Von Willebrandova bolest (VWB) je nasljedni nedostatak von Willebrandovog faktora (VWF), što uzrokuje disfunkciju trombocita. Hemoragijska dijateza obično je blaga. Probirom se dokaže normalan broj trombocita, a ponekad blago produženo PTT. Dijagnozu potvrđuju niske razine VWF antigena i abnormalna aktivnost ristocetin kofaktora. Liječenje uključuje kontrolu krvarenja nadoknadom (pasterizirani koncentrat faktora VIII intermedijarne čistoće) ili dezmopresinom.
(Vidi također Pregled disfunkcije trombocita.)
Von Willebrandov faktor (VWF) stvara i luči vaskularni endotel za stvaranje dijela perivaskularnog matriksa. VWF promovira adhezijsku fazu hemostaze vežući se s receptorom na površini membrane trombocita (glikoprotein Ib/IX), tako povezujući trombocite uz stijenku žile. VWF je neophodan i za održavanje normalnih vrijednosti faktora VIII u plazmi. Razine VWF mogu privremeno porasti kao odgovor na stres, tjelovježbu, trudnoću, upalu ili infekciju.
Von Willebrandova bolest može se podijeliti u 3 tipa:
-
Tip 1: Kvantitativni manjak vWF, koji je najčešći oblik te je autosomno dominantan poremećaj
-
Tip 2: Kvalitativno oštećenje sinteze vWF koje može nastati kao rezultat različitih genetskih abnormalnosti te je također autosomno dominantan poremećaj
-
Tip 3: Rijetka je autosomno recesivno nasljedna bolest u kojoj homozigoti nemaju detektabilnog VWF-a.
Premda VWB, kao i hemofilija A, predstavlja nasljedni poremećaj zgrušavanja, koji u teškom obliku uzrokuje i nedostatak faktora VIII, manjak je većinom samo umjeren.
Simptomi i znakovi
Manifestacije krvarenja su blage do umjerene te uključuju lako dobivanje modrica, krvarenje sluznica, krvarenje iz malih rezova na koži koje se mogu zaustaviti i ponovno početi tijekom više sati te ponekad povećana menstrualna krvarenja, kao i abnormalna krvarenja nakon kirurških zahvata (npr. vađenje zubi, tonzilektomija). Funkcija trombocita je dovoljno dobra da se petehije i purpura rijetko dogode.
Dijagnoza
Von Willebrandova bolest se traži u bolesnika s hemoragijskom dijatezom, posebno uz pozitivnu obiteljsku anamnezu. Selektivni testovi koagulacije otkrivaju normalan broj trombocita, normalan INR, a ponekad malo produljeni PTT. Vrijeme testiranja krvarenja je nepouzdano i više se ne radi.
Dijagnoza zahtijeva mjerenje ukupne vrijednosti plazmatskog vWF antigena, VWF funkcije koja se određuje sposobnošću plazme da podupire aglutinaciju normalnih trombocita ristocetinom (aktivnost ristocetin kofaktora) i plazmatske razine faktora VIII. Podražaji koji privremeno podižu razine VWF-a mogu kod blagih oblika VWB uzrokovati lažno negativne nalaze pa probirne analize treba ponoviti.
U čestom (Tip 1) obliku vWB-i, rezultati su usklađeni; tj. vWF antigen, vWF funkcija i razina faktora VIII u plazmi su jednako sniženi. Stupanj sniženja varira od oko 15 do 60% od normalnih vrijednosti te određuje težinu pacijentovog abnormalnog krvarenja. Međutim, razine VWF antigena mogu biti i do 40% od vrijednosti normale kod zdravih osoba krvne grupe O.
Na Tip 2 se sumnja ako rezultati ispitivanja nisu podjednaki, tj. razina vWF antigena je veća od očekivanog za stupanj abnormalnosti aktivnosti ristocetina kofaktora VWF antigen je viši nego što se očekuje jer je njegov defekt kod Tipa 2 kvalitativne, a ne kvantitativne prirode (gubitak velikih VWF multimera). Dijagnozu potvrđuje nalaz sniženih razina velikih VWF multimera na elektroforezi na agaroza gelu. Mogu se razlikovati četiri varijante Tipa 2 VWF bolesti po osobitostima funkcijskih otklona VWF molekule.
Bolesnici s Tipom 3 vWB nemaju mjerljivi vWF te imaju izraziti nedostatak faktora VIII.
Liječenje
Liječenje se primjenjuje samo ukoliko postoji aktivno krvarenje ili pred invazivni postupak (npr. ekstrakcija zuba, kirurški zahvat).
Dezmopresin je analog vazopresina (antidiuretski hormon) koji stimulira otpuštanje VWF-a u plazmu i može povisiti vrijednosti faktora VIII. Dezmopresin može biti od koristi u Tipu 1 VWB, dok u drugima ne pomaže ili čak može naštetiti. Radi procjene adekvatnosti odgovora pacijentu se daje testna doza nakon čega se mjeri razina VWF antigena. Infuzijom 0,3 μg/kg dezmopresina u 50 ml fiziološke otopine kroz 15–30 minuta, omogućava obavljanje manjih zahvata (npr. vađenje zuba, mala kirurgija) bez potrebe za nadoknadnom terapijom. Ako je neophodna nadoknada, dezmopresinom se može reducirati potrebna doza.
Jedna doza dezmopresina djeluje između 8 i 10 sati. Oko 48 h mora proći za obnovu zaliha VWF-a te se na taj način omogući da sljedeća doza dezmopresina bude jednako djelotvorna kao i početna. Za mnoge pacijente, intranazalna aplikacija dezmopresina može biti jednako učinkovita kao IV liječenje.
Za veće zahvate ili za pacijente koji imaju Tip 2 ili 3 vWB, liječenje uključuje nadoknadu vWF-a infuzijom koncentrata srednje čistoće faktora VIII koja sadrži komponente vWF-a. Ti koncentrati su virusno inaktivirani pa ne prenose HIV infekciju ili hepatitis. Kako ne uzrokuju transfuzijske infekcije, ovi koncentrati imaju prednost pred ranije korištenim krioprecipitatom. Koncentrati faktora VIII visoke čistoće dobivaju se imunoafinitetnom kromatografijom pa ne sadrže VWF te se ne bi trebali koristiti.
Za žene s teškim menstrualnim krvarenjem zbog von Willebrandove bolesti, liječenje u kratkom razdoblju traneksamskom kiselinom može smanjiti krvarenje.
Ključne točke
-
Pacijenti lako dobiju modrice i purpuru, najčešće sluznice, a rijetko krvarenje u zglobu.
-
Testovi probira otkrivaju uredan broj trombocita, normalan INR, a ponekad malo dulji PTT.
-
Testovi za potvrdu uključuju plazmatski vWF antigen, vWF funkciju (aktivnost vWF ristocetin kofaktora) te razinu faktora VIII u plazmi.
-
Dezmopresin ili ponekad koncentrat faktora VIII se daju kod aktivnog krvarenja ili prije invazivnog postupka.