaput dnevno

Teške, potencijalno fatalne reakcije preosjetljivosti s vrućicom, osipom, mučninom, povraćanjem, proljevom, faringitisom, dispnejom i/ili kašljem (rizik je 100 puta veći u bolesnika s HLA-B*57:01, koji se detektira genetskim testiranjem)

Anoreksija, mučnina, povraćanje

ponovni pokušaj uvođenja abakavira kontraindiciran

Didanozin

ddl

400 mg jednom dnevno ili 200 mg dvaput dnevno u osoba tjelesne težine ≥ 60 kg

250 mg jednom dnevno dnevno ili 125 mg dvaput dnevno u osoba tjelesne težine < 60 kg

Periferna neuropatijac, pankreatitis (moguće i fatalan)d, teška hepatomegalija sa steatozom, proljev

Emtricitabin

FTC

200 mg jednom dnevno

Minimalne; hiperpigmentacija kože

Lamivudin

3TC

150 mg dvaput dnevno ili 300 mg jednom dnevno

Periferna neuropatija, rijetko pankreatitis

Stavudin

d4T

40 mg dvaput dnevno u osoba tjelesne težine ≥ 60 kg

30 mg dvaput dnevno u osoba tjelesne težine < 60 kg

Periferna neuropatija, moguće po život opasna pankreatitis (rijetko), steatoza jetre, preraspodjela masti s lipoatrofijom lica i ekstremiteta

Zalcitabin

ddC

0.75 mg triput dnevno

Periferna neuropatija, pankreatitis opasan po životd, oralni ulkusi

Zidovudin

ZDV

300 mg dvaput dnevno

Anemija i leukopenijae, rijetko pankreatitis, steatoza jetre, miopatija, miozitis

Nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze

Tenofovir alafenamid fumarat

TAF

10 mg jednom dnevno

Manji utjecaj na bubrežnu funkciju i koštanu masu u odnosu na TDF

Tenofovir disoproksil fumarat

TDF

300 mg jednom dnevno

Blaga bubrežna insuficijencija (rijetkost), druge ozbiljne bolesti bubrega (rijetko)

Povećana razina ddI; inače minimalne

Inhibitori proteazef

Mučnina, povraćanje, proljev, nelagoda u trbuhu, povećanje glukoze u serumu i hiperkolesterolemija (česte), povećanje abdominalne masti, disfunkcija jetre, sklonost krvarenju (posebno u osoba koje boluju od hemofiije)

Amprenavir

APV

1200 mg dvaput dnevno uz hranu

Osip

Atazanavir

ATV

400 mg jednom dnevno

Osip, hiperbilirubinemija

Darunavir

—

800 mg jednom dnevno uz ritonavir 100 mg ili 600 mg dvaput dnevno uz ritonavir 100 mg dvaput dnevno, uz hranu

Teški osip, preosjetljivost, vrućica

Fosamprenavir

Nijedan

1400 mg dvaput dnevno

Osip

Indinavir

IND

800 mg triput dnevno na prazan želudac (600 mg za bolesnike koji uzimaju DRV; ne bi trebalo davati s ddI jer istodobna uporaba smanjuje razinu indinavira)

Bubrežni kamenci, povremeno opstruktivni (pacijenti bi trebali svakodnevno uzimati 1300 ml tekućine)

Hemolitička anemija

Oštećenje jetre

Mučnina i bol u trbuhu

Križna rezistencija s drugim inhibitorima proteaze, osobito ritonavirom

Lopinavir

LPV

400 mg dvaput dnevno (u fiksnoj kombinaciji sa 100 mg ritonavira) s hranom

Izmijenjen okus, perioralne parestezije

Nelfinavir

NLF

1250 mg uz hranu

Proljev, interakcije s drugim lijekovima zbog inhibicije CYP3A

Ritonavir

RIT

600 mg dvaput dnevno uz hranu

Izmijenjen okus, perioralne parestezije

Moguće je smanjenje učestalosti i težine neželjenih učinaka sa smanjenjem doze

Sakvinavir

SQV

1200 mg triput dnevno, unutar 2 sata od obroka (uzimanje s ritonvirom vjerojatno povećava najnižu djelotvornu koncentraciju lijeka, kao i njegovu djelotvornost)

