Prednja hipofiza („gospodarska žlijezda“) zajedno s hipotalamusom usklađuje složene regulacijske funkcije brojnih drugih žlijezda (SL. 168-1). Proizvodi šest glavnih hormona: (1.) prolaktin (PRL), (2.) hormon rasta (GH), (3.) kortikotropin (ACTH), (4.) luteinizirajući hormon (LH), (5.) hormon stimulacije folikula (FSH) i (6.) tireotropin (TSH). Ovi se hormoni izlučuju pulzatilno ovisno o intermitentnoj stimulaciji specifičnim medijatorima koje otpušta hipotalamus. Svaki od ovih hormona izaziva specifični odgovor ciljne žlijezde. Hormoni ciljnih žlijezda povratno kontroliraju lučenje pituitarnih hormona na razini hipotalamusa i adenohipofize. Poremećaji hipofize uključuju neoplazme adenohipofize i druge lezije (granulome, krvarenje) koje imaju kompresivne učinke i uzrokuju razne kliničke sindrome zbog viška ili manjka jednog ili više hormona hipofize.

SLIKA 168-1 Dijagramski prikaz hipofizne osovine. Hormoni hipotalamusa reguliraju hormone adenohipofize, a oni reguliraju lučenje ciljnih žlijezda. Periferni hormoni povratno reguliraju lučenje hormona hipotalamusa i hipofize. ACTH = kortikotropin ili adrenokortikotropni hormon; CRH = hormon koji otpušta kortikotropin; FSH = hormon stimulacije folikula; HR = hormon rasta; GHRH = hormon koji oslobađa hormon rasta (engl. growth hormone–releasing hormone); GnRH = hormon koji oslobađa gonadotropin; IGF = inzulinu-sličan čimbenik rasta; LH = luteinizirajući hormon; PRL = prolaktin; SRIF = somatostatin, faktor inhibicije otpuštanja somatotropina (engl. somatostatin, somatotropin release–inhibiting factor); TRH = hormon koji otpušta tireotropin; TSH = tireotropin.

TUMORI HIPOFIZE

Adenomi hipofize su benigni monoklonski tumori koji nastaju iz jedne od pet vrsta stanica adenohipofize i mogu uzrokovati kliničke simptome zbog hiperprodukcije pituitarnih hormona ili kompresije na okolne strukture, uključujući hipotalamus i/ili adenohipofizu, optičku hijazmu ili kavernozni sinus. Jedna trećina svih adenoma je klinički nefunkcionalna i ne uzrokuju niti jedan sindrom povezan s autonomnom hormonskom hipersekrecijom. Od hormonski aktivnih adenoma, najčešći su tumori koji luče prolaktin (~50% svih adenoma hipofize) i imaju veću prevalenciju u žena. Somatotropinomi (GH-secernirajući adenomi) i kortikotropinomi (ACTH-secernirajući adenomi) čine 10–15% svih adenoma hipofize. Adenomi se dodatno klasificiraju prema veličini kao mikro- (<10 mm) ili makroadenomi (≥10 mm). Adenomi hipofize (poglavito prolaktinomi i somatotropinomi) mogu biti dio genetski nasljednih sindroma poput MEN 1, Carney sindroma ili sindroma uzrokovanog mutacijom gena za arilni ugljikovodični receptor inhibirajući protein (engl. AIP sindrom). Ostali klinički entiteti koji se prezentiraju kao tumori selarne regije su kraniofaringeomi, kordomi, meningeomi, pituitarne metastaze, gliomi, ciste Rathkeove vreće i granulomatozne bolesti (npr. histiocitoza X, sarkoidoza).

Klinička slika

Simptomi uzrokovani kompresivnim učinkom tumora uključuju glavobolju, gubitak vida zbog pritiska na hijazmu optičkog živca (najčešće bitemporalna hemianopsija), diplopiju, ptozu, oftalmoplegiju i oslabljen osjet na licu zbog pritiska na kranijalne živce. Ukoliko tumor pritišće držak hipofize može nastati blaga hiperprolaktinemija. Također mogu nastati i simptomi hipopituitarizma ili pojačanog lučenja hormona (vidi ispod).

