OPĆA RAZMATRANJA

·  Kvasci (npr. Candida, Cryptococcus) mikroskopski izgledaju kao okrugle, pupajuće forme. Plijesni (npr. Aspergillus, Rhizopus) tvore filamentozne oblike koje zovemo hife. Dimorfne gljive (npr. Histoplasma) su sferične u tkivima, a u okolišu su plijesni.

–   Endemske gljive (npr. Coccidioides) nisu dio normalne mikrobiote ljudi. Inficiraju domaćina prvenstveno inhalacijom.

–   Oportunističke gljive (npr. Candida i Aspergillus) uzrokuju infekcije šireći se sa mjesta primarne kolonizacije (npr. sluznice ili GI sustav).

·  Definitivna dijagnoza bilo koje gljivične infekcije zasniva se na histopatološkoj identifikaciji gljive koja je zahvatila tkivo te dokazu popratnog upalnog odgovora.

ANTIMIKOTICI

Amfotericin B (AmB)

AmB je antifungalni lijek s najširim spektrom djelovanja, ali je jako toksičan (može uzrokovati oštenje bubrega, vrućicu, zimicu i mučninu).

·  AmB je fungicid i može se primijeniti isključivo parenteralno.

·  Lipidni oblik nije nefrotoksičan i ne dovodi do infuzijskih reakcija. Sporna je klinički značajna razlika u učinkovitosti između deoksikolatnog i lipidnog oblika.

Azoli

Mehanizam djelovanja azola je inhibicija sinteze ergosterola u staničnom zidu gljiva, tako da imaju fungistatsku aktivnost. Azoli nisu nefrotoksični ili je ta aktivnost slabo izražena. Dostupni su kao oralni pripravci.

·  Flukonazol: Flukonazol je dostupan u oralnom i IV obliku, ima dugo poluvrijeme i dobro prodiru u većinu tkivnih tekućina, uključujući očnu vodicu i likvor.

–   Toksičnost je minimalna, a uključuje (obično reverzibilno) hepatotoksičnost i—u visokim dozama—alopeciju, slabost mišića, suha usta i metalni okus.

–   Flukonazol se koristi u liječenju kokcidioidnog i kriptokoknog meningitisa te kandidemije, dok je za liječenje aspergiloze ili mukormikoze potpuno neučinkovit.

–   Koristi se kao antifungalna profilaksa u primatelja koštane srži i transplantata jetre.

·  Vorikonazol: Dostupan je u oralnom i IV obliku. Vorikonazol je lijek prve linije u liječenju infekcije koju uzrokuje Aspergillus i ima širi spektar djelovanja od flukonazola prema nekim vrstama Candida (uključujući C. glabrata i C. krusei). Djeluje i na Scedosporium te Fusarium.

–   Nedostaci vorikonazola (u uspredbi s flukonazolom) uključuju mnogobrojne interakcije s drugim lijekovima, hepatotoksičnost, kožne osipe (uključujući preosjetljivost na svjetlo) i poremećaje vida zbog kojih je potrebno pratiti razinu lijeka.

–   U potpunosti se metabolizira u jetri pa je potrebno prilagoditi dozu kod jetrenog zatajenja. Nije potrebno prilagođavanje doze kod poremećaja bubrežne funkcije, ali u tim slučejevima treba izbjegavati parenteralnu primjenu zbog prisutnosti ciklodekstrina.

·  Itrakonazol: Dostupan je u oralnom i IV obliku. Lijek je izbora u liječenju blage do umjerene blastomikoze i histoplazmoze. FDA ga je odobrio za liječenje pacijenata s febrilnom neutropenijom. Nedostaci itrakonazola su: slabo prodiranje u likvor, uporaba ciklodekstrina u oralnoj suspenziji i IV preparatima, promjenjiva apsorpcija lijeka iz kapsularnog oblika te potreba praćenja razine u krvi pacijenata koji primaju kapsule itrakonazola zbog diseminirane mikoze.

·  Posakonazol: Daje se visokorizičnim imunokomprotiranim pacijentima profilaktički protiv aspergiloze i kandidijaze. Posakonazol je također djelotvoran i protiv izolata Candida rezistentnih na flukonazol, a može biti koristan i za liječenje nekih drugih gljivičnih infekcija.

Ehinokandini

Ehinokandini, uključujući kaspofungin, anidulafungin i mikafungin, inhibiraju sintezu β-1,3-glukana koji je neophodan za stvaranje staničnog zida gljiva. Fungicid je za vrste Candida, a fungistatik za Aspergillus.

·  Spadaju među najsigurnijie antimikotike. Imaju široki spektar fungicidne aktivnosti protiv raznih Candida vrsta, a kaspofungin je učinkovit i u liječenju aspergiloze.

·  Ako se anidulafungin ili mikafungin kombiniraju s ciklosporinom, nije potrebno prilagoditi dozu niti jednom od njih.

Flucitozin

Flucitozin odlično prodire u likvor. Zbog razvoja rezistencije, gotovo se uvijek kombinira s AmB (npr. za kriptokokni meningitis). Neželjeni učinak je supresija koštane srži.

Grizeofulvin i terbinafin

Grizeofulvin se primarno koristi za liječenje kožnih infekcija, a terbinafin za liječenje onihomikoze i kožnih infekcija, za koje je učinkovit i itrakonazol.

Lijekovi za lokalnu primjenu

Mnoge skupine antimikotika (antifungika) mogu se primijeniti lokalno za liječenje najčešćih gljivičnih infekcija kože: azoli (npr. klotrimazol, mikonazol), polieni (npr. nistatin) i ostali (npr. ciklopiroks olamin, terbinafin).

KANDIDIJAZA

Mikrobiologija i epidemiologija

Candida je mali, ovoidni kvasac, tanke stijenke, koji se razmnožava pupanjem, a u tkivima se može naći u tri oblika: blastokonidije, pseudohife i hife.

