Cistična fibroza je nasljedna bolest egzokrinih žlijezda koja pogađa ponajprije probavni i dišni sustav. Ona dovodi do kronične bolesti pluća, insuficijencije egzokrine funkcije gušterače i povišene razine elektrolita u znoju. Dijagnoza se postavlja znojnim testom ili otkrivanjem 2 mutacije koje uzrokuju bolest u bolesnika s pozitivnim nalazom novorođenačkog probira ili karakterističnim simptomima. Liječenje je potporno i uključuje intenzivnu multidisciplinarnu skrb uz primjenu novih lijekova kao što su pojačivači i korektori kojima je cilj popraviti defektnu funkciju CFTR proteina.
Cistična fibroza (CF) je najčešća genska bolest bijele rase koja dovodi do skraćenja životnog vijeka. U SAD–u se pojavljuje u oko 1/ 3300 živorođene djece bijele rase, 1/15.300 živorođene djece crne rase i 1/32.000 živorođene djece američko azijskog podrijetla. Zbog poboljšanja liječenja i produljenja očekivanog trajanja života, 54% bolesnika s cističnom fibrozom u SAD-u su odrasle osobe.
Etiologija
CF se prenosi autosomno recesivno u oko 3% bijelaca. Odgovorni gen je smješten na dugom kraku kromosoma 7q. On kodira membranski protein koji se naziva transmembranski regulator provodljivosti za cističnu fibrozu (CFTR). Najčešća genska mutacija, F508del, javlja se u oko 86% alela za CF; poznato je > 1800 rjeđih CFTR mutacija.
CFTR je kloridni kanal koji regulira cAMP, a funkcija mu je regulacija transporta klorida i natrija kroz epitelne membrane. Vjerojatno ima i druge funkcije. Bolest se manifestira samo u homozigota. Heterozigoti mogu pokazivati neupadljive promjene prijenosa elektrolita kroz epitel, ali su klinički zdravi.
Mutacije CFTR dijele se u pet klasa ovisno o tome na koji način mutacija utječe na funkciju i procesuiranje CFTR proteina. Smatra se da bolesnici s klasom I, II ili III mutacija imaju teži genotip koji rezultira slabom ili pak odsutnošću funkcije CFTR, dok bolesnici s 1 ili 2 mutacije klase IV ili V imaju blaži genotip u kojem postoji ostatna funkcija CFTR proteina. Ipak, nema stroge povezanosti između specifične mutacije i manifestacije bolesti tako da je kliničko testiranje (npr. funkcije organa) više nego određivanje mutacije gena, bolji pokazatelj prognoze.
Patofiziologija
Zahvaćene su gotovo sve egzokrine žlijezde, ali u različitom opsegu i različitom stupnju težine poremećaja funkcije. Žlijezde
-
Postaju opstruirane viskoznim ili solidnim eozinofilnim sekretom u lumenu (pankreas, intestinalne žlijezde, intrahepatalni žučni vodovi, žučnjak i submaksilarne žlijezde).
-
Imaju histološki promijenjen izgled i proizvode obilan sekret (traheobronhalne i Brunnerove žlijezde)
-
Izgledaju histološki normalno ali proizvode prevelike količine natrijevih i kloridnih iona (znojnice, parotidne žlijezde i žlijezde slinovnice)
Respiratorni sustav
Iako su pluća obično histološki uredne građe pri rođenju, većina bolesnik razvije plućnu bolest u dojenačkoj dobi i ranom djetinjstvu. Opstrukcija obilnom sluzi i kronična bakterijska infekcija, zajedno s pojačanim upalnim odgovorom, oštećuje dišne putove što konačno vodi razvoju bronhiektazija i respiratorne insuficijencije. Klinički tijek karakteriziraju epizode pogoršanja s infekcijom i progresivno propadanje plućne funkcije.
Oštećenje pluća vjerojatno započinje difuznom opstrukcijom malih dišnih putova abnormalno gustom sluzi. Kao posljedica opstrukcije i infekcije dolazi do bronhiolitisa i začepljenja dišnih putova mukopurulentim sekretom. Kronična upala s posljedičnim oslobađanjem proteaza i proupalnih citokina iz stanica u dišnim putovima također pridonosi oštećenju pluća. Promjene u dišnim putovima češće su od promjena parenhima i emfizem nije značajna pojava. Oko 50% bolesnika ima bronhalnu hiperreaktivnost koja odgovara na primjenu bronhodilatatora.
U bolesnika sa uznapredovalom bolesti pluća, kronična hipoksemija dovodi do hipertrofije mišićnog sloja u stijenkama plućnih arterija, plućne hipertenzije i hipertrofije desnog ventrikula.
U većine bolesnika pluća su kolonizirana patogenim bakterijama. U početku bolesti, najčešći izolirani patogen je Staphylococcus aureus, no s napredovanjem bolesti najčešće se izolira Pseudomonas aeruginosa. Mukoidni tip P. aeruginosa je tipično povezan s CF i rezultira lošijom prognozom od nemukoidnog tipa P. aeruginosa.
Prevalencija meticilin rezistentnog S. aureus (MRSA) u respiratornom traktu je sada oko 25%; bolesnici kronično inficirani MRSA imaju brže propadanje plućne funkcija i nižu stopu preživljenja nego oni koji navedenim uzročnikom nisu inficirani.
