Svake godine u SAD-u 60 000 ljudi oboli od karcinoma glave i vrata. Ako izuzmemo karcinome kože i štitnjače, >90% zloćudnih tumora glave i vrata planocelularni karcinomi, dok ostatak čine adenokarcinomi, limfomi i sarkomi.
Najčešća sijela karcinoma glave i vrata su
-
Grkljan (uključujući supraglotis, glotis i subglotis)
-
Usna šupljina (jezik, dno usne šupljine, tvrdo nepce, bukalna sluznica i alveolarni greben)
-
Orofarinks (posteriorni i lateralni zid ždrijela, korijen jezika, tonzile i meko nepce)
Manje češća sijela uključuju nasofarinks, nosne šupljine i paranazalne sinuse, hipofarinks i žlijezde slinovnice.
Druga sijela tumora glave i vrata su
Incidencija karcinoma glave i vrata povećava se s dobi. Iako je većina pacijenata između 50. i 70. godine života, incidencija u mlađih pacijenata se povećava, zbog karcinoma (uglavnom orofaringealnih) uzrokovanih infekcijom HPV-om. Karcinomi glave i vrata češći su u muškaraca nego u žena, djelomično zbog toga što je udio muškaraca koji su pušaći veći od žena pušača, ali i zato što je HPV infekcija u području usne šupljine i orofarinksa češća kod muškaraca.
Etiologija
Etiologija tumora glave i vrata
Velika većina pacijenata , više od 85% bolesnika, s karcinomom glave i vrata u anamnezi imaju podatak o uživanju alkohola, pušenju ili oboje. Dugoročni korisnici duhana i alkohola imaju gotovo 40 puta veći rizik za razvoj karcinoma pločastih stanica. Drugi uzroci na koje se sumnja su šmrkanje ili žvakanje duhana, izlaganje sunčevoj svjetlosti, prethodni rendgenološki pregledi glave i vrata, određene virusne infekcije, loše pristajajuće zubne proteze, kronična kandidijaza i loša higijena usne šupljine. U Indiji su karcinomi usne šupljine iznimno česti, vjerojatno zbog žvakanja betela (mješavine tvari također zvane paan). Dugotrajno izlaganje sunčevoj svjetlosti i uživanje duhanskih proizvoda su osnovni uzrok karcinoma pločastih stanica donje usnice.
Humani papilomavirus (HPV) infection povezan je s planocelularnim karcinomom glave i vrata, osobito karcinomom orofarinksa. Povećanje broja HPV pozitivnih karicnoma je utjecalo na porast karicnoma orofarinksa, za koje bi se inaće očekivalo da im se incidencija smanji uslijed manjeg broja pušača u posljednja dva desetljeća. Mehanizam tumorigeneze posredovan virusnom infekcijom razlikuje se od putova povezanih s duhanom.
Pacijenti koji su u prošlosti zračeni zbog akni, viška kose, povećanog timusa, hipertrofičnih tonzila ili adenoida su predisponirani za tumor štitnjače i žlijezda slinovnica te benigne tumore žlijezda slinovnica.
Epstein-Barr virus sudjeluje u patogenezi nazofaringealnog karcinoma, a serumsko mjerenje određenih proteina Epstein-Barrovog virusa mogu biti biomarkeri ponovne pojave bolesti.
Simptomi i znakovi
Simptomi i znakovi tumora glave i vrata
Kliničke manifestacije karcinoma glave i vrata ovise o sijelu i proširenosti tumora. U uobičajene prve znakove karincoma glave i vrata ubrajaju se
Kasniji simptomi ovise o sijelu i proširenosti tumora te uključuju
bol
parestezija
slabosti živaca
trizmus
halitoza
Bolnost uha (otalgija) se često previdi kao simptom koji obično predstavlja bol od primarnog tumora. Gubitak težine uzrokovan je otežanim i bolnim (odinofagija) gutanjem.