Mučnina, povraćanje i proljev kada se koristi s ritonavirom

tipranavir

TPV

500 mg s 200 mg ritonavira dvaput dnevno

Mogući po život opasan hepatitis i intrakranijalno krvarenje

Antiretrovirusni režimi

Z a potpunu supresiju replikacije divljeg soja HIV-a najčešće je potrebna kombinacija 2, 3 ili 4 lijeka iz različitih skupina lijekova Specifični lijekovi odabiru se na temelju sljedećeg:

  • Predviđeni štetni učinci

  • Jednostavnost režima

  • Komorbiditeti (primjerice, disfunkcija jetre ili bubrega)

  • Ostali lijekovi u terapiji (kako bi se izbjegle interakcije lijekova)

Kako bi se povećala suradljivost bolesnika, valja odabrati cijenom pristupačan, dobro podnošljiv režim koji se uzima jednom (idealno) ili dvaput dnevno. Smjernice za počinjanje, odabir, promjenu i prekid ART-a, kao i za ART u žena i djece redovno se obnavljaju od strane stručnjaka, te su dostupne na www.aidsinfo.nih.org.

Tablete koje sadrže fiksne kombinacije ≥ 2 lijeka, koje su sada već u širokoj upotrebi, bitno pojednostvnjuju režime liječenje i poboljšavaju suradljivost bolesnika. Često korištene tablete s kombinacijama lijekova uključuju:

U nekim fiksnim kombinacijama lijekova postoji lijek koji nema antiretrovirsnuno djelovanje, već služi kao farmakokinetički pojačivač koji povećava koncentraciju antiretrvirusnog lijeka. Ove kombinacije uključuju

Nuspojave kombiniranih tablete jednake su onima za pojedine lijekove u kombinaciji.

Interakcije lijekova

Interakcije između pojedinih antiretrovirusnih lijekova mogu utjecati na povećanje, ali i na smanjenje učinkovitosti liječenja.

Tako se, primjerice, učinkovitost liječenja može povećati dodavanjem male doze ritonavira (100 mg) drugim PIs (npr. lopinaviru, amprenaviru, indinaviru, atazanaviru, tipranaviru). Ritonavir inhibira jetreni enzim koji metabolizira druge PIs. Usporavajući metabolizam inhibitora proteaza, ritonavir povećava koncentraciju drugog lijeka i dulje je održava, povećava interval doziranja i time efikasnost. Drugi je primjer kombinacija lamivudina (3TC) i zidovudina (ZDV): Primjena ovih lijekova u monoterapiji brzo dovodi do razvoja rezistencije, međutim mutacija koja uzrokuje rezistenciju na 3TC povećava osjetljivost HIV-a na ZDV. Stoga, kada se koriste zajedno, djeluju sinergistički.

Suprotno tome, interakcije među pojedinim antiretrovirusnim lijekovima mogu dovesti i do smanjenja učinkovitosti svakog pojedinog lijeka. Jedan lijek može ubrzati izlučivanje drugog lijeka (npr. indukcijom citokroma P-450 koji je odgovoran za njegovu eliminaciju u jetri). Drugi je primjer još nedovoljno istražen učinak nekih kombinacija NRTI (npr. ZDV i d4T) koje rezultiraju smanjenjem antiretrovirusne djelotvornosti, no bez učinka na brzinu izlučivanja lijeka.

Kombiniranjem više lijekova povećava se rizik nastanka nuspojave bilo kojeg lijeka iz kombinacije. Mogući mehanizmi uključuju sljedeće:

  • Eliminacija PIs putem citokroma P-450 u jetri: Rezultat je smanjen metabolizom (i povišene koncentracije) drugih lijekova

  • Zbrajanje toksičnosti: Primjerice, kombiniranjem više NRTIs (npr. d4T i ddI), povećava se rizik nastanka metaboličkih nuspojava i periferne neuropatije. Također, uzimanje tenofovir disoproksil fumarata s ritonavirom povećava razine tenofovir disoproksila u plazmi i kod osjetljivih bolesnika s određenim komorbiditetima uzrokuje disfunkciju bubrega.