Apopleksija hipofize je hitno endokrinološko stanje koje je najčešće uzrokovano krvarenjem u adenom hipofize, ili se može razviti postpartalno unutar zdravog tkiva hipofize (Sheehanov sindrom). U tipičnim slučajevima očituje se glavoboljom, obostranim promjenama vida, oftalmoplegijom, a u teškim slučajevima kardiovaskularnim kolapsom i gubitkom svijesti. Može dovesti do hipotenzije, teške hipoglikemije, krvarenja u CNS i smrtnog ishoda. Bolesnike bez gubitka vida i poremećaja stanja svijesti može se liječiti konzervativno visokim dozama kortikosteroida. Kirurška dekompresija indicirana je u slučaju prisustva oftalmoloških ili neuroloških simptoma/znakova.

Dijagnoza

Potrebno je napraviti sagitalne i frontalne MRI presjeke u T1 vremenu sa specifičnim presjecima hipofize prije i nakon davanja gadolinija. U bolesnika s lezijama blizu hijazme potrebno je odrediti vidno polje perimetrijskom metodom. U bolesnika s apopleksijom hipofize, CT ili MRI mogu pokazati znakove intraselarnog krvarenja, s pomicanjem drške hipofize i kompresijom zdravog tkiva hipofize.

LIJEČENJE TUMORI HIPOFIZE

Kirurško liječenje je indicirano kod velikih lezija koje potiskuju okolne strukture ili zbog korekcije hormonske hipersekrecije, izuzev bolesnika s prolaktinomom u kojih je medikamentno liječenje uglavnom učinkovito (vidi ispod). Za većinu je bolesnika transsfenoidalni kirurški pristup poželjniji od transfrontalnog. Cilj je selektivna resekcija tumora bez oštećenja normalnog tkiva hipofize, radi sprječavanja hipopituitarizma. Postoperativno može nastati prolazni ili trajni diabetes insipidus, hipopituitarizam, rinoreja, gubitak vida i okulomotorna paraliza. Kirurška resekcija tumora u cijelosti je rijetko moguća ukoliko je došlo do prodora u ekstraselarne strukture, ali parcijalna resekcija smanjuje kompresivne simptome i snižava hormonsku hipersekreciju. Adjuvantna radioterapija se može provesti, ali učinak je odgođen i u >50% bolesnika izazove hipopituitarizam tijekom 10 godina, uglavnom zbog oštećenja hipotalamusa. Somatotropinomi i TSH-secernirajući adenomi (tireotropinomi) mogu se također liječiti farmakoterapijom, dok je medikamentno liječenje terapija izbora u prolaktinoma.

SINDROMI HIPERSEKRECIJE HORMONA HIPOFIZE

HIPERPROLAKTINEMIJA

Prolaktin je jedinstven među hormonima hipofize jer je inhibicija dominantni centralni kontrolni mehanizam (otpuštanje prolaktina ovisi u stupnju dopaminske supresije). Prolaktin potiče i održava laktaciju te slabi reproduktivnu funkciju i nagon (supresijom hormona koji oslobađa gonadotropin [GnRH], gonadotropina i gonadalne steroidogeneze).

Etiologija

Razina prolaktina je fiziološki veća u trudnoći i razdoblju laktacije. Inače su adenomi hipofize koji stvaraju prolaktin (prolaktinomi) najčešći uzrok značajne hiperprolaktinemije (>100 μg/L). Manje izraženu hiperprolaktinemiju uglavnom izazivaju lijekovi [klorpromazin, perfenazin, haloperidol, metoklopramid, opijati, H2 antagonisti, amitriptilin, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), verapamil, estrogeni], oštećenje drške hipofize (tumori, limfocitni hipofizitis, granulomi, traume, zračenje), primarna hipertireoza ili zatajenje bubrega. Prolaznu hiperprolaktinemiju izaziva stimulacija bradavica.

Klinička slika

Amenoreja, galaktoreja i neplodnost su glavne značajke hiperprolaktinemije u žena. Simptomi hipogonadizma (Pogl. 174) i kompresivni učinci tumora su vodeći simptomi u muškaraca, dok je galaktoreja rijetka.