·  Candida je prisutna svugdje u prirodi, nastanjuje GI sustav, ženski spolni sustav i kožu. U uvjetima poremećene ravnoteže fiziološke flore, kada zbog uporabe antibiotika i supresije bakterija dođe do prekomjernog umnožavanja kandida, naposljetku dolazi do njihovog prodora u krvotok.

·  C. albicans je česta, ali ne-albicans vrste (npr. C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis) danas uzrokuju ~50% svih slučajeva kandidemije i diseminirane kandidijaze.

–   Candida spp. je četvrti najčešći izolat iz hemokultura u bolničkih pacijenata u Sjedinjenim Državama.

–   Pacijenti s narušenim imunološkim sustavom, kateterizirani, teško opečeni pacijenti te novorođenčad niske porođajne težine su rizični za nastanak hematogenog širenja kandide.

Klinička slika

Težina kliničke slike varira od blagih do po život opasnih infekcija dubokih organa.

·  Mukokutana kandidijaza: Mliječicu (sor) prepoznajemo po bijelim, adherentnim, bezbolnim, diskretnim ili stapajućim naslagama u usnoj šupjini, na jeziku ili u jednjaku.

–   Vulvovaginalnu kandidijazu karakterizira svrbež, bol i bijeli, sirasti vaginalni iscjedak.

–   Ostale kožne infekcije uključuju paronihiju, balanitis i intertrigo (eritematozna iritacija s pustulama na kožnim naborima).

–   Kronična mukokutana kandidijaza je heterogena infekcija dlake, noktiju, kože i sluznica, koja traje unatoč liječenju, a povezana je s disfunkcijom imunološkog sustava.

·  Duboka invazivna kandidijaza: Ove infekcije najčešće nastaju hematogenim širenjem, za vrijeme kandidemije, iako mogu nastati i kontinuiranim širenjem organizama nakon oštećenja prirodnih anatomskih granica (npr. infekcija bubrega povezana s postavljenim urinarnim kateterom).

–   Gotovo bilo koji organ može biti inficiran. Ipak, najčešće su zahvaćeni: mozak, korioretina, srce i bubrezi. Osim u neutropeničnih pacijenata, jetra i slezena su rijetko inficirani.

–   Promjene na koži se opisuju kao makronodularne lezije.

–   Pojava korioretinalnih i promjena na koži ukazuje na veliku vjerojatnost nastanka apscesa u dubokim organima, generaliziranim hematogenim širenjem.

Dijagnoza

Najveći dijagnostički izazov je diseminirana kandidijaza nastala hematogenim širenjem. Nalaz Candida u sputumu, urinu ili peritonealnim kateterima češće je rezultat kolonizacije nego duboke infekcije.

·  Dijagnoza se postavlja nalazom pseudohifa ili hifa u adekvatnim kliničkim uzorcima, uz nalaz znakova upale.

·  Test za dokaz β-glukana ima visoku negativnu prediktivnu vrijednost (~90%) i može biti od pomoći u isključivanju diseminirane bolesti.

·  Mukokutana kandidijaza: Prvi izbor su azoli, a nistatin je alternativni lijek.

–   Ukoliko je moguće, daju se topički pripravci.

–   Oralna terapija se može primijeniti u liječenju vulvovaginalnih infekcija (flukonazol, 150 mg oralno, jednokratno) i infekcija jednjaka (flukonazol, 100–200 mg/d ili itrakonazol, 200 mg/d).

·  Kandidemija i suspektna diseminirana kandidijaza: Sve oboljele od kandidemije treba liječiti sistemskim antimikoticima najmanje 2 tjedna od zadnje pozitivne hemokulture.

–   Učinkoviti su lipidni oblik AmB, ehinokandini, flukonazol i vorikonazol, ali niti jedan od njih nije superiorniji nad ostalima.

–   Izbor antifungalnog lijeka ovisi o lokalnoj epidemiologiji i osjetljivosti izolata na antifungike.

–   Neutropenične ili hemodinamski nestabilne pacijente treba liječiti široko-spektralnim lijekovima (npr. AmB, ehinokandini) dok se ne identificira specifični patogen i procijeni klinički odgovor.

–   Flukonazol je lijek izbora u neneutropeničnih, hemodinamski stabilnih pacijenata, kad se ne očekuje azolska rezistencija.

–   Kad god je to moguće, treba odstraniti sve strane materijale (npr. katetere).

–   Svi pacijenti s kandidemijom trebaju obaviti oftalmološki pregled zbog visoke stope Candida endoftalmitisa, koji može zahtijevati parcijalnu vitrektomiju.

–   Candida endokarditis se liječi zamjenom valvule i dugotrajnom antifungalnom terapijom (vidi Pogl. 80).

–   Candida meningitis se najčešće liječi kombinacijom poliena i flucitozina (25 mg/kg 4×/dan).

–   Za uspješno liječenje infekcija protetskih materijala (npr. umjetnih zglobova), gotovo uvijek je potrebno odstraniti inficirani materijal i dugotrajno primijeniti antifungalno liječenje.

Prevencija

Alogenični primatelji matičnih stanica i visoko rizični primatelji transplantata dobivaju profilaksu flukonazolom (400 mg/d). Neki centri daju antifungalnu propfilaksu i neutropeničnim pacijentima.

ASPERGILOZA

Mikrobiologija i epidemiologija

Aspergillus je plijesan građena od septiranih hifa koje se granaju pod kutom od 45° i ma veliki broj konidija (spora). Prisutna je u cijelom svijetu. Tipično se može naći u raspadajućem biljnom materijalu (kompostu) te u posteljini. A. fumigatus je vrsta odgovorna za većinu slučajeva invazivne aspergiloze, kronične aspergiloze i alergijskih sindroma.

·  Iako često udišemo konidije aspergilusa, zdrave imunokompetentne osobe oboljevaju vrlo rijetko, nakon izrazite izloženosti.

·  Najznačajniji rizični faktori za nastanak invazivne aspergiloze su neutropenija, liječenje glukokortikoidima i imunomodulatorima (npr. inhibitori TNF-α, daklizumab, rituksimab) i teška bolest jetre.