Mnogi lijekovi ulaze u interakcije s antiretrovirusnim lijekovima (vidi Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents: Drug Interactions); stoga je važno uvijek treba provjeriti prije uvođenja novog lijeka.

Osim interakcije lijekova, sljedeće također ima utjecaj na djelovanje nekih antiretrovirusnih lijekova i treba ih izbjegavati:

  • Sok od grejpa inhibira enzim u probavnom sustavu zadužen za razgradnju sakvinavira i na taj način povećava bioraspoloživost sakvinavira

  • Gospina trava ubrzava metabolizam PIs i NNRTIs i tako smanjuje njihove koncentracije u plazmi.

Štetni učinci antiretrovirusnih lijekova

Antiretrovirusni lijekovi mogu imati ozbiljne nuspojave (vidi tablicu). Neke od njih, primjerice anemija, hepatitis, insufucijencija bubrega, pankreatitis i intolerancija glukoze, mogu se utvrditi laboratorijskim testiranjem i prije pojave simptoma. Bolesnike je potrebno redovito pratiti, klinički i laboratorijski (krvna slika, glukoza u krvi, lipidi, testovi funkcije jetre, gušterače i bubrega, pretraga urina), osobito ako se uvode novi lijekovi ili pojave neobjašnjivi simptomi.

Metabolički učinci podrazumijevaju redistribuciju masti, hiperlipidemiju i inzulinsku rezistenciju. Potkožno masno često se preraspodjeljuje s lica i ekstremiteta na trup, vrat, grudi i trbuh, što bolesnicima može predstavljati estetski nedostatak, te ih opterećivati i stigmatizirati. Nekim bolesnicima pomogne ispunjavanje brazdi na licu kolagenom ili polilaktičnom kiselinom.

Centripetalna pretilost, hiperlipidemija i inzulinska rezistencija zajedno čine metabolički sindrom, koji povećava rizik od pojave srčanog i moždanog udara, te demencije.

Antiretrovirusni lijekovi svih skupina pridonose ovim metaboličkim učincima, no PIs vjerojatno najviše. Neki stariji ART, poput ritonavira ili d4T, često imaju metaboličke učinke. Drugi, poput TDF, ETV, ATV ili DRV (čak i kada je kombinaciji s malom dozom ritonavira), RAL, MVC, vjerojatno imaju malen ili minimalan učinak na razinu lipida.

Mehanizmi kojim nastaju metabolički učinci vjerojatno su višestruki; jedan od njih je mitohondrijska toksičnost. Rizik od metaboličkih učinaka (najviši s PIs) i mitohondrijske toksičnosti (najviši s NRTIs) razlikuje se ovisno o skupini lijekova kao i između pojedinih lijekova u skupini (npr. u skupini NRTI, najviši je s d4T).

Učinci ovise i o primijenjenoj dozi, te se najčešće javljaju u prvih 1 do 2 godine liječenja. Laktacidoza je rijetka, no može biti smrtonosna.

Nealkoholna masna bolest jetre se u sve većoj mjeri prepoznaje i u pacijenata koji žive s HIV-om. Neki stariji antiretrovirusni lijekovi uzrokovali su steatozu, no kako se njihova uporaba smanjila, smanjila se i učestalost steatoze. Ipak, čak i kod novijih ART lijekova, rizik od steatoze postoji.

Dugoročne posljedice metaboličkih poremećaja, kao i optimalno liječenje još nisu posve poznati. Određeni povoljni učinci postižu se primjenom lijekova za snižavanje razine lipida (statini) i lijekova za povećavanje osjetljivosti stanica na djelovanje inzulina (glitazoni). Pacijente treba savjetovati o zdravoj prehrani i redovitoj tjelesnoj aktivnosti kao načinima promicanja zdravlja. (Vidi također preporuke HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America and the Adult AIDS Clinical Trials Group: Guidelines for the evaluation and management of dyslipidemia in HIV-infected adults receiving antiretroviral therapy.)

Česti učinci ART-a na koštani sustav su asimptomatska osteopenija i osteoporoza. Rijetko je moguća pojava osteonekroze kostiju velikih zglobova, poput kuka i ramena, koja se očituje jakim bolovima i disfunkcijom zgloba. Mehanizmi nastanka koštanih komplikacija još nisu potpuno razjašnjeni.