Dijagnoza
Dijagnoza tumora glave i vrata
Rutinski fizikalni pregled (uključujući i detaljan pregled usne šupljine) je najbolji način za rano otkrivanje karcinoma. Komercijalno su dostupni setovi za briseve pomoću kojih se može raditi probir za karcinome usne šupljine. Svakog bolesnika sa simptomima u području glave i vrata (npr. grlobolja, promuklost, otalgija) u trajanju > 2 do 3 tjedna, trebalo bi uputiti specijalistu za tumore glave i vrata koji će obično učiniti pregled fleksibilnim fiberoptičkim laringoskopom i procijeniti grkljan i ždrijelo.
Za postavljanje dijagnoze obično je potrebna biopsija. Citopunkcija mase na vratu je pouzdana metoda koja se dobro podnosi; i, za razliku od otvorene biopsije, ne utječe na buduće mogućnosti liječenja. Lezije u području usne šupljine procjenjuju se s biopsijom ili komercijalno dosutpnim testom za briseve. Suspektne promjene nazofarinksa, ždrijela ili grkljana bioptiraju se endoskopski.
Radiološkim metodama (CT, MR, ili PET / CT) utvrđujemo proširenost primarnog tumora, zahvaćanje priležećih struktura, i proširenost na limfne čvorove u vratu.
Utvrđivanje stadija bolesti (stupnjevanje)
Stupnjevanje tumora glave i vrata
Karcinomi glave i vrata se stupnjuju prema veličini i sijelu primarnog tumora (T), broju i veličini metastaza u vratnim limfnim čvorovima (N) i dokazu udaljenih metastaza (M) (1, 2). Za rak orofaringeusa, HPV status također se uzima u obzir. Stadij bolesti obično se određuje na osnovi nalaza radioloških slikovnih pretraga (CT, MR ili oboje, a često i PET).
Kliničko određivanje stadija (cTNM) temelji se na rezultatima fizičkog pregleda i pretragama prije operacije. Patološki stupanj (pTNM) temelji se na patološkim karakteristikama primarnog tumora i broju pozitivnih čvorova pronađenih tijekom operacije.
Ekstranodalno proširenje uključeno je u kategoriju "N" za metastatski rak u čvorove na vratu. Klinička dijagnoza ekstranodalnog proširenja temelji se na pronalaženju dokaza o velikom ekstranodalnom proširenju tijekom fizičkog pregleda zajedno sa slikovnim testovima koji potvrđuju nalaz. Patološko ekstranodalno proširenje definira se kao histološki dokaz tumora u limfnom čvoru koji se proteže kroz kapsulu limfnog čvora u okolno vezivno tkivo, sa ili bez povezane stromalne reakcije.
Staging reference
1. Amin MB, Edge S, Greene F, Byrd DR, et al: American Joint Committee on Cancer (AJCC) Cancer Staging Manual, 8th edition. New York, Springer, 2017; AJCC Cancer Staging Form Supplement, 2018.
2. Cramer JD, Reddy A, Ferris RL, et al: Comparison of the seventh and eighth edition American Joint Committee on Cancer oral cavity staging systems. Laryngoscope, 128(10):2351-2360, 2018. doi: 10.1002/lary.27205
Prognoza
Prognoza tumora glave i vrata
Prognoza karcinoma glave i vrata uvelike varira ovisno o veličini tumora, primarnom sijelu, etiologiji i prisutnosti regionalnih ili udaljenih metastaza. Prognoza je povoljna uz rano postavljanje dijagnoze, te provođenje pravovremenog i odgovarajućeg liječenja.
Karcinomi glave i vrata uglavnom se prvo šire lokalno, a potom metastaziraju u limfne čvorove vrata. Širenje u regionalne limfne čvorove ovisi djelomično o veličini tumora, opsegu i agresivnosti i smanjuje ukupno preživljenje za gotovo pola. Udaljene metastaze (najčešće u plućima) imaju tendenciju da se pojavljuju kasnije, obično u bolesnika s uznapredovalim stadijem bolesti. Udaljene metastaze uvelike smanjuju preživljenje, te su gotovo uvijek neizlječive.
Uznapredovala lokalna bolest (kriterij za uznapredovali T stadij) s invazijom mišića, kostiju ili hrskavice također značajno smanjuje stopu izlječenja. Perineuralna invazija, koja se manifestira kroz bolnost, paralizu, ili utrnulost, ukazuje na vrlo agresivan tumor, a povezana je s metastazama u limfnim čvorovima vrata, te ima manje povoljnu prognozu od slične promjene bez perineuralne invazije.