·  Kronična plućna aspergiloza obično nastaje u osoba čiji je plućni parenhim već oštećen drugim bolestima (npr. tuberkuloza, sarkoidoza).

Klinička slika

Više od 80% invazivnih bolesti zahvaćaju pluća. U teško imunokompromitiranih pacijenata, gotovo bilo koji organ može oboljeti.

·  Invazivna plućna aspergiloza: Pacijenti mogu biti bez simptoma ili se bolest manifestira vrućicom, kašljem, nelagodom u prsima, hemoptizama i dispnejom.

–   Akutna bolest traje ≤1 mjeseca, a subakutna 1–3 mjeseca.

–   Za postavljanje rane dijagnoze, potrebno je na vrijeme posumnjati na aspergilozu, testirati krv pacijenta na prisustvo cirkulirajućih antigena (kod leukemije) i napraviti hitni CT toraksa.

·  Invazivni sinusitis: Pacijenti imaju vrućicu, neugodan osjećaj u području nosa ili lica te iscjedak iz nosa. Sinusi su zahvaćeni u 5–10% slučajeva invazivne aspergiloze, najčešće u pacijenata oboljelih od leukemije i primatelja koštane srži.

·  Diseminirana aspergiloza: Aspergillus se širi iz pluća u mozak, kožu, štitnjaču, kosti i druge organe, nakon čega nastaju promjene na koži. Kliničko stanje bolesnika se pogoršava tijekom 1–3 dana, s razvojem vrućice i znakova blage sepse. Hemokulture su najčešće negativne.

–   Aspergiloza mozga: Česte su pojedinačne ili višestruke lezije, hemoragijski infarkti i moždani apscesi. Tijek bolesti je akutan ili subakutan, s promjenama raspoloženja, fokalnim znakovima, epileptičkim napadajima i pogoršanjem mentalnog statusa. MR je najkorisnija pretraga.

–   Kožna aspergiloza: Ponekad se diseminirana aspergiloza manifestira promjenama na koži (eritematozno ili purpurno područje koje se razvija u nekrotičnu eskaru).

·  Kronična plućna aspergiloza: Jedna ili više plućnih kaverni se šire i rastu kroz nekoliko mjeseci ili godina, što se klinički manifestira plućnim simptomima, umorom i gubitkom tjelesne težine. Tipičan je nalaz višestrukih šupljina okruženih infiltratom. Ukoliko se ne liječi, može nastati plućna fibroza.

·  Aspergilom: U 20% plućnih kaverni promjera ≥2,5 cm, može nastati “gljivična lopta” ili gusto isprepletena mreža hifa aspergilusa. Može uzrokovati po život opasne hemoptize.

·  Kronični sinusitis: Može imati jednu od tri kliničke prezentacije: “gljivičnu loptu” u maksilarnom sinusu, kronični invazivni sinusitis koji sporo napreduje i ima destruktivan tijek ili kronični granulomatozni sinusitis, koji je najčešći oblik na Srednjem istoku i Indiji, a obično ga uzrokuje A. flavus.

·  Alergijska bronhopulmonarna aspergiloza (ABPA): Hipersenzitivna reakcija koja dovodi do začepljenja bronha, kašlja i dispneje, prvenstveno u astmatičara i oboljelih od cistične fibroze. Vrijednosti ukupnih IgE su obično >1000 i.j./ml.

Dijagnoza

Kultivacija, molekularni testovi, detekcija antigena i histopatologija su metode koje se koriste za potvrdu dijagnoze. Oko 40% invazivne aspergiloze dijagnosticira se tek na obdukciji.

·  Kultivacija može biti lažno pozitivna (npr. u pacijenata koji imaju kolonizarane gornje dišne puteve) ili lažno negativna. Svega 10–30% pacijenata s invazivnom aspergilozom imaju pozitivan rezultat kultivacije.

·  Najbolje bi bilo prospektivno testirati galaktomanan u serumu rizičnih pacijenata, budući da pozitivan rezultat prethodi kliničkoj bolesti. Zabilježeni su i lažno pozitivni rezultati (npr. nakon primjene nekih kombinacija β-laktama i inhibitora β-laktamaze).

·  “Znak vijenca (halo)” na nalazu CT-a visoke rezolucije (lokalizirana lezija izgleda mliječnog stakla koja predstavlja hemoragijske infarkte oko nodula) tipičan je dijagnostički nalaz.

·  Za preporuke o liječenju i dozama, vidi Tbl. 106-1.

–   Trajanje liječenja pacijenata s invazivnom aspergilozom varira od 3 mjeseca do nekoliko godina, ovisno o domaćinu i njegovom kliničkom odgovoru.

–   Kronična kavitarna plućna aspergiloza vjerojatno zahtijeva doživotno liječenje.

·  Neke oblike aspergiloze je potrebno zbrinuti kirurškim putem (npr. „gljivična lopta” maksilarnog sinusa, aspergilom, invazivnu bolest kostiju, srčanog zalistka, mozga ili sinusa).

Ishod

Invazivna aspergiloza je izlječiva ukoliko dođe do imunološkog oporavka, što ne vrijedi za alergijsku i kroničnu aspergilozu. Sveukupna stopa smrtnosti, uz adekvazno liječenje, je ~50%, a neliječena uvijek završava fatalno.

KRIPTOKOKOZA

Mikrobiologija i epidemiologija

Cryptococcus je gljiva nalik na kvasac. C. neoformans i C. gattii su patogeni za ljude i mogu uzrokovati kriptokokozu. U većini kliničkih laboratorija se rutinski ne rade testovi za razlikovanje ovih dviju vrsta.

·  Širom svijeta, ima ~1 milijun slučajeva kriptokokoze godišnje, s >600,000 smrtnih ishoda. Većinom su to bolesnici s AIDS-om.

·  C. neoformans rijetko uzrokuje kriptokokozu u pacijenata s neoštećenim imunitetom, za razliku od C. gattii koji često uzrokuje bolest u imunokompetentnih osoba.