Kolonizacija uzročnikom Burkholderia cepacia javlja se u oko 2% bolesnika i može biti povezana s bržim propadanjem plućne funkcije.
Netuberkulozne mikobakterije, uključujući Mycobacterium avium kompleks i M. abscessus, mogući su respiratorni patogeni. Prevalencija varira ovisno o dobi i geografskom području i vjerojatno prelazi 10%. Razlikovanje infekcije od kolonizacije može biti izazov.
Drugi česti respiratorni patogeni su Stenotrophomonas maltophilia, Achromobacter xylosoxidans, i Aspergillus sp.
Probavni sustav
Često su zahvaćeni gušterača, crijeva i hepatobilijarni sustav. Egzokrina funkcija pankreasa oštećena je u 85 do 95% bolesnika. Izuzetak su bolesnici koji imaju tzv. "blage" mutacije u kojih je funkcija pankreasa očuvana. Bolesnici s insuficijencijom gušterače imaju malapsorpciju masti (i vitamina topivih u mastima) i proteina. Duodenalni sok je povećane gustoće, odsutna je ili smanjena aktivnost njegovih enzima, smanjena koncentracija HCO3- , tripsin i kimotripsin u stolici su sniženi ili odsutni. Rjeđe se javlja poremećaj endokrine funkcije gušterače ali se smanjena tolerancija glukoze ili dijabetes mellitus javljaju u oko 2% djece, 20% adolescenata i do 40% odraslih.
Zahvaćenost žučnih vodova s razvojem staze žuči i stvaranjem čepova vodi asimptomatskoj fibrozi jetre u 30% bolesnika. U oko 2 do 3% bolesnika promjene progrediraju do ireverzibilne multinodularne bilijarne ciroze s razvojem varikoziteta i portalne hipertenzije, obično do 12. godine života. Hepatocelularno zatajenje javlja se rijetko i u kasnim fazama bolesti. Povećana je incidencija kolelitijaze koja je obično asimptomatska.
Povećana gustoća sekreta u crijevima često uzrokuje mekonijski ileus u novorođenčadi i ponekad dovodi do stvaranja mekonijskog čepa u kolonu. Starija djeca i odrasli također mogu imati povremenu ili kroničnu opstipaciju ili opstrukciju crijeva.
Drugi poremećaji vezani uz probavni sustav su intususcepcija, volvulus, prolaps rektuma, periapendikularni apsces, pankreatitis i povećani rizik za razvoj karcinoma hepatobilijarnog trakta i probavnog sustava (uključujući i gušteraču), gastroezofagealni refluks, ezofagitis i povećana prevalencija Crohnove bolesti i glutenske enteropatije.
Ostalo
Kao posljedica poremećenog razvoja vas deferens ili drugih oblika opstruktivne azoospermije, u 98% odraslih muškaraca dolazi do neplodnosti. U žena je plodnost nešto smanjena uslijed izlučivanja guste cervikalne sluzi, premda su mnoge žene s CF iznijele trudnoću do termina. Ishod trudnoće i za majku i za novorođenče ovisi o zdravlju majke.
Ostale komplikacije su osteopenija/osteoporoza, depresija i anksioznost, kronična bol, opstruktivna apneja u spavanju, nefrolitijaza, kronična bubrežna bolest (vjerojatno povezana s liječenjem kao i samom bolesti), sideropenična anemija i epizode artralgija/artritisa.
Simptomi i znakovi
Respiratorni sustav
Pedeset posto djece kod koje dijagnoza nije postavljena novorođenačkim probirom, prezentira se plućnim simptomima koji često počinju u dojenačkoj dobi. Česte su ponavljajuće i kronične infekcije koje se manifestiraju kašljem, stvaranjem iskašljaja i sipnjom. Najneugodniji simptom je kašalj koji je često praćen stvaranjem iskašljaja, osjećajem gušenja, povraćanjem i poremećajem sna. S napredovanjem bolesti javlja se uvlačenje međurebrenih prostora i korištenje pomoćne respiratorne muskulature pri disanju, razvija se bačvasti toraks, pojavljuju batićasti prsti i slabije toleriranje fizičkog napora. Zahvaćanje gornjeg dijela dišnog sustava uključuje polipozu nosa te kronični ili ponavljajući sinuitis.
Plućne komplikacije su: pneumotoraks, infekcija netuberkuloznim mikobakterijama, hemoptiza, alergijska bronhopulmonalna aspergiloza (ABPA) i zatajenje desnog srca zbog plućne hipertenzije.
Probavni sustav
Najraniji znak bolesti može biti mekonijski ileus koji se javlja se u 13% do 18% novorođenčadi s cističnom fibrozom. U pravilu se manifestira distenzijom abdomena, povraćanjem i nemogućnošću evakuiranja mekonija. U neke djece razvije se perforacija crijeva sa znakovima peritonitisa i šoka. Dojenčad s kliničkom slikom mekonijskog čepa kasnije evakuira mekonij. Isto tako mogu imati kliničke znakove slične opstrukciji ali i blage i prolazne simptome koji mogu proći neopaženo. Starija djeca mogu imati epizode opstipacije ili ponavljajuće, ponekad i kronične epizode djelomične ili potpune opstrukcije tankog ili debelog crijeva (sindrom distalne intestinalne opstrukcije). Simptomi uključuju grčevitu bol u abdomenu, promjene u obrascu izlučivanja stolice, smanjeni apetit, ponekad i povraćanje.