Dijagnoza

Potrebno je mjeriti jutarnje vrijednosti prolaktina natašte; kod izrazite kliničke sumnje potrebno je izvršiti mjerenje u više navrata. U slučaju postojanja hiperprolaktinemije, potrebno je isključiti neneoplastične uzroke (npr. trudnoću, hipotireozu, lijekove).

LIJEČENJE HIPERPROLAKTINEMIJA

Ako bolesnik uzima lijek koji izaziva hiperprolaktinemiju potrebno ga je isključiti, ukoliko je to moguće. Ukoliko je osnovni uzrok visokog prolaktina nepoznat treba napraviti MRI hipofize. Resekcija hipotalamične ili selarne tumorske mase može dovesti do hiperprolaktinemije zbog pritiska na držak adenohipofize. Medikamentna terapija dopaminskim agonistima je indicirana kod mikroprolaktinoma u svrhu kontrole simptoma: galaktoreje, oporavka funkcije gonada i osiguranja plodnosti. Ako plodnost nije jedan od ciljeva mogu se dati estrogeni, ali u tom slučaju redovito kontrolirati veličinu tumora. Liječenjem makroprolaktinoma dopaminskim agonistima uglavnom se smanji veličina tumora i snizi koncentracija prolaktina. Kabergolin (početna doza 0,5 mg tjedno, uobičajena doza 0,5–1 mg 2×/tjedan) i bromokriptin (početna doza 0,625 mg prije spavanja, uobičajena doza 2,5–5 mg PO tri puta dnevno) su najčešće korišteni dopaminski agonisti. U početku se uzimaju uvečer s hranom, a potom se doza postupno povećava da se izbjegne mučnina i ortostatska hipotenzija. Ostale nuspojave su: zatvor, začepljen nos, suha usta, noćne more, nesanica ili vertigo. Smanjivanje doze obično ublažava simptome. Dopaminski agonisti mogu također pospješiti nastanak ili pogoršati postojeću psihijatrijsku bolest. Ultrazvučni pregled srca je neophodan prije započimanja terapije kabergolinom, pošto ga se ranije povezivalo s bolestima srčanih zalistaka. Spontana remisija mikroadenoma, koja najvjerojatnije nastaje infarktom adenoma, zabilježena je u 30% bolesnika. Kirurška resekcija je indicirana u makroprolaktinoma rezistentnih na farmakoterapiju.

Ukoliko zatrudne, žene s mikroprolaktinomom mogu prekinuti terapiju bromokriptinom, jer postoji mali rizik značajnijeg rasta tumora u trudnoći. Ukoliko imaju makroprolaktinom treba im kontrolirati vidno polje u svakom trimestru. U slučaju glavobolja i/ili smetnji vida potrebno je napraviti MRI hipofize.

AKROMEGALIJA

Etiologija

Hipersekrecije hormona rasta (GH) najčešće je uzrokovana somatotropinomom, najčešće sporadično, no ponekad i u okviru MEN 1, Carneyevog sindroma, McCune-Albrihtovog sindroma i obiteljskih AIP mutacija. Ekstrapituitarni uzroci akromegalije (ektopično lučenje hormona koji oslobađa GH [GHRH]) su veoma rijetki.

Klinička slika

Incidencija akromegalije je najveća u dobi 40–45 godina. Hipersekrecija GH u djece prije zatvaranja epifiza dugih kostiju uzrokuje gigantizam. Razvoj kliničke slike u odraslih je postupan i diskretan, a sa postavljanjem dijagnoze se kasni i do 10 godina. Bolesnici mogu primijetiti promjene u obliku lica, širi zubni razmak, dublji glas, hrkanje, povećan broj cipela ili rukavica, sve tješnji prsten, hiperhidrozu, masnu kožu, artropatiju i sindrom karpalnog kanala. Fizikalnim pregledom se mogu uočiti čeona ispupčenja, uvećanje mandibule s prognatijom, makroglosija, uvećana štitnjača, strije, debeli jastučići na petama i hipertenzija. Često su pridružene i druge bolesti: kardiomiopatija, hipertrofija lijeve klijetke, dijastolička disfunkcija, apneja u snu, intolerancija glukoze, šećerna bolest, polipi i malignomi debelog crijeva. Opća smrtnost je povećana otprilike tri puta.