·  C. neoformans se može naći u zemlji zagađenoj golubljim izmetom, dok se stanište C. gattii povezuje s drvećem eukaliptusa. Čovjek se najčešće zarazi inhalacijom, što rezultira infekcijom pluća.

Klinička slika

Kliničke manifestacije kriptokokoze odražavaju mjesto gljivične infekcije, a obično uključuju SŽS i/ili pluća.

·  Infekcija SŽS-a se obično prezentira kao kronični meningoencefalitis, glavoboljom, vrućicom, letargijom, poremećajima pamćenja i osjeta, parezom moždanih živaca, vidnim ispadima te meningealnim znakovima (koji su ponekad odsutni) koji traju tjednima.

·  Plućna kriptokokoza je obično asimptomatska, iako se može prezentirati kašljem, pojačanim stvaranjem iskašljaja te bolom u prsima.Kriptokokom je granulomatozna plućna masa koja se povezuje s C. gattii infekcijom.

·  Kožne promjene su česte u pacijenata s diseminiranom kriptokokozom, a mogu se manifestirati kao papule, plakovi, purpura, mjehurići, tumorozne tvorbe i osip.

Dijagnoza

Dijagnoza počiva na dokazu C. neoformans u primarno sterilnim tkivima (npr. pozitivna kultura likvora ili krvi).

·  Tuš preparat likvora je korisna i brza dijagnostička tehnika, ali može biti lažno negativna ukoliko je razina kriptokoka mala.

·  Pozitivan test za dokaz kriptokoknog antigena u likvoru i/ili serumu je vrlo indikativan za vjerojatnu kriptokokozu. Ovaj test je obično negativan u plućnoj kriptokokozi i ima ograničenu vrijednost u praćenju odgovora na terapiju.

·  Imunokompetentni pacijenti

–   Plućna kriptokokoza se liječi flukonazolom (200–400 mg/d) kroz 3–6 mjeseci.

–   Teška izvanplućna kriptokokoza se od početka liječi AmB (0.5–1.0 mg/kg dnevno kroz 4–6 tjedana).

–   Bolest SŽS-a se početno liječi AmB (0,5–1,0 mg/kg jednom dnevno), a zatim terapijom održavanja, flukonazolom (400 mg/d).

–   Meningoencefalitis se liječi kombinacijom AmB (0.5–1.0 mg/kg) i flucitozina (100 mg/kg) dnevno kroz 6–10 tjedana ili kombinacijom istih lijekova, u istim dozama kroz 2 tjedna, a zatim samo flukonazolom (400 mg/d) kroz ≥10 tjedana.

·  Imunosuprimirani pacijenti se u početku liječe na isti način kao i kompetentni, samo što se terapija održavanja flukonazolom daje dulji period (ponekad doživotno) da bi se prevenirao nastanak relapsa.

–   Pacijenti zaraženi HIV-om, koji boluju od kriptokokoze SŽS-a, liječe se kombinacijom AmB (0.7–1.0 mg/kg dnevno) i flucitozina (100 mg/kg jednom dnevno) najmanje 2 tjedna, zatim flukonazolom (400 mg/d) 10 tjedana, a nakon toga doživotno primaju flukonazol (200 mg/d).

–   Alternativa je kombinacija flukonazola (400–800 mg/d) i flucitozina (100 mg/kg jednom dnevno) kroz 6–10 tjedana, a nakon toga terapija održavanja flukonazolom (200 mg/d).

MUKORMIKOZA

Mikrobiologija i epidemiologija

Mukormikozu uzrokuju gljive reda Mucorales, najčešće Rhizopus oryzae. Unatoč nazivu bolesti, gljive vrste Mucor rijetko uzrokuju ovu bolest.

·  Mucorales imaju karakteristične široke (≥6 do 30 μm) hife, bez pregrada, debelog staničnog zida, nalik na vrpce, koje se granaju pod pravim kutem.

·  Široko su rasprostranjene u okolišu, a izazivaju bolesti u osoba s dijabetesom, primatelja organa ili transplantata koštane srži, osoba s produženom neutropenijom, malignim bolestima te osoba liječenih deferoksaminom zbog povećane količine željeza.

Klinička slika

Mukormikoza je izrazito invazivna i progresivna bolest, sa stopom mortaliteta >40%. Bolest se obično kategorizira prema zahvaćenom anatomskom mjestu.

·  Rinocerebralna mukormikoza: Ovo je najčešći oblik bolesti. Pacijenti u početku imaju nespecifične simptome kao što su bol u području lica i očiju te utrnulost lica, nakon čega nastaje obilno konjunktivalno curenje, zamagljen vid i otok mekog tkiva.

–   Ukoliko se ne liječi, infekcija se može proširiti iz etmoidnog sinusa u orbitu, poremetiti funkciju vanjskih očnih mišića i uzrokovati proptozu i kemozu.

–   Zaraženo tkivo postupno mijenja boju, postaje eritematozno do ljubičasto, a na kraju nastaje nekrotična eskara.

·  Plućna mukormikoza: Ova manifestacija je druga po učestalosti. Tipično je da pacijenti imaju vrućicu, otežano dišu, kašlju i osjećaju bolove u prsima. Angioinvazija rezultira nekrozom, kavitacijom i/ili hemoptizom. Najvažnije je razlikovati mukormikozu od aspergiloze jer je liječenje različito. Nalaz ≥10 plućnih čvorića, pleuralnog izljeva ili popratnog sinusitisa, indikativni su za mukormikozu.

·  Kožna mukormikoza: Nastaje ili unusom izvana ili hematogenim širenjem. Stopa mortaliteta nekrotizirajućeg fasciitisa je ~ 80%.

·  Hematogeno diseminirana mukormikoza: Infekcija može diseminirati iz bilo kojeg primarnog mjesta infekcije u bilo koji organ, ali najčešće metastazira u mozak (stopa mortaliteta je ~100%).

