Poremećaji ciklusa ureje

Autor: Matt Demczko, MD
Urednik sekcije: doc. prim. dr. sc. Joško Markić, dr. med.
Prijevod: dr. sc. Danijela Petković Ramadža, dr. med.

Poremećaji ciklusa ureje su obilježeni hiperamonijemijom uslijed katabolizma ili preopterećenja bjelančevinama.

Postoji više poremećaja ciklusa ureje i sličnih poremećaja (vidi tablicu), kao i mnogi drugi poremećaji metabolizma aminokiselina i organskih kiselina. Također vidjeti Pristup pacijentu u kojeg se sumnja na nasljedni metabolički poremećaj.

Primarni poremećaji ciklusa ureje (UCD) uključuju nedostatak karbamoil fosfat sintetaze (CPS), ornitin transkarbamilaze (OTC), argininosukcinat sintetaze (citrulinemija), argininosukcinat liaze (argininosukcinična acidurija) i arginaze (argininemija). Osim navedenih poremećaja, opisan je i manjak N–acetilglutamat sintetaze (NAGS). Što je enzimski nedostatak proksimalnije u ciklusu ureje hiperamonijemija je teža. Stoga su poremećaji prema težini hiperamonijemije poredani od najvišeg amonijaka prema nižem ovim redom: nedostatak NAGS-a, nedostatak CPS-a, nedostatak OTC-a, citrulinemija, argininosukcinična acidurija i argininemija.

Nasljeđivanje svih UCD-a je autosomno recesivno, osim nedostatka OTC-a koji se nasljeđuje X-vezano.

Ciklus ureje i srodni poremećaji

Bolest (OMIM broj)

Neispravan protein ili enzim

Neispravan gen ili geni (kromosomske lokacije)

Opaske

* Gen je identificiran i molekularna osnova je razjašnjena.

OMIM = online mendelian inheritance in man (vidi OMIM database).

Nedostatak ornitin-transkarbamilaze (OTC) (311250)

OTC

OTC (Xp21.1) *

Biokemijski profil: Povišen ornitin i glutamin, sniženi citrulin i arginin, značajni porast orotske kiseline u urinu

Kliničke značajke: U muškaraca, često rekurentno povraćanje, razdražljivost, letargija, hiperamonijemijska koma, edem mozga, spastičnost, intelektualni invaliditet, napadaji, smrt

U žena, promjenjivi klinički izražaj, od usporenog rasta, niskog rasta, odbojnost prema hrani bogatoj proteinima, hiperamonijemije u puerperiju, do potpuno izražene kliničke slike kao u muškaraca s nedostatkom enzima

Liječenje: Hemodijaliza u hiperamonijemijskoj krizi, Na benzoat, Na fenilacetat, Na fenilbutirat, niskoproteinska dijeta s dodatkom mješavine esencijalnih aminokiselina, arginin, citrulin, eksperimentalni pokušaji genske terapije, transplantacija jetre

Nedostatak N-acetilglutamat sintetaze (237310)

N-acetilglutamat sintetaza

NAGS (17q21.31)

Biokemijski profil: Slično kao u nedostatku OTC-a, osim što nema pojačanog izlučivanja orotata urinom

Kliničke značajke: Slično kao u nedostatku OTC-a, osim što su prenositelji asimptomatski

Liječenje: Slično kao u nedostatku OTC-a, ali i nadomještanje N-karbamilglutamata

Nedostatak karbamoil fosfat sintetaze (CPS) (237300)

Karbamoil fosfat sintetaza

CPS1 (2q35) *

Biokemijski profil: Slično kao u nedostatku OTC-a, osim što u urinu nije povećana orotska kiselina

Kliničke značajke: Slično kao u nedostatku OTC-a, osim što su prenositelji asimptomatski

Liječenje: Na benzoat i arginin

Citrulinemija tipa I (215700)

Sintetaza argininosukcinične kiseline

ASS (9q34) *

Biokemijski profil: Visoki citrulin i glutamin u plazmi, citrulinurija, orotska acidurija

Kliničke značajke: Epizodno hiperamonijemija, zastoj u rastu, odbojnost prema proteinima, letargija, povraćanje, koma, konvulzije, edema mozga, razvojno zaostajanje

Liječenje: Slično kao u nedostatku OTC-a osim što se dodatak citrulina ne preporučuje

Presađivanje jetre

Citrulinemija tipa II (603814, 603471)

Citrin

SCL25A13 (7q21.3) *

Biokemijski profil: Povišene koncentracije citrulina, metionina, galaktoze i bilirubina

Kliničke značajke: U neonatalnom obliku kolestaza koja je prolazna unutar 3 mj života

U adultnom obliku enureza, zakašnjela menarha, problemi sa spavanjem, povraćanje, deluzije, halucinacije, psihoza, koma

Liječenje: Transplantacija jetre; inače nema jasnih smjernica za liječenje

Argininosukcinična acidurija (207900)

Argininosukcinat liaza

ASL (7cen-q11.2) *

Biokemijski profil: Povišeni citrulin i glutamin u plazmi, povišen argininosukcinat u urinu

Kliničke značajke: Epizodne hiperamonijemije, fibroza jetre, povišene aktivnosti jetrenih enzima, hepatomegalija, odbojnost prema proteinima u hrani, povraćanje, konvulzije, intelektualne teškoće, ataksija, pospanost, koma, lomljiva kosa

Liječenje: Nadomještanje arginina

Argininemia (107830)