Uz odgovarajuće liječenje, 5–godišnje preživljenje u stadiju I je gotovo 90%, u stadiju II iznosi 75 do 80%, u stadiju III od 45 do 75%, a za neke karcinome u IV stadiju i do 50%. Stope preživljenja uvelike variraju ovisno o primarnom sijelu i etiologiji. Stadij I karcinoma grkljana ima odličnu stopu preživljenja u odnosu na druga sijela . Karcinomi orofarinksa uzrokovani HPV-om imaju značajno bolju prognozu u odnosu na tumore istog sijela uzrokovanih konzumiranjem duhana ili alkohola. S obzirom da se prognoza između HPV-pozitivnih i HPV-negativnih karicnoma orofarinksa razlikuje, sve bolesnike karcinomom tog sijela treba rutinski testirati na HPV.
Liječenje
Liječenje tumora glave i vrata
Glavne terapija za karcinom glave i vrata su operacija i radijacija. Ovi načini se mogu koristiti sami ili u kombinaciji s ili bez kemoterapije. Mnogi tumori, neovisno o sijelu, reagiraju slično na operaciju i terapiju zračenjem, stoga drugi čimbenici, kao što su odabir bolesnika ili o sijelu ovisan morbiditet, određuju način liječenja.
Kod nekih sijela ipak postoje prednosti jednog načina liječenja. Na primjer, operativno liječenje je bolji modalitet za rane stadije karcinoma usne šupljine, jer zračenje može uzrokovati osteoradionekrozu mandibule. Endoskopska kirurgija se sve češće koristi; u odabranim karcinoma glave i vrata, a stope izlječenja slične su onima otvorenih operacije ili zračenja, dok je morbiditet znatno niži. Endoskopski pristupi, uz upotrebu lasera, najčešće se koristi za kirurgiju grkljana Endoskopski pristupi također se koriste u liječenju određenih sinonazalnih tumora.
Ako se za osnovni način liječenja izabere zračenje, ono se provodi na primarno sijelo te ponekad obostrano na limfne čvorove vratna . Liječenje limfnih čvorova vrata, bilo zračenjem ili operacijom, određeno je primarnim sijelom karcinoma, histološkim kriterijima, kao i rizikom od širenja bolesti u limfne čvorove vrata. U početnim stadijima lezije često ne zahtijevaju liječenje limfnih čvorova, dok u uznapredovalim stadijima zahtijevaju. Sijela karcinoma glave i vrata bogata limfnom drenažom (npr. orofarinks, supraglotis) obično zahtijevaju zračenje limfnih čvorova vrata neovisno o stadiju karcinoma, dok sijela s oskudnijom limfnom drenažom (npr grkljan) obično ne zahtijevaju zračenje limfnih čvorova vrata u početnim stadijima bolesti. Radioterapija moduliranog intenziteta (IMRT) isporučuje zračenje na vrlo specifičnom području, te potencijalno smanjuje štetne učinake bez ugrožavanja kontrole bolesti.
Uznapredovali stadiji bolesti (stadiji III i IV), obično zahtijevaju multimodalnostetno liječenje, koje uključuje neku kombinaciju kemoterapije, radioterapije i operacije. Zahvaćanje kosti ili hrskavice zahtijeva kiruršku resekciju mjesta primarnog karcinoma i regionalnih limfnih čvorova zbog visokog rizika od širenja bolesti. U slučaju liječenja primarnog tumora kirurškim putem, postoperativna iradijacija limfnih čvorova provodi se u slučaju prisutnosti obilježja visokog rizika, kao što je više pozitivnih limfnih čvorova ili proboj kapsule limfnog čvora (tzv ekstranodularno širenje). Postoperativno zračenje ima prednost nad preoperativnim zračenjem, jer ozračeno tkivo zacjeljuje loše.
Posljednje studije su pokazale da adjuvantna kemoterapija uz radioterapiju poboljšava regionalnu kontrolu karcinoma i poboljšava preživljavanje. Međutim, ovaj pristup uzrokuje značajne nuspojave, kao što su disfagija i supresija koštane srži, tako da odluku za dodavanje kemoterapije treba pažljivo razmotriti.