U djece s mekonijskim ileusom, pojavu bolesti može nagovijestiti slabije dosizanje porođajne težine i slabije napredovanje na težini u dobi od 4. do 6 tj. života.
Povremeno, pothranjena dojenčad, posebno ona hranjena hipoalergenim dojenačkim pripravkom ili pripravkom na bazi soje, mogu razviti generalizrane edeme zbog malapsorpcije proteina.
Insuficijencija gušterače se klinički manifestira u 85 do 90% djece, obično u ranoj životnoj dobi i može biti progresivna. Klinički znakovi su česte, obilne, smrdljive, masne stolice, distenzija abdomena i usporen rast s reduciranim potkožnim masnim tkivom i mišićnom masom usprkos pojačanom apetitu. Klinički simptomi mogu biti i posljedica deficita vitamina topivih u mastima.
Prolaps rektuma se javlja u 20% neliječene dojenčadi i djece predškolske dobi. Gastroezofagealni refluks se relativno često javlja u djece i odraslih.
Ostalo
Pojačano znojenje tijekom vrućina ili kod povišene tjelesne temperature može dovesti do hiponatremijske/hipokloremijske dehidracije i cirkulatornog kolapsa. Djeca koja žive u područjima sa suhom klimom mogu se prezentirati kroničnom metaboličkom alkalozom. Stvaranje kristalića soli i slani okus kože snažno upućuju na CF. Adolescenti mogu zaostajati u rastu i imati kasniji početak puberteta.
Dijagnoza
-
Novorođenački probir
-
Postojanje bolesti može sugerirati pozitivni nalaz prenatalne dijagnostike, obiteljska anamneza ili simptomi
-
Potvrđuje se znojnim testom koji pokazuje povišenu koncentraciju klorida u znoju mjereno u dva navrata
-
Potvrđivanje dijagnoze uključuje dokazivanje 2 mutacije koje uzrokuju CF (1 na svakom kromosomu)
-
Rijetko, u atipičnim slučajevima bolesti, ona se može potvrditi dokazivanjem abnormalnog transporta iona kroz epitel nosne sluznice
Većina bolesnika s CF bude otkrivena novorođenačkim probirom, međutim do 10% bolesnika promakne sve do adolescencije ili rane odrasle dobi. Usprkos napretku u genetskom testiranju, test određivanja klorida u znoju i dalje ostaje standard za potvrđivanje dijagnoze CF u većine bolesnika zbog dobre osjetljivosti, specifičnosti, jednostavnosti izvođenja i dostupnosti.
Novorođenački probir
Univerzalni novorođenački probir za CF je danas standard u SAD. Probir se temelji na otkrivanje povišene koncentracije imunoreaktivnog tripsinogena (IRT) u krvi. Postoje dva algoritma dijagnostičkog postupka nakon što je određena povišena razina IRT. Prema jednom algoritmu, ponavlja se određivanje IRT, i ukoliko je njegova razina ponovo povišena slijedi određivanje klorida u znoju. Prema drugom algoritmu koji se češće koristi, nakon što je određen povišeni IRT, slijedi testiranje na CFTR mutacije i ukoliko se dokažu 1 ili dvije mutacije, određuju se kloridi u znoju. Oba algoritma u postavljanju dijagnoze imaju osjetljivost 90 do 95%.
Znojni test (određivanje klorida u znoju)
U ovom testu, pilokarpinom se stimulira znojenje ne određenom području kože, mjeri se količina znoja i određuje koncentracija klorida u njemu. Premda se s dobi koncentracija Cl blago povećava, test klorida u znoju pouzdan je u svim dobnim skupinama:
-
Normalan nalaz: ≤ 30 mEq / L (≤ 30 mmol / L) (CF nije vjerojatna dijagnoza)
-
Graničan nalaz: 30 do 59 mEq / L (30 do 59 mmol / L) (CF je moguća dijagnoza)
-
Patološki nalaz: ≥ 60 mEq / L (≥ 60 mmol / L) (Ovaj rezultat upućuje na CF)
Rezultati su valjani ako se određuju 48h nakon rođenja, no ponekad je teško dobiti adekvatan uzorak (> 75 mg na filter papiru ili > 15 mcL u cjevčici) prije 2 tjedna starosti. Lažno negativni rezultati su rijetki ali se mogu javiti u bolesnika s edemima i hipoproteinemijom ili u slučaju nedovoljne količine skupljenog znoja. Lažno pozitivni rezultati obično su povezani s tehničkom pogreškom. Prolazno povišenje koncentracije znoja može biti povezano s psihosocijalnim čimbenicima (npr. zlostavljanje, zanemarivanje djece) i može se pojaviti u bolesnika s anoreksijom nervozom. Pozitivan rezultat znojnog testa treba potvrditi još jednim mjerenjem ili određivanjem 2 mutacije koje uzrokuju CF.