Dijagnoza

Iako je za definitivnu dijagnozu potreban pozitivni nalaz kultivacije uzorka uzetog sa sterilnog mjesta, pacijenta s kliničkom povijesti bolesti i pozitivnom kulturom sa nesterilnog mjesta (npr. sputum ili bronhoalveolarni lavat [BAL] treba početi liječiti odmah, dok se čeka definitivna potvrda dijagnoze.

·  Svega ~ 50% bolesnika ima pozitivne kulture. Dijelom je to posljedica postupka homogenizacije tkiva, što se standardno radi prilikom pripreme uzorka za kultivaciju, ali taj postupak može uništiti mikroorganizme.

·  Važno je upozoriti laboratorijsko osoblje da se očekuje mukormikoza, kako bi se od uzorka tkiva napravili presjeci, a ne homogenizat, što je bolje za kultivaciju.

·  Da bi liječenje mukormikoze bilo uspješno, potrebna su četiri koraka: (1) rana dijagnoza, (2) uklanjanje predisponirajućih čimbenika rizika, ukoliko je moguće, (3) kirurško čišćenje zahvaćenog tkiva i (4) brza antifungalna terapija.

·  Lijek izbora je AmB (AmB deoksikolat, 1–1,5 mg/kg jednom dnevno ili liposomalni AmB, 5–10 mg/kg jednom dnevno).

–   Ograničeni retrospektivni podaci navode da bi kombinacija ehinokandina i liposomalnog AmB mogla biti učinkovitija.

–   Iako posakonazol ima in vitro aktivnost protiv mukoralesa, svega nekoliko kliničkih izvještaja podupiru njegovu primjenu.

–   Prvi rezultati kliničkih studija navode da kombinacija liposomalnog AmB i deferasiroksa (kelator željeza koji djeluje fungicidno na kliničke isolate mukoralesa; 20 mg/kg oralno jednom dnevno kroz 2–4 tjedna) poboljšava stopu preživljenja.

–   Liječenje treba provoditi kontinuirano sve dok: (1.) ne dođe do nestanka kliničkih znakova i simptoma infekcije, (2.) nestanka ili stabilizacije rezidualnih radioloških znakova bolesti na serijskim snimkama i (3.) prestanka imunosupresije.

HISTOPLAZMOZA

Mikrobiologija i epidemiologija

Histoplasma capsulatum, dimorfna gljiva, uzrokuje histoplazmozu.

·  Micelij je infektivna forma, a ima mikro i makrokonidije. Čovjek udahne mikrokonidije, koje ulaze u alveole i transformiraju se u kvasac koji povremeno pupa. Nastaje granulomatozna reakcija, a infekcija se može proširiti u pacijenata s narušenim staničnim imunitetom.

·  Histoplazmoza je endemska mikoza koja ima najvišu prevalenciju u Sjevernoj Americi, ali se može naći i u Središnjoj i Južnoj Americi, Africi i Aziji. U SAD-u, histoplazmoza je endemska bolest u Ohaju i u dolinama rijeke Mississippi.

·  Ova gljiva se može naći u zemlji, osobito ukoliko sadrži izmet ptica i šišmiša.

Klinička slika

Ovisno o intenzitetu izloženosti, imunološkom statusu izložene osobe te stanju pluća domaćina, bolest može varirati od asimptomatske do one opasne po život.

·  Imunokompetentni pacijenti su obično asimptomatski ili imaju blagu bolest koja spontano prolazi.

–   Otprilike 1–4 tjedna nakon izlaganja, neki pacijenti razvijaju simptome nalik na gripu (vrućica, zimica, znojenje, bolovi u mišićima, glavobolja, anoreksija, kašalj, dispneja i bol u prsima). Pet do 10% pacijenata s akutnom histoplazmozom razviju artralgiju ili artritis, često s eritema nodosum.

–   Može nastati hilarna ili medijastinalna limfadenopatija koja može uzrokovati vaskularnu ili traheoesophagealnu kompresiju.

·  Imunokompromitirani pacijenti češće razvijaju progresivnu diseminiranu histoplazmozu (PDH) i čine oko 70% svih slučajeva.

–   Klinički spektar varira od galopirajuće bolesti s difuznim intersticijalnim ili retikulonodularnim plućnim infiltratima, stanjem šoka i multiorganskim zatajenjem pa do subakutnog tijeka sa žarišnim zahvaćanjem organa, hepatosplenomegalijom, vrućicom i gubitkom tjelesne težine.

–   Može nastati: meningitis, ulceracije sluznice usne šupljine, GI ulceracije i adrenalna insuficijencija.

·  Kronična kavitarna histoplazmoza obično nastaje u pušača koji imaju promjene plućne strukture (npr. emfizem), a prezentira se produktivnim kašljem, dispnejom, blagom vrućicom, noćnim znojenjem i gubitkom tjelesne težine.

Dijagnoza

Zlatni standard je kultivacija gljiva, iako kulture često ostaju negativne u blažim kliničkim slučajevima te ponekad prođe i mjesec dana dok postanu pozitivne.

·  U PDH, najčešće je pozitivna kultura BAL-a, aspirata koštane srži i krvi. Kulture sputuma ili bronhalnog ispirka su obično pozitivne u kroničnoj plućnoj histoplazmozi.

·  Citopatologija ili pretraga bioptičkog materijala može biti korisna u dijagnosticiranju PDH.

·  Testovi kojima se određujeantigen histoplazme u tjelesnim tekućinama (npr. krv, urin, likvor, BAL) su korisni u dijagnosticiranju PDH ili akutne bolesti te praćenju terapijskog odgovora.

·  Serologija može biti korisna u postavljanju dijagnoze, ali je potrebno ≥1 mjesec za proizvodnju protutijela.

·  Preporuke o liječenju vidi u Tbl. 106-2.

KOKCIDIOIDOMIKOZA

Mikrobiologija i epidemiologija

Kokcidioidomikozu uzrokuju dvije vrste dimorfnih gljiva koje žive u zemlji, Coccidioides immitis i C. posadasii. Ove gljive su filamentozne plijesni koje se granaju.