Uznapredovali karcinomi pločastih stanica, bez invazije kosti obično se liječe konkomitantnom kemoradioterapijom. Iako se takav pristup zagovara kao onaj koji omogućuje čuvanje organa, istovremena primjena kemoterapije s radioterapijom udvostručuje stope akutne toksičnosti uzrokujući osobito tešku disfagiju. Zračenje se može koristiti samostalno u oslabljenih pacijenata s uznapredovalim stadijem bolesti, koji ne mogu podnijeti kemoterapiju i pod previsokim su rizikom za opću anesteziju.
Međutim, kemoterapija se gotovo nikad ne koristi kao osnovni način liječenja. Primarna kemoterapija je rezervirana za na nju osjetljive karcinome, poput Burkittova limfoma, ili za bolesnike s udaljenim metastazama (npr. u jetru ili pluća). Neki se lijekovi—cisplatina, fluorouracil, bleomicin i metotreksat—daju u palijativne svrhe jer suzbijaju bol i smanjuju veličinu tumora u slučajevima kad se bolesnik ne može liječiti drugim metodama. Odgovor može biti dobar u početku, ali nije trajan, a karcinom se gotovo uvijek vraća. Ciljani lijekovi, kao što je cetuksimab, sve se više koriste umjesto tradicionalnih kemoterapijskih lijekova za odabrane pacijente, ali podaci o učinkovitosti takvih načina liječenja do sada su ograničeni.
Budući da je liječenje bolesnika s karcinomom glave i vrata toliko kompleksno, multidisciplinarno planiranje liječenja je ključno. Idealno bi bilo da se o slučaju svakog bolesnika s karcinomom glave i vrata raspravi na multidisciplinarnom sastanku, na kojem sudjeluju specijalisti svih grana uključenih u liječenje, uz sudjelovanje radiologa i patologa, tako da bi se mogao postići dogovor o najboljem načinu liječenja. Jednom utvrđena terapija najbolje se provodi uz koordinaciju tima kojeg čine otorinolaringolog i plastično-rekonstruktivni kirurg, te radiolog, onkolog, lodoped, zubar i nutricionist.
Subspecijalisti plastično rekonstruktivne kirurgije imaju sve važniju ulogu, jer korištenje slobodnih režnjeva omogućava funkcionalnu i estetski prihvatljivu rekonstrukciju defekta što značajno doprinosi kvaliteti života bolesnika nakon opsežne resekcije koja uzrokuje morbiditet. Najčešća donorska mjesta za rekonstrukciju slobodnim režnjem su režanj lisne kosti (fibula) (često se koristi rekonstrukciju mandibule), podlaktični režanj (najčešće se koristi za jezik i dno usne šupljine), i režanj natkoljenice (često se koristi za rekonstrukciju grkljana ili ždrijela).
Liječenje recidiva karcinoma
Liječenje recidiva karcinoma je složeno i nosi potencijalne komplikacije. Palpabilna masa ili promjena s ulceracijom uz edem i bol na primarnom sijelu, nakon provedenog liječenja, visoko je suspektna na ostatni karcinom. U takvih je bolesnika potrebno učiniti CT (tankih slojeva) ili MR.
U slučaju lokalnog recidiva nakon kirurškog zahvata, svi rubovi ožiljka se uklanjaju, zajedno s režnjevima i ostatnim karcinomom. Može se provesti zračenje, kemoterapija ili oboje, ali terapijska učinkovitost je ograničena. Bolesnici s recidivom nakon zračenja ne smiju primiti dodatno zračenje pa ih je najbolje liječiti operativno. Ipak, neki bolesnici mogu imati koristi od dodatnog zračenja, ali ovaj pristup ima visok rizik od štetnih učinaka i treba biti učinjen s oprezom. Inhibitori imunoloških kontrolnih točaka, pembrolizumab i nivolumab, dostupni su za rekurentnu ili metastatsku bolesti rezistentnu na platinu, ali podaci o učinkovitosti su zasad ograničeni na manja ispitivanja.
kontrola simptoma
Bol je čest simptom u bolesnika s karcinomom glave i vrata i treba ga adekvatno riješiti. Palijativni kirurški zahvat ili zračenje može privremeno ublažiti bol, a u 30 do 50% bolesnika, kemoterapija može dovesti do poboljšanja koje traje oko 3 mjeseca. Postepeni pristup kontrole boli, kritičan je za suzbijanje boli i preporučen je od strane Svjetske zdravstvene organizacije. Kontrolu teške boli najbolje provodi specijalizirani liječnik.