Granični rezultati klorida u znoju
Mali broj bolesnika ima blagu ili djelomično izraženu kliničku sliku (CF fenotip) s vrijednostima klorida u znoju koje su stalno u graničnom ili normalnom rasponu. Osim toga, ima bolesnika kod kojih se klinička slika manifestira zahvaćenošću samo jednog organa kao što je pankreatitis, bronhiektazije ili obostrani nedostatak vas deferens uz druge nalaze koji sugeriraju da se radi o abnormalnoj funkciji CFTR proteina. Oni ne ispunjavaju kriterije za dijagnozu CF i klasificiraju se kao bolesti s poremećajem CFTR funkcije. Kod nekih od navedenih bolesnika se dijagnoza CF potvrđuje identifikacijom 2 mutacije koje uzrokuju CF, 1 na svakom kromosomu. Ako se ne otkriju 2 mutacije koje uzrokuju CF, koriste se dodatne dijagnostičke metode kao testiranje funkcije pankreasa, slikovne pretrage pankreasa, HRCT toraksa, CT sinusa, testovi plućne funkcije, u muškaraca evaluacija urogenitalnog trakta, korisna može biti i mikrobiološka analiza bronhoalveolarnog lavata.
Dodatne metode koje mogu biti korisne pri postavljanju dijagnoze su proširena CFTR genska analiza i mjerenje razlike potencijala nosne sluznice (koja se temelji na praćenju povećane resporpcije natrija kroz epitel koji je relativno nepropusan za kloride u bolesnika s CF).
Metabolički sindrom povezan s CFTR
Djeca koja imaju pozitivan nalaz novorođenačkog probira i dokaz o mogućoj disfunkciji CFTR ali ne zadovoljavaju dijagnostičke kriterije za postavljanje dijagnoze CF, klasificiraju se kao metabolički sindrom povezan s CFTR (CRMS). Dijagnoza CRMS postavlja se u djece koja imaju pozitivan nalaz novorođenačkog probira, koja su bez simptoma i imaju jedno od navedenog :
-
Koncentraciju klorida u znoju u graničnom rasponu i ni jednu ili 1 poznatu CF mutaciju
-
Koncentraciju klorida u znoju u normalnom rasponu i 2 CFTR mutacije, od kojih barem jedna nema jasne fenotipske manifestacije
Većina djece s CRMS-om ostaje zdrava, ali će s vremenom do 10% razviti simptome koji ispunjavaju kriterije za dijagnozu CF. Bolesnike s CRMS treba obraditi i redovito pratiti u CF centru (centru za praćenje CF bolesnika).
Testovi funkcije gušterače
Funkciju gušterače potrebno je procijeniti kod postavljanja dijagnoze, obično mjerenjem koncentracije humane pankreasne elastaze u stolici. Ovaj test je valjan čak i ukoliko su prisutni egzogeni enzimi pankreasa. Dojenčad koja inicijalno ima urednu funkciju gušterače i koja nose 2 "teške" mutacije, potrebno je redovito pratiti kako bi se na vrijeme prepoznalo pogoršanje i razvoj insuficijencije gušterače.
Procjena dišnog sustava
Rtg snimku prsnih organa potrebno je učiniti u vrijeme plućnog pogoršanja i egzacerbacije te rutinski svakih 1 do 2 godine. CT visoke rezolucije (HRCT) može biti korisna metoda u preciznom određivanju razmjera plućnog oštećenja i za detektiranje manjih abnormalnosti dišnih putova. Najranije vidljive promjene na Rtg i CT snimci pluća su hiperinflacija i zadebljanje stijenke bronha. Kasnije su vidljivi infiltrati, atelektaze i hilarna adenopatija. Kod uznapredovale bolesti dolazi do razvoja segmentalnih ili lobarnih atelektaza, stvaranja cista, bronhiektazija i hipertrofije stijenke plućne arterije i desnog ventrikula. Karakteristična su granajuća, prstolika zasjenjenja koja predstavljaju začepljenje proširenih bronha sa sluzi.
CT snimke sinusa indicirane su u bolesnika koji imaju značajne simptome od strane sinusa ili nosne polipe a koji su mogući kandidati za endoskopsku kirurgiju sinusa. Ove slikovne pretrage gotovo uvijek pokazuju trajna zasjenjenja paranazalnih sinusa.
Slikovne pretrage pluća koje se koriste u praćenju cistične fibroze
Testovi plućne funkcije su najbolji pokazatelji kliničkog stanja i treba ih rutinski ponavljati 4x godišnje i u vrijeme kliničkog pogoršanja. Plućna funkcija može se procijeniti u dojenčadi tehnikom "raised volume rapid thoracoabdominal compression" a u djece starosti 3-5 godina impulsnom oscilometrijom i tehnikom višestrukog ispiranja udahom(1). Testovi plućne funkcije pokazuju
sniženu vrijednost forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC), forsiranog ekspiratornog volumena u 1s (FEV1), forsiranog ekspiratornog protoka između 25 i 75% FVC-a (FEF25–75) i omjera FEV1/FVC;
povišeni rezidualni volumen i omjer rezidualnog volumena prema ukupnom kapacitetu pluća
Pedeset posto bolesnika ima znakove reverzibilne opstrukcije dišnih putova koja se očituje poboljšanjem plućne funkcije nakon primjene bronhodilatatora.
Uzimanje uzoraka brisa ždrijela i sputuma za mikrobiološku analizu trebalo bi ponavljati barem 4x godišnje, osobito u bolesnika koji još nisu kolonizirani P.aeruginosa. Bronhoskopiju / bronhoalveolarnu lavažu indicirano je učiniti kada je važno precizno definirati mikrobiološku floru donjih dišnih puteva (npr. radi izbora antibiotika) ili kako bi se evakuirao mukozni čep.