·  Kokcidioidomikoza je potvrđena na zapadnoj polutci između 40° sjeverne i 40° južne geografske širine. Bolest je endemska u Kaliforniji, Arizoni i drugim jugozapadnim područjima Sjedinjenih Država, s ~43 slučaja na 100.000 stanovnika u 2011. Bolest može nastati i u sjevernom Meksiku i lokaliziranim područjima Središnje i Južne Amerike.

·  Direktna izloženost zemlji koju kontaminira Coccidioides povećava rizik oboljevanja, iako infekcija, koja nastaje inhalacijom zrakom nošenih artrokonidija, može nastati i bez očigledne izloženosti zemlji i može biti povezana s drugim klimatskim faktorima (npr. razdobljima suše nakon kišovitih sezona).

Klinička slika

Otprilike 60% inficiranih pacijenata su asimptomatski. Preostali 40% imaju primarnu plućnu bolest koju karakterizira vrućica, kašalj i pleuralna bol u prsima.

·  Primarna plućna infekcija je ponekad povezana s eritema nodosum, eritema multiforme, artralgijama i artritisom.

–   Na bolest upućuju: noćno znojenje, duboka iscrpljenost, eozinofilija te hilarna ili medijastinalna limfadenopatija.

–   Plućne komplikacije uključuju plućne čvoriće (koji nalikuju plućnoj malignoj bolesti) i plućne šupljine (oštećenje tankog zida bronha koje uzrokuje kašljalj, hemoptizu i pleuralnu bol u prsima).

·  Diseminirana bolest nastaje u < 1% inficiranih pacijenata, obično u pacijenata s oštećenim staničnim imunitetom i trudnica.

–   Infekcija se najčešće širi u kosti, kožu, zglobove, meka tkiva i meninge.

–   Pacijenti s meningitisom imaju perzistentnu glavobolju i blagu do umjerenu zakočenost vrata, letargični su i zbunjeni. Nalaz likvora pokazuje limfocitnu pleocitozu i vrlo nisku razinu glukoze. Stopa smrtnosti je ~100% bez liječenja.

Dijagnoza

Klinički nalazi koji ukazuju na kokcidioidomikozu uključuju eozinofiliju, hilarnu ili medijastinalnu adenopatiju na radiološkim snimkama, jaki umor i nemogućnost oporavka bez antibiotske terapije. Serologija i kultivacija su osnovne dijagnostičke metode. Kod sumnje na ovu infekciju, treba upozoriti laboratorijsko osoblje kako bi se izbjegla laboratorijska infekcija.

·  Koriste se precipitinski testovi (TP), rekcija vezanja komplementa (CF), imunodifuzija i enzimski imuno-testovi (EIA). Testovi mogu otkriti IgM i IgG protutijela.

–   TP protutijela nisu mjerilo progresije bolesti i ne mogu se naći u likvoru.

–   Rast CF titrova u serumu je povezan s kliničkom progresijom, dok su CF protutijela u likvoru indikativna za meningitis.

–   EIA često daje lažno pozitivne rezultate.

·  Pregledom iskašljaja ili drugih tekućina iz dišnog sustava, nakon Papanicolaou ili Gomori metenamin srebrnog bojanja, mogu se uočiti sferule u mnogih pacijenata s plućnom bolesti.

·  Velika većina pacijenata s kokcidioidomikozom ne zahtijeva liječenje. Izuzetci su:

–   Pacijenti s žarišnom primarnom pneumonijom i staničnom imunodeficijencijom ili simptomima koji traju duže vrijeme (npr. simptomi koji traju ≥2 mjeseca, noćno znojenje >3 tjedna, gubitak tjelesne težine >10%, titar serumskih CF protutijela >1:16 i opsežan nalaz na plućima viđen radiološkim pregledom) trebaju primiti flukonazol (≥400 mg/d) ili itrakonazol (400–600 mg/d).

–   Pacijenti s difuznom plućnom bolešću u početku obično primaju AmB (deoksikolat, 0,7–1 mg/kg IV jednom dnevno ili liposomalni, 5 mg/kg IV jednom dnevno), a nakon kliničkog poboljšanja prelaze na produženu peroralnu terapiju triazolom.

–   Pacijenti s kroničnom plućnom bolešću ili diseminiranom infekcijom se liječe triazolima ≥1 godine. Relaps se javlja u 15–30% osoba nakon prestanka liječenja.

BLASTOMIKOZA

Mikrobiologija i epidemiologija

Blastomyces dermatitidis je dimorfna gljiva koja se može naći u jugoistočnim te središnjim i južnim državama koje graniče s vodotokovima rijeka Mississippi i Ohio, na područjima Sjedinjenih Država i Kanade koje graniče s Velikim jezerima i rijekom Sv. Lovre te sporadično u Africi, Bliskom istoku i Indiji. Infekcija nastaje inhalacijom blastomicesa iz vlažnog tla bogatog organskim otpadom.

Klinička slika

Akutna plućna infekcija obično počinje iznenada, naglim nastupom vrućice, zimice, pleuralne boli u prsima, mialgijom i artralgijom. Međutim, većina bolesnika s plućnom blastomikozom ima kroničnu, polaganu upalu pluća s vrućicom, gubitkom težine, produktivnim kašljem i hemoptizom.

Infekcije kože su česte i mogu se prezentirati kao bradavičaste (češće) ili ulcerativne lezije. Blastomikoza može uključivati osteomijelitis (1/4 svih infekcija) i bolesti SŽS-a (~40% bolesnika s AIDS-om).

Dijagnoza

Za dijagnozu je potrebno napraviti preparate kliničkih uzoraka ili kulture sputuma, bronhijalnih ispiraka, gnojnog sadržaja ili tkiva. Detekcija antigena u urinu i serumu može pomoći u dijagnosticiranju infekcije i praćenju bolesnika tijekom terapije.