Dijagnoza

Korisna metoda probira je određivanje koncentracije inzulinu-sličnog čimbenika rasta I (IGF-I), jer povećanje koncentracije ukazuje na akromegaliju. Pojedinačno određivanje razine GH nije korisno zbog vrlo varijabilnih vrijednosti. Dijagnoza se potvrđuje izostankom supresije GH na koncentraciju <0,4 μg/L unutar 1–2 h nakon peroralnog opterećenja glukozom (75 g). MRI hipofize uglavnom otkrije makroadenom.

LIJEČENJE AKROMEGALIJA

Prva linija liječenja akromegalije je transsfenoidalna kirurgija. Koncentracija GH se ne normalizira u mnogih bolesnika nakon kirurškog liječenja makroadenoma. Analozi somatostatina su korisna dodatna terapija u ovih bolesnika jer inhibiraju sekreciju GH uz blago smanjenje ili stacionarnu veličinu tumora. Oktreotid (50 μg SC tri puta dnevno) se koristi kao početna terapija kako bi se vidio učinak. Kad se razvije tolerancija na nuspojave (mučnina, proljevi, flatulencija), terapija se mijenja u depo pripravke (20–30 mg IM svaka 2–4 tjedna ili lanreotid autogel 90–120 mg IM jednom mjesečno). Dopaminski agonisti (bromokriptin, kabergolin) mogu se koristiti kao dodatna medikamentna terapija, no nisu naročito učinkoviti. Pegvisomant, antagonist receptora za GH, može se dodati u terapiju u bolesnika u kojih nema zadovoljavajućeg odgovora na analog somatostatina. Pegvisomat je veoma učinkovit u smanjenju koncentracije IGF-I, ali ne smanjuje koncentraciju GH niti smanjuje veličinu tumora. Ponekad je kao pomoćna terapija potrebno i zračenje hipofize, no uz spor učinak i uz dugoročno visoku stopu hipopituitarizma.

CUSHINGOVA BOLEST (VIDI POGL. 171)

NEFUNKCIONALNI ADENOMI I ADENOMI KOJI PROIZVODE GONADOTROPIN

Ovi se tumori najčešći uglavnom očituju simptomima deficita jednog ili više hormona ili kompresivnim učinkom same tumorske mase. Uglavnom luče male količine cjelovitih gonadotropina (uglavnom FSH) i nekombiniranih α, LHβ i FSHβ podjedinica. Kirurška resekcija je indicirana u bolesnika s kompresivnim simptomima ili hipopituitarizmom, dok manje asimptomatske adenome treba pratiti testiranjem vidnog polja i MRI. Dijagnoza se postavlja imunohistokemijskom analizom reseciranog tumora. Medikamentno liječenje s ciljem smanjenja adenoma je uglavnom neučinkovito.

ADENOMI KOJI LUČE TSH

Tireotropinomi su rijetki, ali često veliki i lokalno invazivni. Bolesnici uz hipertireozu i gušavost imaju i/ili kompresivne simptome adenoma. Dijagnoza se zasniva na povišenoj razini slobodnog T4 uz neprimjereno normalnu ili visoku sekreciju TSH i nalazu adenoma hipofize na MR. Nužno je kirurško liječenje, a eventualni rezidualni tumor se uglavnom liječi analozima somatostatina. Terapija somatostatinskim analogom (vidjeti gore) postiže eutireozu u većine bolesnika, a u 50–75% bolesnika dolazi i do smanjenja adenoma. Odstranjenje (ablacija) štitnjače ili tireosupresivni lijekovi mogu poslužiti za snižavanje razine hormona štitnjače.