Probir nositelja mutacija
U SAD je dostupan probir za nositelje CF mutacija i preporučuje se parovima koji planiraju trudnoću ili traže prenatalnu skrb. Ako oba potencijalna roditelja nose CFTR mutaciju, prenatalno testiranje može se obaviti biopsijom korionskih resica ili amniocentezom. U takvim slučajevima je prenatalno savjetovanje komplicirano zbog velike fenotipske varijabilnosti CF i nepotpune informacije o kliničkim posljedicama mnogih CFTR mutacija koje su identificirane putem probira.
Literatura
1. Aurora P, Gustafsson P, Bush A, et al: Multiple breath inert gas washout as a measure of ventilation distribution in children with cystic fibrosis. Thorax 59:1068–1073, 2004. doi: 10.1136/thx.2004.022590.
Prognoza
Tijek bolesti uvelike ovisi o stupnju zahvaćenosti pluća. Pogoršanje je neizbježno, slabljenje organizma i konačno smrtni ishod posljedica su razvoja respiratorne insuficijencije i cor pulmonale.
U proteklih 5 desetljeća prognoza se neprekidno poboljšavala, uglavnom zbog agresivnog liječenja koje započinje prije nastupa ireverzibilnih plućnih promjena. Predviđena srednja dob preživljenja za djecu rođenu u SAD u 2017. godini je 46 godina. Dugoročno preživljenje je značajno bolje u bolesnika koji nemaju insuficijenciju gušterače. Na ishod također utječe vrsta CFTR mutacije, modificirajući geni, mikrobiota u dišnim putovima, spol, temperatura okoliša, izloženosti onečišćenju zraka (uključujući duhanski dim), suradljivost u uzimanju terapije i socioekonomski status. Najbolji prognostički čimbenik preživljenja je FEV1 (referentne vrijednosti ovise o dobi i spolu).
Liječenje
Sveobuhvatna, multidisciplinarna podrška
Antibiotici, inhalacijski lijekovi koji djeluju na sekret u dišnim putovima i fizikalne mjere za oslobađanje sekreta u dišnim putovima
Inhalacijski bronhodilatatori, a ponekad i kortikosteroidi za bolesnike kod kojih imaju učinak
Obično enzimi gušterače i dodaci vitamina
Visoko kalorijska dijeta (ponekad zahtijeva dodatno hranjenje putem nazogastrične sonde)
U bolesnika s određenim mutacijama, pojačivač CFTR-a ili kombinacija pojačivača i korektora CFTR-a
Sveobuhvatno i intenzivno liječenje treba voditi iskusan kliničar u suradnji s interdisciplinarnim timom koji uključuje druge liječnike specijaliste, medicinske sestre, nutricioniste, fizioterapeute i respiratorne terapeute, savjetnike, ljekarnike i socijalne radnike. Ciljevi liječenja su održavanje normalnog stanja uhranjenosti, prevencija ili agresivno liječenje plućnih i drugih komplikacija, očuvanje tjelesne aktivnosti i pružanje odgovarajuće psihosocijalne potpore. Uz odgovarajuću potporu, većina se bolesnika može, s obzirom na svoju dob, prilagoditi na životne uvjete kod kuće i u školi. Unatoč bezbrojnim poteškoćama, profesionalni i bračni uspjesi bolesnika su zadivljujući.
Respiratorni sustav
Liječenje plućnih tegoba usmjereno je na sprječavanje opstrukcije dišnih putova i na profilaksu i kontrolu plućnih infekcija. Profilaksa plućnih infekcija uključuje održavanje imunosti na pertusis, Haemophilus influenzae, varičelu, Streptococcus pneumoniae i ospice te redovito godišnje cijepljenje protiv gripe. U bolesnika izloženih gripi, može se primijeniti inhibitor neuraminidaze profilaktički ili kod prvih znakova infekcije. Dokazano je kako je, u svrhu prevencije infekcije respiratornim sincicijskim virusom, primjena palivizumaba u dojenčadi sigurna, no njegova učinkovitost nije potkrijepljena.
Mjere oslobađanja dišnih putova od sekreta sastoje se od položajne drenaže, lupkanja, vibracije i tehnika potpomognutog iskašljavanja i preporučuje ih se provoditi od vremena postavljanja dijagnoze pa nadalje redovito. U starijih bolesnika mogu biti učinkoviti drugi načini čišćenja dišnih putova od sekreta, poput određenih tehnika disanja, autogene drenaže, primjena sprava s pozitivnim ekspiratornim tlakom i prsluka koji prenose vibracije na prsni koš. Preporučuje se redovita aerobna tjelovježba; ona također može pomoći čišćenju dišnih putova od sekreta.
Za bolesnike s reverzibilnom opstrukcijom dišnih putova, mogu se primijeniti inhalacijski bronhodilatori. Inhalacijski kortikosteroidi obično nisu učinkoviti. Liječenje O2 indicirano je u bolesnika s teškom plućnom insuficijencijom i hipoksijom.
Mehanička ventilacija općenito nije indicirana kod kronične respiratorne insuficijencije. Njezina primjena bi, uz kirurški zahvat, trebala biti ograničena na bolesnike s dobrim osnovnim stanjem bolesti kod kojih se razviju akutne reverzibilne dišne komplikacije ili na bolesnike kod kojih je presađivanje pluća neizbježno. Korisna može također biti neinvazivna ventilacija pozitivnim tlakom putem maske za nos ili lice.
Naveliko se primjenjuju oralni ekspektoransi, ali je malo podataka koji potvrđuju njihovu učinkovitost. Primjena antitusika se ne preporučuje.