Arginaza I

ARG1 (6q23) *

Biokemijski profil: Povišen arginin u plazmi, pojačano izlučivanje dibazičnih aminokiselina u urinu (argininurija, lizinurija, cistinurija, ornitinurija), orotska acidurija, pirimidinurija

Kliničke značajke: Zaostajanje u rastu i razvojno zaostajanje, anoreksija, povraćanje, konvulzije, spastičnost, razdražljivost, hiperaktivnost, nepodnošenje proteina, hiperamonijemija

Liječenje: Niskoproteinska dijeta, benzoat, fenilacetat

Lisinurična intolerancija proteina (dibazična aminoacidurija II; 222700)

Prijenosnik dibazičnih aminokiselina

SLC7A7 (14q11.2) *

Biokemijski profil: Povišen lizin, ornitin i arginin u urinu

Kliničke značajke: Netoleriranje proteina, periodična hiperamonijemija, zaostajanje u rastu i razvojno zaostajanje, proljev, povraćanje, hepatomegalija, ciroza, leukopenija, osteopenija, pojačana lomljivost kostiju, koma

Liječenje: Niskoproteinska dijeta, citrulin

Hiperornitinemija, hiperamonijemija i homocitrulinurija (238970)

Mitohondrijska ornitin translokaza

SLC25A15 (13q14) *

Biokemijski profil: Povišene koncentracije ornitina, homocitrulinemija

Kliničke značajke: Intelektualna invalidnost, progresivna spastična parapereza, povremena smušenost, hiperamonijemija, dispraksija, napadaji, povraćanje, retinopatija, abnormalna provodljivost živca i evociranih potencijala, leukodistrofija

Liječenje: Nadomještanje lizina, ornitina ili citrulina.

Ornitinemija (258870)

Ornitin aminotransferaza

OAT (10q26) *

Biokemijski profil: Povišene koncentracije ornitina u plazmi, ornitina, lizina i arginina u urinu; niska koncentracija lizina, glutaminske kiseline i glutamina u plazmi

Kliničke značajke: Kratkovidnost, noćna sljepoća, sljepoća, progresivni gubitak perifernog vida, progresivna giratna atrofija žilnice i mrežnice, blaga proksimalna hipotonija, miopatija

Liječenje: Piridoksin, ograničenje unosa arginina u hrani, lizin i α-aminoizobutirat za povećanje izlučivanja ornitina bubregom; dodatak prolina ili kreatina

Sindrom hiperinzulinizam-hiperamonijemija (606762)

Pojačana aktivnost glutamat dehidrogenaze

GLUD1 (10q23.3) *

Biokemijski profil: povišen α-ketoglutarat u urinu

Kliničke značajke: Napadaji, ponavljane hipoglikemije, hiperinzulinizam, asimptomatska hiperamonijemija

Liječenje: Prevencija hipoglikemija

Simptomi i znakovi

Klinički znakovi variraju od blagih (npr. nenapredovanje na težini, duševno zaostajanje, povremene hiperamonijemije) do teških (npr. promijenjeno stanje svijesti, koma, smrt). Klinički izražaj manjka OTC-a u osoba ženskog spola može uključivati zastoj u rastu, zaostajanje u razvoju, psihijatrijske poremećaje i povremene hiperamonijemije (osobito postpartalno) do fenotipa sličnog onome u bolesnika muškog spola (ponavljajuće povraćanje, razdražljivost, letargija, hiperamonijemijska koma, edem mozga, spastičnost, intelektualno zaostajanje, konvulzije, smrt).

Dijagnoza

  • Profil aminokiselina u plazmi

Dijagnoza se zasniva na nalazu profila aminokiselina u plazmi. Primjerice, povišenje ornitina ukazuje na manjak CPS-a ili OTC-a, dok povišenje citrulina ukazuje na citrulinemiju. Nedostatak CPS-a i OTC-a se može razlučiti mjerenjem orotske kiseline, jer se nakupljanjem karbamoil fosfata kod manjka OTC-a on razgrađuje alternativnim metabolizmom u orotsku kiselinu. Gensko testiranje može potvrditi dijagnozu.

Liječenje

Liječi se ograničenjem bjelančevina u prehrani, kojom se ipak treba osigurati odgovarajuća količina aminokiselina potrebna za rast, razvoj i normalan metabolizam bjelančevina.

Arginin je osnova liječenja. On omogućuje stvaranje odgovarajuće količine normalnih međuproizvoda ciklusa ureje, u koje se ugrađuju dušikovi spojevi, a koji se potom lako izlučuju. Arginin je također pozitivni regulator sinteze acetilglutamata. Nedavna istraživanja ukazuju kako je u bolesnika s manjkom OTC-a peroralno primijenjeni citrulin učinkovitiji od arginina.

Dodatno liječenje se provodi s Na benzoatom, fenilbutiratom ili fenilacetatom, koji konjugiranjem glicina (Na benzoat) i glutamina (fenilbutirat i fenilacetat) omogućuju "smanjenje dušičnog opterećenja".

Usprkos ovim terapijskim mogućnostima, mnoge UCD je teško liječiti, te je mnogim bolesnicima u konačnici potrebno presađivanje jetre. Vrijeme transplantacije jetre je presudno za ishod. Optimalno, dijete treba biti u dobi kada je transplantacija manje rizična (> 1 god), ali je jednako tako važno da ne čekati predugo, da se spriječi oštećenje mozga uslijed epizoda hiperamonijemije koje su često povezane sa interkurentnim infekcijama.

Politika privatnosti