Bol, tegobe u prehrani, gušenje sekretima i druge poteškoće čine odgovarajuće simptomatsko liječenje izrazito važnima. Upute bolesnicima glede takve njege treba pojasniti u ranom stadiju bolesti.
Neželjeni učinci liječenja
Svi načini liječnja karcinoma imaju potencijalne komplikacije i očekivane posljedice. S obzirom da mnogi načini liječenja imaju slične stope izlječenja, izbor modaliteta uglavnom se temelji na stvarnim ili očekivanim razlikama u posljedicama.
Iako je uvriježeno razmišljanje da operacija uzrokuje najveći morbiditet, mnogi postupci se mogu obaviti bez značajnog narušavanja izgleda ili funkcije. Korištenjem složenih rekonstrukcijskih zahvata i tehnika koji uključuju proteze, presatke, regionalne režnjeve, slobodne režnjeve pruža se bolesniku skoro potpuni povratak funkcije, ali i estetskog izgleda narušenog resekcijom.
Toksični učinci kemoterapije uključuju malaksalost, jaka mučnina i povraćanje, upalu sluznica, prolazni gubitak kose, gastroenteritis, supresija hematopoeze i imunološkog sustava te infekcije.
Radioterapija karcinoma glave i vrata ima nekoliko neugodnih neželjenih učinaka. Funkcija bilo koje od žlijezda slinovnica unutar polja zračenja je uništena dozom od približno 40 Graya, što dovodi do kserostomije, koja uvelike pogoduje razvoju zubnog karijesa. Novije tehnike zračenja, kao što IMRT, mogu smanjiti ili eliminirati toksične doze na parotidnu žlijezdu u nekih bolesnika.
Krvožilna opskrba kosti, osobito mandibule, ugrožena je dozom >60 Graya pa može doći do osteoradionekroze ( vidi: Radioterapija). U takvim okolnostima dolazi do lomljenja kosti na mjestu ekstracije zuba, te propadanja kosti i mekih tkiva. Zato sve nužne stomatološke zahvate, uključujući brušenje, plombiranje i vađenja zubi, treba učiniti prije radioterapije. Sve zube koji su u lošem stanju, a koji se ne mogu popraviti, treba izvaditi.
Zračenje također može izazvati upalu sluznice usne šupljine i dermatitis nadležeće kože, koji može rezultirati kožnom fibrozom. Može doći do gubitka osjeta okusa (ageuzija) i mirisa (disosmija), pojavljuju se često, no obično prolaze.
Prevencija
Prevencija tumora glave i vrata
Uklanjanje čimbenika rizika izrazito je važno, stoga svi bolesnici moraju prestati s pušenjem i ograničiti uživanje alkohola. Navedeno također pomaže u prevenciji recidiva bolesti u bolesnika liječenih od karcinoma. Novi primarni karcinom se razvija u približno 5% bolesnika godišnje (uz maksimalni rizik od oko 20%); rizik je manji kod onih koji prestanu koristiti duhan.
Sadašnjim cjepivima protiv HPV sprečava se infekcija sojevima koji uzrokuju karcinom orofarinnksa, te bi preporučeno cijepljenje moglo umanjiti incidenciju tih karcinoma.
Karcinom donje usnice se može spriječiti primjenom zaštitnih faktora prilikom izlaganja suncu te prestankom uživanja duhana. S obzirom da se 60% karcinoma tumora glave i vrata otkrije u uznapredovalom stadiju (stadij III ili IV), strategija koja najviše obećava u smanjenju pobola i smrtnosti je pažljivo rutinsko pregledavanje usne šupljine.