Dokazano je kako dugoročna svakodnevna primjena dornaze alfa (rekombinantne humane deoksiribonukleaze) kao i primjena inhalacija 7% hipertonične NaCl (u bolesnika iznad 6 godina) usporava pogoršanje plućne funkcije i smanjuje učestalost plućnih egzacerbacija.
Pneumotoraks se može liječiti zatvorenom drenažom prsnog koša. Pri liječenju opetovanih pneumotoraksa učinkovita je otvorena torakotomija ili torakoskopija s resekcijom pleuralnih bula te spužvastom abrazijom pleuralnih površina.
Blaga do umjerena hemoptiza liječi se antibioticima (oralno / inhalacijski ili IV ovisno o težini hemoptize i ozbiljnosti infekcije) i tehnikama oslobađanja dišnih putova od sekreta. Masivna ili opetovana hemoptiza liječi se embolizacijom zahvaćenih bronhalnih arterija ili rijetko resekcijom zahvaćenog dijela pluća.
Oralna primjena kortikosteroida je indicirana u dojenčadi s dugotrajnim bronhiolitisom i u bolesnika s refraktornim bronhospazmom, alergijskom bronhopulmonalnom aspergilozom i upalnim komplikacijama (npr. artritisom, vaskulitisom). Dugotrajna primjena kortikosteroida svaki drugi dan može usporiti pogoršanje plućne funkcije, no ne preporučuje se za rutinsku primjenu zbog komplikacija povezanih s primjenom kortikosteroida. Bolesnike koji primaju kortikosteroide treba pažljivo nadzirati zbog mogućeg razvoja dijabetesa i linearnog zastoja u rastu.
Alergijska bronhopulmonarna aspergiloza također se liječi i to oralnim antifungicidima.
Dokazano je kako ibuprofen, primjenjivan više godina u dozi dovoljnoj da se dosegne vršna koncentracije u plazmi između 50 i 100 μg/ml, usporava pogoršanje plućne funkcije, osobito u djece između 5 i 13 god. Odgovarajuća se doza mora prilagoditi pojedincu na osnovi farmakokinetičkih istraživanja.
CFTR modulatori
Ivakaftor je lijek koji pojačava funkciju CFTR ionskog kanala u bolesnika sa specifičnim CFTR mutacijama. Ivakaftor se može primijeniti u bolesnika ≥ 2 god koji nose 1 ili 2 kopije specifične mutacije na koju djeluje ivakaftor. Lijek se primjenjuje oralno dva puta dnevno i može poboljšati plućnu funkciju, povećati tjelesnu težinu, smanjiti simptome CF i učestalost plućnih egzacerbacija, može smanjiti, a ponekad i normalizirati koncentraciju klorida u znoju.
Lumakaftor i tezakaftor su male molekule lijekova koji djelomično ispravljaju neispravan CFTR protein (utjecajem na procesuiranje proteina) u bolesnika koji imaju F508del mutaciju. Kombinacija lumakaftor/ivakaftor ili tezakaftor/ivakaftor preporučuje se kod bolesnik s CF koji nose dvije kopije ove mutacije.
Indikacije za ivakaftor, lumakaftor / ivakaftor i tezakaftor / ivakaftor trenutno se temelje na CFTR mutacijama i dobi ali se brzo mijenjaju.
Antibiotici
Za blage plućne egzacerbacije treba kratkotrajno primijeniti antibiotik ovisno o izoliranom uzročniku i njegovoj osjetljivosti na antibiotike. Kod infekcije meticilin osjetljivim stafilokokima prvi lijek izbora su penicilini otporni na penicilinazu (npr. kloksacilin ili dikloksacilin) ili cefalosporini (npr. cefaleksin) ili trimetoprim/sulfametoksazol. Može se primijeniti eritromicin, amoksicilin / klavulanska kiselina, ampicilin, tetraciklin ili linezolid. Za bolesnike kolonizirane P. aeruginosa može biti učinkovita kratotrajna primjena inhalacijskog tobramicina ili aztreonam lizina (npr 4 tjedna) i / ili oralnog fluorokinolona (npr, 2 do 3 tjedna). Fluorokinoloni su se pokazali sigurnim za primjenu kod djece.
Za umjerene do teške plućne egzacerbacije, osobito u bolesnika koloniziranih P. aeruginosa, preporučuje se IV primjena antibiotika. Bolesnike često treba hospitalizirati, ali u pažljivo odabranih bolesnika terapija se može sigurno primijeniti i kod kuće. Kombinacija aminoglikozida (npr. tobramicin, gentamicin) i cefalosporina, penicilina ili monobaktama s antipseudomonasnim učinkom primjenjuju se IV, obično kroz 2-3 tjedna. Uobičajena početna doza tobramicina ili gentamicina iznosi 2,5 do 3,5 mg/kg 3×/dan, ali za postizanje prihvatljivih razina koncentracija u serumu (najveća razina od 8 do 10 μg/ml [11 do 17 μmol/L], međuvrijednost <2 μg/ml [<4 μmol/L]) mogu biti potrebne veće doze (3,5 do 4 mg/kg 3×/dan). Druga je mogućnost primjena tobramicina u jednoj dnevnoj dozi (10 do 12 mg/kg) i ona se pokazala sigurnom i učinkovitom. Zbog pojačanog bubrežnog klirensa, za postizanje odgovarajućih razina nekih penicilina u serumu mogu biti potrebne velike doze. Za bolesnike kolonizirane meticilin-rezistentnim S. aureus, u režim IV liječenja može se dodati vankomicin ili linezolid.