Imunorekonstruktivni upalni sindrom (IRIS)

Započinjanjem ART-a u nekih bolesnika može doći do kliničkog pogoršanja usprkos sniženju viremije i povišenju broja CD4+ limfocita, što je posljedica imunološke reakcije na subkliničke oportunističke infekcije ili na rezidualne mikrobne antigene nakon uspješnog izlječenja oportunističkih infekcija. IRIS se obično javlja u prvim mjesecima liječenja, ali ponekad i kasnije. IRIS može otežati tijekgotovo svake oportunističke infekcije, pa čak i tumora (npr. Kaposijevogsarkom), ali je obično samoograničavajući ili reagira na kratko liječenjekortikosteroidima.

Postoje dva oblika:

  • Paradoksalni IRIS, koji se odnosi na pogoršanje simptoma prethodno već dijagnosticirane infekcije

  • Razotkrivajući IRIS, koji se odnosi na prvo pojavljivanje simptoma infekcije koja do tada nije dijagnosticirana

Paradoksalni IRIS obično se javlja u prvim mjesecima liječenja i obično spontano prolazi Ukoliko ne nastupi spontana rezolucija, daju se kortikosteroidi kroz kratko vrijeme, te su najčešće učinkoviti. Paradoksalni IRIS češće izaziva simptome, a vjerojatnije je da će simptomi biti teški ako je ART započeta ubrzo nakon početka liječenja oportunističke infekcije. Stoga se kod nekih oportunističkih infekcija početak ART-a odgađa dok se liječenjem oportunističke infekcije ona ne smanji ili eliminira.

U bolesnika s razotkrivajućim IRIS-om, novootkrivena oportunistička infekcija liječi se antimikrobnim lijekovima. Povremeno, kada su simptomi teški, koriste se i kortikosteroidi. Obično se kod pojave razotkrivajućeg IRIS-a ART nastavlja. Iznimka je kriptokokni meningitis. Tada se ART privremeno prekida dok se infekcija ne zaliječi.

Ponekad je teško utvrditi je li kliničko pogoršanje posljedica neuspjeha liječenja, IRIS-a ili obaju, te zahtijeva procjenu prisutnosti aktivne infekcije pomoću kultura.

Prekid antiretrovirusne terapije

Prekid ART je obično siguran ukoliko se svi lijekovi istovremeno prekinu, no razina nekih lijekova koji se sporije metaboliziraju (npr. nevirapin) može ostati visoka i time povećati rizik od razvoja rezistencije. Ponekad je potrebno prekinuti ART kako bi se provelo liječenje neke novonastale bolesti, ili smanjila ili procijenila toksičnost lijekova. Nakon prekida ART-a u svrhu procjene koji je lijek odgovoran za toksični učinak, može se ponovno započeti s pojedinačnim uvođenjem lijekova tijekom nekoliko dana što u većini slučajeva neće izazvati neželjene učinke. Opaska: Najvažnija iznimka jest abakavir; bolesnici koji su ranije razvili vrućicu ili osip za vrijeme liječenja abakavirom, u slučaju ponovne izloženosti ovom lijeku mogu razviti tešku i potencijalno fatalnu reakciju preosjetljivosti. Rizik nepovoljne reakcije na abakavir je 100 puta veći u bolesnika s HLA-B*57:01, što se utvrđuje genetskim testiranjem.

Savjeti i zamke

  • Ukoliko se u pacijenta koji je imao nepovoljnu reakciju na abakavir taj lijek ponovno uvede, može se javiti ozbiljna, potencijalno smrtonosna reakcija preosjetljivosti, te ga stoga valja izbjegavati.

  • Rizik nepovoljne reakcije na abakavir je 100 puta veći u bolesnika s HLA-B*57:01, što se utvrđuje genetskim testiranjem.

Više informacija

  • Guidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents: Drug InteractionsGuidelines for the Use of Antiretroviral Agents in HIV-1-Infected Adults and Adolescents: Drug Interactions

  • Primary Care Guidelines for the Management of Persons Infected with Human Immunodeficiency Virus: 2009 Update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of AmericaPrimary Care Guidelines for the Management of Persons Infected with Human Immunodeficiency Virus: 2009 Update by the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America

Politika privatnosti