·  Trebalo bi liječiti svakog pacijenta zbog velikog rizika od diseminacije infekcije.

–   Za imunokompetentne pacijente koji nemaju tešku bolest i nije zahvaćen SŽS, lijek izbora je itrakonazol (200–400 mg/d kroz 6–12 mjeseci).

–   Imunokompetentne pacijente s teškom bolešću ili zahvaćenim SŽS-om, treba inicijalno liječiti AmB (deoksikolat, 0,7–1 mg/kg IV jednom dnevno ili liposomalni, 3–5 mg/kg IV jednom dnevno). Nakon kliničkog poboljšanja, terapija se može zamijeniti itrakonazolom (ili u slučaju infekcije SŽS-a, flukonazolom, 800 mg/d).

INFEKCIJA KOJU UZROKUJE MALASSEZIA

Malassezia je dio normalne flore kože i može uzrokovati tineu (pityriasis) versicolor, koja se manifestira okruglim ljuskavim hipo- ili hiperpigmentiranim kožnim mrljama na vratu, prsima ili nadlaktici. M. furfur uzrokuje fungemiju povezanu s kateterom u prijevremeno rođene novorođenčadi koji primaju lipide preko centralnog venskog katetera. Lokalne kreme i losioni, kroz 2 tjedna, učinkovito liječe površinske infekcija. Fungemija se liječi AmB ili flukonazolom, brzim uklanjanjem katetera i prekidom lipidne infuzije.

SPOROTRIHOZA

Mikrobiologija i epidemiologija

Sporothrix schenckii je dimorfna gljiva koja se može pronaći širom svijeta u tlu, biljkama i životinjama. Infekcija, koja proizlazi iz inokulacije organizma u kožu, najčešća je među ljudima koji sudjeluju u uređenju okoliša, vrtlarstvu ili uzgoju stabala.

Klinička slika

Limfokutana sporotrihoza uključuje sekundarne lezije (papule koje nisu jako bolne, ali su često ulcerirane) koje se razvijaju duž limfnih kanala proksimalno od početnog mjesta inokulacije. Ostale prezentacije uključuju: leziju (bradavičastu ili ulcerativnu) na početnom mjestu inokulacije bez limfnog širenja, bolesti kostiju i zglobova (kronični sinovitis ili septički artritis u alkoholičara), plućnu bolest (najčešće kod bolesnika s kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću) i diseminiranu bolest (brojne kožne lezije s povremenim širenjem na unutarnje organe u imunokompromitiranih bolesnika).

Dijagnoza

Dijagnozu mogu potvrditi kultura uzorka kožne lezije ili histopatološka pretraga bioptata kože.

·  Kutana i limfokutana sporotrihoza se liječi itrakonazolom (200 mg/d) 2–4 tjedna nakon nestanka lezija, obično ukupno trajanje liječenja je 3–6 mjeseci.

PARAKOKCIDIOIDOMIKOZA

Parakokcidioidomikozu (Južnoameričku blastomikoza) uzrokuje Paracoccidioides brasiliensis, dimorfna gljiva koja se širi inhalacijom iz okoliša. Akutna infekcija nastaje u mladih ili imunokompromitiranih pacijenata i manifestira se kao diseminirana infekcija retikuloendotelnog sustava. Kronična infekcija čini 90% slučajeva i primarno se prezentira kao progresivna plućna bolest s povremenim ulcerativnim i nodularnim mukokutanim lezijama u nosu i ustima. Dijagnoza se zasniva na kulturi organizma. Itrakonazol (100–200 mg/d kroz 6–12 mjeseci) je učinkovit, dok se AmB daje pacijentima s teškim oblikom bolesti.

PENICILIOZA

Penicillium marneffei je vodeći uzročnik oportunističke infekcije u imunokompromitiranih pacijenata (npr. zbog AIDS-a) u Jugoistočnoj Aziji koja nastaje inhalacijom spora. Kliničke manifestacije su slične onima u diseminiranoj histoplazmozi, s povišenom temperaturom, umorom, gubitkom težine, limfadenopatijom, hepatomegalijom i kožnim lezijama nalik na molluscum contagiosum. Organizam se može jednostavno kultivirati i pri tom proizvodi prepoznatljiv crveni pigment. AmB je u početku lijek izbora za teško bolesne osobe. Manje teška bolest se može liječiti itrakonazolom (200 mg 2x/d kroz 12 tjedana). Supresivna terapija itrakonazolom (200 mg/d) može biti indicirana za osobe s HIV infekcijom ili AIDS-om.

FUZARIOZA

Fusarium vrste se mogu naći širom svijeta u tlu ili na biljkama. Spore se unose inhalacijom, ingestijom i direktnom inokulacijom te uzrokuju infekciju, koja je u imunokompromitiranih osoba diseminirana. Fusarioza je angioinvazivna i ima kliničke manifestacije slične onima u aspergilozi. Jedina su razlika bolne nodularne ili nekrotične kožne lezije koje su iznimno uobičajene u bolesnika s diseminiranom fusariozom. Hemokulture su pozitivne u 50% slučajeva. U tkivima je Fusarium teško razlikovati od aspergilusa. Vrste Fusarium su često rezistentne na antifungike. Preporuča se liječenje liposomalnim AmB (≥5 mg/kg jednom dnevno), vorikonazol (200–400 mg 2x/d) ili posakonazol (300 mg/d). Čak i uz adekvatno liječenje, stopa mortaliteta je ~50%.

SCEDOSPORIOZA

Pseudallescheria boydii, Scedosporium apiospermum i S. prolificans su angioinvazivne plijesni, koje uzrokuju pneumoniju i diseminaciju s apscesima (uključujući moždane apscese) u imunokompromitiranih domaćina. Većina diseminiranih infekcija je smrtonosna. Ovi organizmi su otporni na AmB, ehinokandine i neke azole, a samo neke infekcije se liječe vorikonazolom.

DERMATOFITOZE

Vidi Pogl. 60.