U bolesnika koji su kronično kolonizirani P. aeruginosa, primjena inhalacijskih antibiotika poboljšava kliničke parametre, moguće je i da smanjuje broj bakterija u dišnim putovima. Dugotrajna primjena inhalacijskog tobramicina i aztreonam lizina svaki drugi mjesec uz kontinuiranu oralnu primjenu azitromicina 3x tjedno, može poboljšati ili stabilizirati plućnu funkciju i smanjiti učestalost plućnih egzacerbacija.
Iskorjenjivanje kronične Pseudomonas kolonizacije obično nije moguće. Međutim, dokazano je kako rana primjena antibiotika, otprilike u vrijeme početnog naseljavanja sojevima Pseudomonasa u dišne putove, može iskorijeniti uzročnika na određeno vrijeme. Strategije pri liječenju se razlikuju, no obično se primjenjuje inhalacijski tobramicin ili kolistin, ponekad uz oralnu primjenu fluorokinolona. Bolesnici koji imaju klinički značajnu infekciju netuberkuloznim mikobakterijama, mogu zahtijevati dugotrajnu kombinacijsku terapiju oralnih, inhalacijskih i IV antibiotika.
Kod bolesnika s alergijskom bronhopulmonalnom aspergilozom (ABPA) ili infekcijom donjih dišnih putova uzrokovanom Aspergilusom, može biti potrebno duže liječenje oralnim ili iv azolnim fungicidom.
Probavni sustav
Za liječenje opstrukcije crijeva u novorođenačkoj dobi može se primijeniti klizma hiperosmolarnog ili izoosmolarnog kontrastnog sredstva, no ukoliko se opstrukcija na ovaj način ne razriješi može biti indicirano kirurško liječenje s postavljanjem enterostome i ispiranjem gustog mekonija iz crijeva. Nakon novorođenačke dobi, epizode djelomične opstrukcije crijeva (sindrom distalne opstrukcije crijeva) mogu se liječiti klizmama hiperosmolarnog ili izoosmolarnog kontrastnog sredstva ili acetilcisteina, ili oralnom primjenom otopine za ispiranje crijeva. Uzimanje sredstava za omekšavanje stolice poput dioktil natrij sulfosukcinata ili laktuloze može prevenirati ovakve epizode. Urzodeoksikolna kiselina, hidrofilna žučna kiselina, često se koristi u bolesnika koji imaju bolest jetre uzrokovanu CF, međutim malo je dokaza koji podupiru njenu učinkovitost u prevenciji razvoja staze žuči i ciroze.
U bolesnika s insuficijencijom gušterače preporučuje se uzimanje pankreasnih enzima uz sve obroke i međuobroke. Najučinkovitiji pripravci enzima sadrže pankreasnu lipazu u obliku pH-osjetljivih, filmom obloženih mikrogranula ili mikrotableta. U dojenčadi se obično počinje s dozom od 2000 do 4000 IU lipaze za 120mL formule ili po jednom obroku dojenja. Za primjenu kod dojenčadi, kapsula se otvori, a sadržaj se pomiješa sa kiselom hranom. Nakon dojenačke dobi, dozira se prema tjelesnoj masi i započinje se s 1000 IU lipaze/kg po obroku za djecu mlađu od 4 godine i 500 IU/lipaze/kg po obroku za djecu >4 god. Uz međuobroke se obično daje polovica uobičajene doze. Treba izbjegavati doze veće od 2,500 IU/lipaze/kg po obroku ili više od 10,000 IU lipaze/kg/dan jer su visoke doze enzima povezane s fibrozirajućom kolonopatijom. U bolesnika koji imaju potrebu za visokim dozama enzima, djelotvornost enzima može se povećati supresijom lučenja želučane kiseline primjenom blokatora H2 receptora ili inhibitora protonske pumpe.
Pravilna prehrana uključuje unos dovoljne količine kalorija i proteina kako bi se osigurao normalan rast-mogu biti potrebne količine koje su 30 do 50% više od uobičajenih. ( vidi: Preporučeni dnevni unos (eng. RDA) * za neke makronutrijente, prema preporuci "Food and Nutrition Board, Institute of Medicine of the National Academies"). Pravilna prehrana također uključuje normalan do visok unos masti radi povećanja ukupnog kalorijskog unosa, primjenu dvostruko viših doza vodotopivih vitamina od uobičajenih, nadoknadu vitamina D3 (kolekalciferol) u bolesnika s nedostatkom vitamina D i nadoknadu soli u dojenačkom periodu i u vrijeme pojačanog znojenja ili visokih okolišnih temperatura. Dojenčadi koja dobivaju antibiotike širokog spektra i bolesnicima koji imaju razvijenu bolest jetre i hemoptizu, treba davati nadomjestak vitamina K. U djece s teškom malapsorpcijom može su umjesto modificirane mliječne formule koristiti formula koja sadrži hidrolizat proteina i srednjelančane trigliceride. Radi povećanja kalorijskog unosa mogu se koristiti polimeri glukoze i srednjelančani trigliceridi.
U bolesnika kod kojih se ne uspijeva održati normalnu uhranjenost, enteralna nadohrana putem gastrostrome ili jejunostome može poboljšati rast i stabilizirati plućnu funkciju ( vidi: Pregled prehrambene potpore). U nekih bolesnika može biti korisna i primjena preparata koji stimuliraju apetit.