HIPOPITUITARIZAM

Etiologija

Manjak jednog ili više hormona hipofize mogu prouzročiti brojni poremećaji: genetski, kongenitalni, traumatski (kirurški zahvati hipofize, zračenje glave, povreda glave), neoplastični (veliki adenomi hipofize, paraselarne mase, kraniofaringeom, metastaze, meningiom), infiltrativni (hemokromatoza, limfocitni hipofizitis, sarkoidoza, histiocitoza X), vaskularni (pituitarna apopleksija, postpartalna nekroza, bolest srpastih stanica) ili infektivni (tuberkuloza, gljivice, paraziti). Najčešći uzrok hipopituitarizma je neoplastički (destrukcija zdravog tkiva hipofize makroadenomom, ili nakon kirurškog ili radioterapeutskog liječenja). Insuficijencija stanica adenohipofize uzrokovana kompresijom, destrukcijom ili zračenjem slijedi specifični obrazac: GH>FSH>LH>TSH>ACTH. Genetski uzroci hipopituitarizma mogu zahvatiti više stanica adenohipofize (npr. displazija hipofize, PROP-1 i PIT-1 mutacije) ili samo jednu skupinu stanica (npr. izolirani deficit GH, Kallmanov sindrom, izolirana ACTH insuficijencija). Hipopituitarizam uzrokovan zračenjem glave nastaje 5–15 godina nakon radioterapije. Postupnim rastom tumora i destrukcijom hipofize nastaju različiti stupanjevi djelomične ili kompletne insuficijencije stanica adenohipofize.

Klinička slika

Manjak svakog pojedinog hormona izaziva specifične posljedice:

• GH: poremećaji rasta u djece; pojačano nakupljanje masnog tkiva u trbuhu, smanjena krta tjelesna masa, hiperlipidemija, smanjena gustoća kostiju, smanjena mišićna snaga i društvena izolacija starijih
• FSH/LH: poremećaji menstruacije i neplodnost u žena (Pogl. 175); te hipogonadizam u muškaraca (Pogl. 174)
• ACTH: znaci hipokorticizma (Pogl. 171) bez manjka mineralokortikoida
• TSH: zaostali rast u djece, znaci hipotireoze u djece i odraslih (Pogl. 170)
• PRL: nemogućnost laktacije postpartalno

Dijagnoza

Insuficijencije hipofize se biokemijski dokazuje niskim ili normalnim koncentracijama hormona hipofize u situacijama kad je koncentracija ciljnih hormona niska. Početno testiranje uključuje mjerenje koncentracije kortizola u 8 sati ujutro, TSH i slobodni T4, IGF-I, testosteron u muškaraca, PRL i kliničku procjenu menstruacijskog ciklus u žena. Stimulacijski testovi su potrebni za postavljanje dijagnoze insuficijencije ACTH i GH stanica adenohipofize. Dijagnoza manjka hormona rasta u odraslih se postavlja smanjenim odgovorom lučenja GH nakon standardnih provokacijskih testova (test tolerancije inzulina, L-arginin + GHRH). Akutni manjak ACTH se dijagnosticira smanjenim odgovorom na test tolerancije inzulina, metipironski test ili test stimulacije hormona koji otpušta kortikotropin (CRH). Standardni ACTH (kosintropin) stimulacijski testovi mogu biti normalni kod akutnog manjka ACTH. Smanjeni odgovor na kosintropin vidljiv je ukoliko postoji atrofija nadbubrežne žlijezde.

LIJEČENJE HIPOPITUITARIZAM

Nadomjesna terapija treba oponašati fiziološki ritam lučenja hormona. Učinkovito doziranje je navedeno u Tbl. 168-1. Individualizirani pristup je neophodan kod titracije GH, glukokortikoida i levotiroksina. Terapija hormonom rasta, posebno u velikim dozama, može izazvati nakupljanje tekućine, bol u zglobovima i sindrom karpalnog tunela. Nadomjesna terapija glukokortikoidima treba uvijek prethoditi terapiji levotiroksinom u cilju sprječavanja razvoja adrenalne krize. Bolesnici kojima je potrebno nadomještanje glukokortikoida trebaju nositi narukvicu s upozorenjem i biti educirani da kod stresnih situacija poput akutnih bolesti, stomatoloških zahvata, trauma i akutnih hospitalizacija uzmu veću dozu glukokortikoida.

Opširnije vidi u Melmed S, Jameson JL: Anterior Pituitary: Physiology of Pituitary Hormones, Pogl. 401e; Hypopituitarism, Pogl. 402, str. 2255; Anterior Pituitary Tumor Syndromes, Pogl. 403, str. 2261, u HPIM-19.Opširnije vidi u Robertson GL: Disorders of the Neurohypophysis, Pogl. 404, str. 2274, u HPIM-19.