TABLICA 106-1 LIJEČENJE ASPERGILOZEa
Indikacije	Prva linija	Razina dokazab	Mjere opreza	Druga linija	Komentari
Invazivnac	Vorikonazol	AI	Interakcije s lijekovima (osobito s rifampicinom), zatajenje bubrega (kod IV primjene)	AmB, kaspofungin, posakonazol, mikafungin	Kao primarna terapija, vorikonazol ima 20% više odgovora od AmB. Može se inicijalno kombinirati s ehinokandinima u ne-neutropeničnih bolesnika.
Profilaksa	Posakonazol, otopina itrakonazola	AI	Proljevi i povraćanje uz itrakonazol, interakcija s vinkristinom	Mikafungin, aerosol AmB	U nekim centrima se prate razine itrakonazola i posakonazola u plazmi.
Jedan aspergilom	Kirurški	BII	Nalaz brojnih kaverni: slab odgovor na kiruršku intervenciju, preferira se davanje antimikotika	Itrakonazol, vorikonazol, intrakavitarno AmB	Pojedinačne velike šupljine s aspergilomom najbolje je odstraniti kirurški.
Kronična plućna infekcijac	Itrakonazol, vorikonazol	BII	Kapsule itrakonazola se slabo apsorbiraju uz inhibitore protonske pumpe ili H2 blokatore	Posakonazol, IV AmB, IV mikafungin	Za vrijeme liječenja može se razviti otpornost na antimikotik, osobito ako su razine lijeka u plazmi subterapijske.
ABPA/SAFS	Itrakonazol	AI	Interakcije s nekim glukokortikoidima, uključujući inhalacijske pripravke	Vorikonazol, posakonazol	Dugotrajno liječenje je učinkovito u većini slučajeva. Nema dokaza koji bi potvrdili da terapija mijenja progresiju do bronhiektazija/fibroze.
aZa informacije o trajanju liječenja, vidjeti tekst. bRazine dokaza su one navedene u smjernicama za liječenje (TJ Walsh i ostalil: Liječenje aspergiloze: Smjernice kliničke prakse Američkog društva za zarazne bolesti [IDSA]. Clin Infect Dis 46:327, 2008). cGlede terapije ovih bolesnika, preporučuje se konzultacija s infektologom. Napomena: Peroralna doza vorikonazola i itrakonazola je obično 200 mg 2×/d, a otopine posakonazola 400 mg 2×/d. Intravenska doza vorikonazola za odrasle je 6 mg/kg 2×/d u 12-satnim intervalima (početne doze), a nakon toga 4 mg/kg svakih 12 sati. Djeci treba dati veće doze. Praćenje koncentracije lijeka u plazmi je korisno za optimiziranje doze. Prva doza kaspofungina je 70 mg, a nakon toga se daje 50 mg/d (neki koriste 70 mg/d za liječenje bolesnika tjelesne težine >80 kg, a u slučaju jetrene disfunkcije smanjuju dozu). Mikafungin se daje 50 mg/d profilaktički, a najmanje 150 mg/d za liječenje (FDA još nije odobrio lijek za ovu indikaciju). AmB deoksikolat se daje u dnevnoj dozi od 1 mg/kg, ukoliko ga bolesnik dobro podnosi. Dostupno je nekoliko protokola za čuvanje bubrežne funkcije. Lipidni oblik AmB se daje 3 mg/kg (AmBisome) ili 5 mg/kg (Abelcet). Postoji više protokola za davanje aerosoliziranog AmB, ali ni jedan nije odobrio FDA. Ostala stanja koja utječu na modifikaciju doziranja ili put primjene lijeka su: dob, drugi ljekovi, bubrežna, jetrena ili crijevna disfunkcija te nepodnošenje lijeka. Kratice: ABPA = alergijska bronhopulmonarna aspergiloza; AmB = amfotericin B; SAFS = teška astma s preosjetljivošću za gljivičnu infekciju.

 

TABLICA 106-2 PREPORUKE ZA LIJEČENJE HISTOPLAZMOZE
Tipovi histoplazmoze	Preporuke za liječenje	Komentari
Akutna plućna, umjerena do teška bolest s difuznim infiltratima i/ili hipoksemija	Lipidni AmB (3–5 mg/kg dnevno) ± glukokortikoidi kroz 1–2 tjedna, zatim itrakonazol (200 mg 2×/d) kroz 12 tjedana. Potrebno je pratiti bubrežne i jetrene funkcije.	Bolesnici s blažom kliničkom slikom obično se oporavljaju bez terapije. Ukoliko se kliničko stanje bolesnika ne popravlja nakon 1 mjesec, može se dati itrakonazol.
Kronična/kavitarna plućna	Itrakonazol (200 mg 1×/d ili 2×/d) najmanje 12 mjeseci. Potrebno je pratiti jetrenu funkciju.	Nastavite liječenje sve dok radiološki nalazi ne pokažu daljnje poboljšanje. Nakon završetka terapije vršiti kontrolne preglede zbog moguće pojave relapsa.
Progresivna diseminirana	Lipidni AmB (3–5 mg/kg na dan) kroz 1–2 tjedna, a zatim itrakonazol (200 mg 2×/d) najmanje 12 mjeseci. Pratiti jetrenu i bubrežnu funkciju.	Liposomalni AmB je lijek izbora, iako se može dati i jeftiniji AmB lipidni kompleks. Kronična terapija održavanja je potrebna ukoliko postoji trajna imunosupresija.
Središnji živčani sustav	Liposomalni AmB (5 mg/kg na dan) 4–6 tjedana, a zatim itrakonazol (200 mg 2×/d ili 3×/d) najmanje 12 mjeseci. Pratiti bubrežnu i jetrenu funkciju.	Preporuča se produžena terapija lipidnim AmB zbog visokog rizika od nastanka relapsa. Itrakonazol se daje kontinuirano do poboljšanja/normalizacije nalaza likvora ili CT-a.
Kratica: AmB = amfotericin B.