Ostalo
Dijabetes povezan s cističnom fibrozom(CFRD) posljedica je nedostatka inzulina i ima obilježja i tipa 1 i tipa 2 dijabetesa. Primjena inzulina je jedina preporučena terapijska opcija. Liječenje uključuje primjenu inzulina, savjetovanje o prehrani, edukaciju i monitoriranje razvoja komplikacija na malim krvnim žilama. U planiranje liječenja treba uključiti endokrinologa i nutricionista koji imaju iskustvo u liječenju bolesnika i s CF i dijabetesom.
Bolesnici sa simptomatskim zatajenjem desnog srca liječe se diureticima, ograničenjem unosa soli i O2.
Primjena rekombinantnog ljudskog hormona rasta (rhGH) može poboljšati plućnu funkciju, povećati tjelesnu visinu, težinu i mineralni sadržaj kostiju te smanjiti stopu hospitalizacija. Međutim, liječenje rhGH nije rašireno zbog dodatnih troškova.
Kod nekih bolesnika može biti indicirano kirurško liječenje; u slučaju lokaliziranih bronhiektazija ili atelektaza koje se ne mogu učinkovito liječiti lijekovima, nosne polipoze, kroničnog sinuitisa, krvarenja iz varikoziteta jednjaka zbog portalne hipertenzije, bolesti žučnog mjehura i opstrukcije crijeva uslijed volvulusa ili invaginacije koja se ne može liječiti na drugi način.
U bolesnika s krajnjim stadijem zatajenja jetre uspješno je provedena transplantacija jetre kao terapijski postupak.
U bolesnika s uznapredovalom plućnom bolesti uspješno je izvedena transpantacija pluća, bilateralna s kadaveričnog donora ili lobarna s živućeg donora kao i kombinirana transplantacija jetre i pluća u bolesnika s krajnjim stadijem zatajenja jetre.
Bilateralna transplantacija pluća za bolesnike s teškim oblikom bolesti postaje rutinski postupak i sve uspješniji u skladu sa stjecanjem iskustva u izvođenju zahvata i razvojem tehničkih mogućnosti. Među odraslima s CF, medijan preživljenja nakon transplantacije je oko 9 god.
Skrb na kraju života
Bolesnik i obitelj zaslužuju da se s njima pažljivo raspravi prognoza i njihove želje o skrbi tijekom bolesti, osobito kad bolesnik počne pokazivati znakove značajnog pogoršanja plućne bolesti. Većina osoba suočenih s krajnjim stadijem bolesti bit će stariji adolescenti ili mlade odrasle osobe koje će na odgovarajući način biti odgovorne za svoje odluke. Oni stoga moraju znati što im je na raspolaganju i što se može učiniti.
Znak uvažavanja za osobu s CF je osigurati da ona dobije informacije i mogućnost izbora, uključujući i znakoviti izbor o tome kada i kako da prihvate smrt. Često je potrebno raspraviti mogućnost presađivanja. Pri raspravi o presađivanju, bolesnik treba odvagnuti prednosti i nedostatke mogućnosti dužeg preživljavanja s presađenim organom i nesigurnosti u očekivanju presatka kao i teret postojeće bolesti uz dodatan teret povezan s preživljavanjem uz presađeni organ.
S bolesnicima kod kojih se stanje pogoršava treba raspraviti mogućnost smrtnog ishoda. Bolesnici i obitelji trebaju znati da je, u većini slučajeva, umiranje bezbolno i bez znakovitih simptoma. Kad to odgovara okolnostima, trebalo bi ponuditi palijativnu skrb, uključujući i dovoljnu sedaciju, za osiguranje mirnog procesa umiranja. Jedan od primjerenih načina je da bolesnik pristane na vremenski ograničeno razdoblje potpuno agresivnog liječenja kad za to postoji potreba, no da se unaprijed dogovore mjerila po kojima se može zaključiti kada prestati s agresivnim postupcima i prihvatiti smrtni ishod.
Ključne točke
Cistična fibroza je uzrokovana jednom od velikog broja mutacija gena za protein nazvan transmembranski regulator provodljivosti za cističnu fibrozu (CFTR), koji regulira transport klorida i natrija kroz epitelne membrane.
Glavne komplikacije uključuju pluća s oštećenjem malih i velikih dišnih putova i kroničnim i ponavljajućim bakterijskim infekcijama, osobito uzročnikom Pseudomonas aeruginosa.
Ostale manifestacije bolesti uključuju slabiju funkciju gušterače što dovodi do malapsorpcije hranjivih tvari i vitamina s posljedičnim oštećenjem rasta i razvoja, a kod starijih bolesnika, razvoja dijabetesa.
Postupci čišćenja dišnih putova od sekreta (npr, posturalna drenaža, primjena aparata koji prenose vibracije na prsni koš, tehnike potpomognutog kašljanja) počinju se primjenjivati u vrijeme postavljanja dijagnoze a kasnije redovito; preporučuje se redovita aerobna tjelovježba.
Antibiotici se daju u ranoj fazi plućnog pogoršanja; izbor lijeka može se temeljiti na kulturi i testiranju osjetljivosti na antibiotike.
Prehranu treba dopuniti pankreasnim enzimima; visokim dozama vitamina i 30-50% većim kalorijskim unosom koji potiče uglavnom od masti.